1. 生病免驚
免疫調節劑的最新發展
蕭凱鴻
臺北市立聯合醫院 和平院區
過敏免疫風濕科

2. Early RA Intermediate RA Severe RA
Cof J. Cush, 2002.
RA Joint Deformities
Mild Moderate Severe

3. 晚期類風濕關節嚴重變形破壞晚期類風濕關節嚴重變形破壞

4. 類風濕關節炎的人生
死不了，活不好 ;
先 骨，後蝕心。啃
這就是類風濕 !

5. 類風濕關節炎不再無藥可救
• 類風濕關節炎在三十年前幾乎無藥可治，依據當時之
研究，類風濕關節炎宿命不佳，約三分之二病人，週
邊關節到處受破壞，注定殘廢。
• 但時隔三十年之現在，目前類風濕性關節炎能早期診
斷，使用疾病調節抗風濕藥物 (DMARDs) 以及生物製
劑 (biologic agents) 的治療，使得部份骨侵蝕之早期
類風濕病患，侵蝕處又回復完好，此為類風濕關節炎
病患之曙光。

6. 類風濕性關節炎藥物治療演進史

7. 類風濕性關節炎治療藥物類風濕性關節炎治療藥物
• 非類固醇消炎止痛藥 (NSAID)
• 類固醇
• 免疫調節劑
• 生物製劑
• 小分子標 藥物靶

8. 消炎藥歷史
• 古老的中世紀時期，僅有的退熱藥物是一種存在於柳
樹樹皮中的物質，和一種存在於金 納樹樹皮裡的物雞
質。金 納樹皮也是用來製造抗瘧疾藥物奎寧的主要雞
原料，奎寧本身也有退熱的功效。
• 直到 1897 年 10 月，科學家 Dr.Felix Hoffman 在德
國拜耳公司工作時，成功地將水楊酸（ Salicylic
Acid ）研製為乙醯水楊酸（ Acetylsalic
Acid ， ASA ） 的純粹穩定形式，阿斯匹靈從此誕生
。

9. 消炎藥歷史
• Aspirin 從一開始治療風濕痛，到後來以止痛藥風行全
球，科學家逐漸瞭解阿斯匹靈在醫療上的潛力不只如
此， 1989 年哈佛大學所進行的一項大規模研究證實，
天服用一顆阿斯匹靈，可以有效減低心臟病發生率每
達 50% 。主要的關鍵，在於阿斯匹靈抑制血小板的能
力
• 沒有心臟病史的人， 1994 年牛津大學也有確實的統計
數據證實， 天服用低劑量的阿斯匹靈，可以降低心每
臟病和中風的機率。
• 1950 年， Aspirin 已成為世界上最常用的止痛藥，因
而被列入金氏世界紀 。錄

10. 非類固醇消炎藥 (NSAID)
• 1960-1980 年代 , 許多類似阿斯匹靈作用的藥物相
繼被研發出來。這類藥物有消炎、鎮痛及消腫的功效
。
• 其止痛效果出現快，通常在數小時或數日 見效。內
• 這類藥物的副作用是胃腸不適、胃及十二指腸潰瘍、
胃出血、水和鹽分排除減少、血壓 高和腎功能障礙增
等。

11. • 新的消炎止痛藥－ COX-2 抑制劑，已證實效果與傳統
的消炎藥相當且較不傷胃。對於有消化性潰瘍或出血
之虞的患者或年紀較大者，可考慮使用。如
• meloxicam (Mobic 骨敏捷 )
• celecoxib (Celebrex 希樂葆 )
• etoricoxib (Arcoxia 萬克適 )
• 儘管 COX-2 抑制劑很少有腸胃道副作用，但仍須密切
追蹤肝功能、腎功能、凝血功能、心臟功能、以及會
不會發生過敏
非類固醇消炎藥 (NSAID)

12. 保護作用 發炎反應

13. 哪種止痛藥物好 ?
因人而異 :
• 止痛效果，各人反應不同
• 引起痛的病因 ?
• 過敏 ?
• 有無其他疾病 ? 腸胃 , 肝腎 , 心臟 , 血液 ?
• 健保因素，藥物價錢 ?
• 醫療人員因素

14. Acetaminophen (Panadol) 普拿疼
• 不屬於 NSAID ; 僅止痛解熱但不消炎。
• 提升疼痛閾 ，減少從下視丘之體 控制中樞值 溫
傳出的交感神經衝動，具有輕微的抗利尿作用
，沒有抗發炎作用，在治療劑量的濃度下沒有
下列的作用：胃黏膜糜爛、抑制血小板凝集。
此藥物止痛和解熱的效應約與 Aspirin 相當。

15. 什麼是類固醇 ?
• 類固醇的學名叫做『腎上腺皮質素』，正常人的腎上
腺 天都會分泌一定量的類固醇來維持體 正常的生每 內
理運作，如調節血 、蛋白質、脂肪、及電解質的代醣
謝，它是維持生命不可或缺的重要荷爾蒙。
• 臨床上類固醇是很好的藥物，它可被廣泛地應用於治
療許多的疑難雜症和特殊的疾病，包括︰癌症、腦水
腫、慢性肺病變、風濕病、氣喘症、早 兒肺部不成產
熟、皮膚病、休克、敗血症、及腦膜炎等等，幾乎到
了無病不可用的境地；而且它確實會減輕許多的症狀
，使症 得到暫時的舒解，所以它又博得「仙丹」之狀
名，因此難免有些醫療人員濫用於各種疾病上。

16. 類固醇 ( 俗稱美國仙丹 )
• 對類風濕關節炎的急性發炎有卓著的療效，能迅速消
炎、止痛與消腫，
• 據最近的醫學報告，顯示口服類固醇 prednisolone 每
日小於 7.5mg ，共二至四年，可有效減低病情的嚴重
度及防止關節被侵蝕。
• 但長期而且較大劑量（ 日大於每 7.5mg ）的使用，可
能會有一些副作用。
• 當病情好轉時，醫師便會慢慢減低劑量，甚至完全
停止服用。
• 長期服用類固醇的患者，切忌不要突然停服，尤其要
接受任何手術時。

17. 類固醇的作用機轉
• 類固醇與細胞 糖質類固醇的接受體結合，干擾特殊內 基因的複製
，使得細胞的功能改變，而使得基因的複製變得更活潑或更抑制
。
• 抑制白血球在發炎部位的累積。
• 抑制巨噬細胞（ macrophage ）的功能，包括移轉
（ migration ）和噬菌作用（ phagocytosis ）。
• 從 interferon-γ 引發出來的 class Ⅱ MHC 抗原的表現，阻斷 IL-
1 、 IL-6 、 TNF 的釋出。
• 抑制調節蛋白 C3 的分泌。
• 抑制燐脂 （酶 phospholipase ） A2 的活性。
• 類固醇抑制 arachidonic acid 物（如前列腺素和白三 素） 的產 烯
代謝

18. 類固醇的使用原則
1. 病情到底多嚴重，是否確有必要。
2. 預估可能要使用多久。
3. 預期最小有效劑量為何？
4. 有無其他同時存在疾病如糖尿病，骨質疏鬆，胃
潰瘍，結核或慢性感染，高血壓或其他心臟血管
疾病。
5. 該用何種製劑 ( 局部，口服，注射，短效，長
效 ) 。
6. 有無其他治療方法可減少其使用劑量。
7. 儘量減少劑量，縮短使用期，用隔日或單日單次
以減少副作用。

19. 1. Hydroxychloroquine (Plaquenil, Genuquine) 奎寧、必
克賴 廔
2. Methotrexate (MTX) 滅殺除癌 , 治善錠
3. Sulfasalazine (Salazopyrin) 斯樂 , 撒樂
4. Leflunomide (Arava, Arheuma) 亞努麻
5. Azathioprine(Imuran) 移護寧，亞沙夢
6. Cyclophasphamide (Endoxan) 愛 星德
7. MMF: Myfortic( 睦體康 ) , Cellcept （山喜多）
8. Cyclosporin (Neoral) 環 靈，新體睦孢
免疫調節劑（ DMARDs ）

20. 免疫調節劑
這些藥物通常要服用較長時間後（約四至八週），
才會出現療效，而且使用初期時可能會有較副作用
（包括白血球降低、肝功能異常等），但發生率不
高，且只要定期監測調整劑量及加藥速度即可將避
免 大多數的併發症。因此，服用此類藥物大致都絕
很安全的。但部分患者雖使用上述藥物合併治療，
仍無法有效控制病情。

21. • 足 劑量（一般 天夠 每 400 毫克）的奎寧是治療紅斑
狼瘡、類風濕關節炎最基本的藥。
• 最沒有副作用的免疫調節劑 ; 較常見為腸胃不適、過
敏、色素 著。沉
• 有降血脂、抗血栓、 加骨質、降血糖等附帶好處。增
奎寧 Hydroxychloroquine
必賴克廔 Plaguenil

22. • 適應症：風濕性關節炎、牛皮癬或其他自體免疫相關疾病。
高劑量亦可治療癌症。
• 周每 4-6 顆 : 使用方式為 周固定一日早餐後服用每 2 顆，晚
餐後再服 2 顆，隔日早餐後再服 2 顆。
• 副作用：口腔炎、白血球減少、血小板缺少、 心、肝炎噁
• 用藥期間須特別監測血液功能。
MTX （ methotrexate ）
滅殺除癌 , 治善錠

23. • 主治：潰瘍性結腸炎，僵直性脊椎炎，類風濕性關節炎。
• 副作用：頭痛、食慾不振、腹痛、皮膚紅疹、蕁痲疹。多於
停藥後可恢復。蠶豆症患者不可使用。
• 早 各兩顆。晚
Sulfasalazine （ Salazopyrin ）
斯樂 , 撒樂

24. • 主治：類風濕性關節炎， 乾癬性關節炎。
• 副作用：腸胃不適、腹瀉、掉髮、肝功能異常。多
於停藥後可恢復。
• 早上 1-2 顆。
Leflunomide 艾炎寧 雅努麻

25. Cyclosporin (Neoral)
環 靈，新體睦孢
●
使用於類風濕關節炎，乾癬關節炎，狼瘡腎炎
( 對高蛋白尿效果尤佳 )
●
副作用 : 高血壓 , 電解質異常 , 腎功能異常 ,
牙齦 生增
●
劑量 :2.5mg/kg/day, 用於
狼瘡腎炎健保不給付

26. 生物製劑
• 這類藥物較能迅速達到疾病緩解，直接阻斷引
起發炎的細胞或細胞激素的活性，改變及 轉扭
疾病的進程
• 由於耗費醫療資源大，需由過敏免疫風濕專科
醫師事先提出申請且需符合健保規定

28. 英文藥名 台灣商品名 作用機轉 適應症 健保給付
Etanercept
（ Enbrel ） 恩博 抗腫瘤壞
死因子
類風 性關節炎溼 , 僵直性脊椎
炎 , 乾癬 , 乾癬關節炎 , 幼年
型關節炎
有
Adalimumab
（ Humira
）
復邁 抗腫瘤壞
死因子
類風 性關節炎溼 , 僵直性脊椎
炎 , 乾癬 , 乾癬關節炎 , 潰瘍
性大腸炎
有
Golimumab
（ Simponi
）
辛普尼 抗腫瘤壞
死因子
類風 性關節炎溼 , 僵直性脊椎
炎 , 乾癬關節炎
有
Abatacept
（ Orencia
）
恩瑞舒 T 細胞因
子 CTLA4
類風 性關節炎溼 有
Rituxtimab
（ Mabthera
）
莫須瘤 B 細胞
CD20 抗
原
類風 性關節炎溼 , 血管炎 , 淋
巴癌
有
Tocilizumab
（ Actemra 安挺樂 細胞激素 類風 性關節炎溼 有
台灣已上市之生物製劑

29. The molecular pathogenesis of RA
Tsokos. N Engl J Med 2004;350:2546–2548
McInnes et al. Nature Medicine 1997;3:189–195
Choy & Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916
Immune complexes
Complement fixation
Attract inflammatory
cell infiltrates
TNF-α, IL-1, IL-6
metalloproteinases
TNF-α
IL-2
IFN-γ
IL-17
RANKL
Articular cartilage
Production of metalloproteinases and other effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells
Erosion of bone and cartilage
Pannus
Osteoclast Synoviocytes
Chondrocytes
MΦ
IL-4
IL-6
IL-10
RF, anti-CCP antibodies
IL-6, TNF-α,
IFN-γ, lymphotoxin
Plasma
cell
B cell
T cell
APC

30. Intervention with biologics can occur at several different
points in the immunopathogenic pathways of RA
Tsokos. N Engl J Med 2004;350:2546–2548
McInnes et al. Nature Medicine 1997;3:189–195
Choy & Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916
IL-4
IL-6
IL-10
RF, anti-CCP antibodies
Immune complexes
Complement fixation
Attract inflammatory
cell infiltrates
IL-6, TNF-α,
IFN-γ, lymphotoxin
TNF-α, IL-1, IL-6
metalloproteinases
TNF-α
IL-2
IFN-γ
IL-17
RANKL
Articular cartilage
Production of metalloproteinases and other effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells
Erosion of bone and cartilage
Pannus
Osteoclast
Synoviocytes
Chondrocytes
Plasma
cell
B cell
MΦ
T cell
APC
T cell costimulation
modulator: Abatacept
Anti-CD20: Rituximab
TNF inhibitor: Infliximab,
adalimumab, certolizumab,
golimumab, etanercept
Anti-IL-6R: Tocilizumab

31. • 目前治療的主流
• 目前健保 付於嚴重頑固型之類風 性關節炎、僵给 溼
直性脊椎炎、乾癬、乾癬關節炎，
• 需事先報健保局審 。查
• 70-80% 的病患可以有明顯的進 。步
抗腫瘤壞死因子生物製劑
（ TNF 抑制劑）

32. Etanercept （商品名 Enbrel 恩博）
－是一種由中國倉鼠卵巢細胞組織培養而來的對抗腫瘤壞死
因子的融合蛋白，需皮下注射，每週兩次。
Adalimumab （商品名 Humira 復邁）
－是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，皮下注射，每兩
週一次。
Golimumab （商品名 Simponi 辛普尼）
－是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，每四週皮下注射
一次即可，使用較方便。
抗腫瘤壞死因子生物製劑
（ TNF 抑制劑）

33. • 機轉是透過 T 細胞活化的抑制因子 CTLA4 ，而達
到調節免疫的目的
• 低感染率、低 TB 發生率，能提供病患 一種安全另
有效的治療選擇
• 與 TNF 抑制劑皆為類風濕性關節炎第一線生物製劑
• 靜脈輸注， 月一次每
Abatacept （ Orencia, 恩瑞舒）

34. • 是一種抗 CD20 單株抗体 -- 抗 B 細胞療法
• 用來治療骨髓瘤；類風 性關節炎，也對紅斑狼瘡、乾溼
燥症、血管炎等有效。
• 使用方法為靜脈輸注，劑量為每次 500-1000 毫克，間
隔 14 天再次輸注 , 共 2 次為一個療程。通常治療效
果於靜脈注射後二個月出現，療效可以持續 6 到 9 個月
。
• 健保給付於 anti-TNF 治療無效之類風濕性關節炎。
Rituxtimab （ Mabthera, 莫須瘤）

35. • 是一種 IL-6 單株抗體
• 適應症為類風濕性關節炎
• 可以 助幫 60-80% 的患者症 進 及減少關節破狀 步
壞， 30% 以上的患者達成疾病緩解，也能改善患者的貧
血及疲倦症 及生活品質。狀
• 靜脈輸注， 月一次。每
Tocilizumab （ Actemra, 安挺樂）

36. 小分子標 藥物靶
Small molecule target therapy

37. Tofacitinib (Xeljanz ；捷抑炎 )
• 機轉是抑制發炎細胞內訊息傳遞分子 JAK-3
• 適應症 : 治療類風濕性關節炎 ( 歐洲除外 )
• 劑量 : 口服 5mg, 每日兩次
• 目前也針對中重度乾癬 , 僵直性脊椎炎，潰瘍性大
腸炎，全身性禿髮症，器官移植等，臨床試驗中
• 副作用 : 血球減少、肝功能異常、膽固醇升高。可能
有增加感染機會。腸胃道穿孔個案。
• 需事先報健保局審查
小分子標 藥物靶
Small molecule target therapy

38. 小分子標 藥物靶
Small molecule target therapy
• Fostamatinib
• 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子 SKY-3
• 用於治療類風濕性關節炎 ; 臨床試驗中
• JNJ-38518168
• 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子 H4R
• 用於治療類風濕性關節炎 ; 臨床試驗中

39. Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Weyand, C. M. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:869-871
The complexities of RA
類風濕關節炎是個多成因多機轉的疾病
只靠一種藥不會讓全部
類風濕病人都「達標」

40. 擔心藥物副作用 ?
 評估風險 / 受益比
 全球 60 億雙眼睛 著看盯
 專業的風險評估
 經濟效應
免疫疾病是全身疾病，千萬不要相信偏方
以免危害自己

41. 結語
• 類風濕性關節炎過去診斷與治療方式不多，且病人往往尋
求 類療法，而延誤治療時機。另
• 然而目前因醫療科技的進 ，類風濕性關節炎的治療已有步
很大的突破，使用生物製劑標 治療靶 為類風濕性關節炎的
病人帶來了福音，病人的預後越來越好，緩解已經是一個
可以達成的目標，而且最好維持持續的緩解。
• 我們期待類風濕性關節炎病人都能 在 金關鍵期夠 黃 及早診
斷，及早治療，而且治療達標，持續達標。

42. 結語結語
• 類風濕性關節炎需要長時間追蹤與用藥治療，
千萬別以為「不痛就沒事」。
• 和醫師配合，與疾病和平共處，大多數病人都
可以過有品質的生活，樂觀堅毅的戰勝病魔。

43. 有了七個不同的生物製劑及達標治療
這樣的類風濕關節炎
永遠不該再出現任何一個臺灣人的雙手

44. 感謝聆聽