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（ｒａ）免疫調節劑的最新發展
文档讨论了关于类风湿关节炎（RA）的免疫调节剂的最新进展，包括药物的演变和疗效。过去三十年中，RA的治疗已显著改善，采用疾病调节抗风湿药物（DMARDs）和生物制剂，可以有效控制病情。文章还提到多个治疗药物的副作用及使用原则，强调定期监测和适时调整治疗方案的重要性。
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（ｒａ）免疫調節劑的最新發展
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- 2. Early RA IntermediateRA Severe RA Cof J. Cush, 2002. RA Joint Deformities Mild Moderate Severe
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- 5. 類風濕關節炎不再無藥可救 • 類風濕關節炎在三十年前幾乎無藥可治，依據當時之 研究，類風濕關節炎宿命不佳，約三分之二病人，週 邊關節到處受破壞，注定殘廢。 • 但時隔三十年之現在，目前類風濕性關節炎能早期診 斷，使用疾病調節抗風濕藥物(DMARDs) 以及生物製 劑 (biologic agents) 的治療，使得部份骨侵蝕之早期 類風濕病患，侵蝕處又回復完好，此為類風濕關節炎 病患之曙光。
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- 7. 類風濕性關節炎治療藥物類風濕性關節炎治療藥物 • 非類固醇消炎止痛藥 (NSAID) •類固醇 • 免疫調節劑 • 生物製劑 • 小分子標 藥物靶
- 8. 消炎藥歷史 • 古老的中世紀時期，僅有的退熱藥物是一種存在於柳 樹樹皮中的物質，和一種存在於金 納樹樹皮裡的物雞 質。金納樹皮也是用來製造抗瘧疾藥物奎寧的主要雞 原料，奎寧本身也有退熱的功效。 • 直到 1897 年 10 月，科學家 Dr.Felix Hoffman 在德 國拜耳公司工作時，成功地將水楊酸（ Salicylic Acid ）研製為乙醯水楊酸（ Acetylsalic Acid ， ASA ） 的純粹穩定形式，阿斯匹靈從此誕生 。
- 9. 消炎藥歷史 • Aspirin 從一開始治療風濕痛，到後來以止痛藥風行全 球，科學家逐漸瞭解阿斯匹靈在醫療上的潛力不只如 此，1989 年哈佛大學所進行的一項大規模研究證實， 天服用一顆阿斯匹靈，可以有效減低心臟病發生率每 達 50% 。主要的關鍵，在於阿斯匹靈抑制血小板的能 力 • 沒有心臟病史的人， 1994 年牛津大學也有確實的統計 數據證實， 天服用低劑量的阿斯匹靈，可以降低心每 臟病和中風的機率。 • 1950 年， Aspirin 已成為世界上最常用的止痛藥，因 而被列入金氏世界紀 。錄
- 10. 非類固醇消炎藥 (NSAID) • 1960-1980年代 , 許多類似阿斯匹靈作用的藥物相 繼被研發出來。這類藥物有消炎、鎮痛及消腫的功效 。 • 其止痛效果出現快，通常在數小時或數日 見效。內 • 這類藥物的副作用是胃腸不適、胃及十二指腸潰瘍、 胃出血、水和鹽分排除減少、血壓 高和腎功能障礙增 等。
- 11. • 新的消炎止痛藥－ COX-2抑制劑，已證實效果與傳統 的消炎藥相當且較不傷胃。對於有消化性潰瘍或出血 之虞的患者或年紀較大者，可考慮使用。如 • meloxicam (Mobic 骨敏捷 ) • celecoxib (Celebrex 希樂葆 ) • etoricoxib (Arcoxia 萬克適 ) • 儘管 COX-2 抑制劑很少有腸胃道副作用，但仍須密切 追蹤肝功能、腎功能、凝血功能、心臟功能、以及會 不會發生過敏 非類固醇消炎藥 (NSAID)
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- 13. 哪種止痛藥物好 ? 因人而異 : •止痛效果，各人反應不同 • 引起痛的病因 ? • 過敏 ? • 有無其他疾病 ? 腸胃 , 肝腎 , 心臟 , 血液 ? • 健保因素，藥物價錢 ? • 醫療人員因素
- 14. Acetaminophen (Panadol) 普拿疼 •不屬於 NSAID ; 僅止痛解熱但不消炎。 • 提升疼痛閾 ，減少從下視丘之體 控制中樞值 溫 傳出的交感神經衝動，具有輕微的抗利尿作用 ，沒有抗發炎作用，在治療劑量的濃度下沒有 下列的作用：胃黏膜糜爛、抑制血小板凝集。 此藥物止痛和解熱的效應約與 Aspirin 相當。
- 15. 什麼是類固醇 ? • 類固醇的學名叫做『腎上腺皮質素』，正常人的腎上 腺天都會分泌一定量的類固醇來維持體 正常的生每 內 理運作，如調節血 、蛋白質、脂肪、及電解質的代醣 謝，它是維持生命不可或缺的重要荷爾蒙。 • 臨床上類固醇是很好的藥物，它可被廣泛地應用於治 療許多的疑難雜症和特殊的疾病，包括︰癌症、腦水 腫、慢性肺病變、風濕病、氣喘症、早 兒肺部不成產 熟、皮膚病、休克、敗血症、及腦膜炎等等，幾乎到 了無病不可用的境地；而且它確實會減輕許多的症狀 ，使症 得到暫時的舒解，所以它又博得「仙丹」之狀 名，因此難免有些醫療人員濫用於各種疾病上。
- 16. 類固醇 ( 俗稱美國仙丹) • 對類風濕關節炎的急性發炎有卓著的療效，能迅速消 炎、止痛與消腫， • 據最近的醫學報告，顯示口服類固醇 prednisolone 每 日小於 7.5mg ，共二至四年，可有效減低病情的嚴重 度及防止關節被侵蝕。 • 但長期而且較大劑量（ 日大於每 7.5mg ）的使用，可 能會有一些副作用。 • 當病情好轉時，醫師便會慢慢減低劑量，甚至完全 停止服用。 • 長期服用類固醇的患者，切忌不要突然停服，尤其要 接受任何手術時。
- 17. 類固醇的作用機轉 • 類固醇與細胞 糖質類固醇的接受體結合，干擾特殊內基因的複製 ，使得細胞的功能改變，而使得基因的複製變得更活潑或更抑制 。 • 抑制白血球在發炎部位的累積。 • 抑制巨噬細胞（ macrophage ）的功能，包括移轉 （ migration ）和噬菌作用（ phagocytosis ）。 • 從 interferon-γ 引發出來的 class Ⅱ MHC 抗原的表現，阻斷 IL- 1 、 IL-6 、 TNF 的釋出。 • 抑制調節蛋白 C3 的分泌。 • 抑制燐脂 （酶 phospholipase ） A2 的活性。 • 類固醇抑制 arachidonic acid 物（如前列腺素和白三 素） 的產 烯 代謝
- 18. 類固醇的使用原則 1. 病情到底多嚴重，是否確有必要。 2. 預估可能要使用多久。 3.預期最小有效劑量為何？ 4. 有無其他同時存在疾病如糖尿病，骨質疏鬆，胃 潰瘍，結核或慢性感染，高血壓或其他心臟血管 疾病。 5. 該用何種製劑 ( 局部，口服，注射，短效，長 效 ) 。 6. 有無其他治療方法可減少其使用劑量。 7. 儘量減少劑量，縮短使用期，用隔日或單日單次 以減少副作用。
- 19. 1. Hydroxychloroquine (Plaquenil,Genuquine) 奎寧、必 克賴 廔 2. Methotrexate (MTX) 滅殺除癌 , 治善錠 3. Sulfasalazine (Salazopyrin) 斯樂 , 撒樂 4. Leflunomide (Arava, Arheuma) 亞努麻 5. Azathioprine(Imuran) 移護寧，亞沙夢 6. Cyclophasphamide (Endoxan) 愛 星德 7. MMF: Myfortic( 睦體康 ) , Cellcept （山喜多） 8. Cyclosporin (Neoral) 環 靈，新體睦孢 免疫調節劑（ DMARDs ）
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- 21. • 足 劑量（一般天夠 每 400 毫克）的奎寧是治療紅斑 狼瘡、類風濕關節炎最基本的藥。 • 最沒有副作用的免疫調節劑 ; 較常見為腸胃不適、過 敏、色素 著。沉 • 有降血脂、抗血栓、 加骨質、降血糖等附帶好處。增 奎寧 Hydroxychloroquine 必賴克廔 Plaguenil
- 22. • 適應症：風濕性關節炎、牛皮癬或其他自體免疫相關疾病。 高劑量亦可治療癌症。 • 周每4-6 顆 : 使用方式為 周固定一日早餐後服用每 2 顆，晚 餐後再服 2 顆，隔日早餐後再服 2 顆。 • 副作用：口腔炎、白血球減少、血小板缺少、 心、肝炎噁 • 用藥期間須特別監測血液功能。 MTX （ methotrexate ） 滅殺除癌 , 治善錠
- 23. • 主治：潰瘍性結腸炎，僵直性脊椎炎，類風濕性關節炎。 • 副作用：頭痛、食慾不振、腹痛、皮膚紅疹、蕁痲疹。多於 停藥後可恢復。蠶豆症患者不可使用。 •早 各兩顆。晚 Sulfasalazine （ Salazopyrin ） 斯樂 , 撒樂
- 24. • 主治：類風濕性關節炎， 乾癬性關節炎。 •副作用：腸胃不適、腹瀉、掉髮、肝功能異常。多 於停藥後可恢復。 • 早上 1-2 顆。 Leflunomide 艾炎寧 雅努麻
- 25. Cyclosporin (Neoral) 環 靈，新體睦孢 ● 使用於類風濕關節炎，乾癬關節炎，狼瘡腎炎 (對高蛋白尿效果尤佳 ) ● 副作用 : 高血壓 , 電解質異常 , 腎功能異常 , 牙齦 生增 ● 劑量 :2.5mg/kg/day, 用於 狼瘡腎炎健保不給付
- 26. 生物製劑 • 這類藥物較能迅速達到疾病緩解，直接阻斷引 起發炎的細胞或細胞激素的活性，改變及 轉扭 疾病的進程 •由於耗費醫療資源大，需由過敏免疫風濕專科 醫師事先提出申請且需符合健保規定
- 28. 英文藥名 台灣商品名 作用機轉適應症 健保給付 Etanercept （ Enbrel ） 恩博 抗腫瘤壞 死因子 類風 性關節炎溼 , 僵直性脊椎 炎 , 乾癬 , 乾癬關節炎 , 幼年 型關節炎 有 Adalimumab （ Humira ） 復邁 抗腫瘤壞 死因子 類風 性關節炎溼 , 僵直性脊椎 炎 , 乾癬 , 乾癬關節炎 , 潰瘍 性大腸炎 有 Golimumab （ Simponi ） 辛普尼 抗腫瘤壞 死因子 類風 性關節炎溼 , 僵直性脊椎 炎 , 乾癬關節炎 有 Abatacept （ Orencia ） 恩瑞舒 T 細胞因 子 CTLA4 類風 性關節炎溼 有 Rituxtimab （ Mabthera ） 莫須瘤 B 細胞 CD20 抗 原 類風 性關節炎溼 , 血管炎 , 淋 巴癌 有 Tocilizumab （ Actemra 安挺樂 細胞激素 類風 性關節炎溼 有 台灣已上市之生物製劑
- 29. The molecular pathogenesisof RA Tsokos. N Engl J Med 2004;350:2546–2548 McInnes et al. Nature Medicine 1997;3:189–195 Choy & Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916 Immune complexes Complement fixation Attract inflammatory cell infiltrates TNF-α, IL-1, IL-6 metalloproteinases TNF-α IL-2 IFN-γ IL-17 RANKL Articular cartilage Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Pannus Osteoclast Synoviocytes Chondrocytes MΦ IL-4 IL-6 IL-10 RF, anti-CCP antibodies IL-6, TNF-α, IFN-γ, lymphotoxin Plasma cell B cell T cell APC
- 30. Intervention with biologicscan occur at several different points in the immunopathogenic pathways of RA Tsokos. N Engl J Med 2004;350:2546–2548 McInnes et al. Nature Medicine 1997;3:189–195 Choy & Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916 IL-4 IL-6 IL-10 RF, anti-CCP antibodies Immune complexes Complement fixation Attract inflammatory cell infiltrates IL-6, TNF-α, IFN-γ, lymphotoxin TNF-α, IL-1, IL-6 metalloproteinases TNF-α IL-2 IFN-γ IL-17 RANKL Articular cartilage Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Pannus Osteoclast Synoviocytes Chondrocytes Plasma cell B cell MΦ T cell APC T cell costimulation modulator: Abatacept Anti-CD20: Rituximab TNF inhibitor: Infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab, etanercept Anti-IL-6R: Tocilizumab
- 31. • 目前治療的主流 • 目前健保付於嚴重頑固型之類風 性關節炎、僵给 溼 直性脊椎炎、乾癬、乾癬關節炎， • 需事先報健保局審 。查 • 70-80% 的病患可以有明顯的進 。步 抗腫瘤壞死因子生物製劑 （ TNF 抑制劑）
- 32. Etanercept （商品名 Enbrel恩博） －是一種由中國倉鼠卵巢細胞組織培養而來的對抗腫瘤壞死 因子的融合蛋白，需皮下注射，每週兩次。 Adalimumab （商品名 Humira 復邁） －是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，皮下注射，每兩 週一次。 Golimumab （商品名 Simponi 辛普尼） －是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，每四週皮下注射 一次即可，使用較方便。 抗腫瘤壞死因子生物製劑 （ TNF 抑制劑）
- 33. • 機轉是透過 T細胞活化的抑制因子 CTLA4 ，而達 到調節免疫的目的 • 低感染率、低 TB 發生率，能提供病患 一種安全另 有效的治療選擇 • 與 TNF 抑制劑皆為類風濕性關節炎第一線生物製劑 • 靜脈輸注， 月一次每 Abatacept （ Orencia, 恩瑞舒）
- 34. • 是一種抗 CD20單株抗体 -- 抗 B 細胞療法 • 用來治療骨髓瘤；類風 性關節炎，也對紅斑狼瘡、乾溼 燥症、血管炎等有效。 • 使用方法為靜脈輸注，劑量為每次 500-1000 毫克，間 隔 14 天再次輸注 , 共 2 次為一個療程。通常治療效 果於靜脈注射後二個月出現，療效可以持續 6 到 9 個月 。 • 健保給付於 anti-TNF 治療無效之類風濕性關節炎。 Rituxtimab （ Mabthera, 莫須瘤）
- 35. • 是一種 IL-6單株抗體 • 適應症為類風濕性關節炎 • 可以 助幫 60-80% 的患者症 進 及減少關節破狀 步 壞， 30% 以上的患者達成疾病緩解，也能改善患者的貧 血及疲倦症 及生活品質。狀 • 靜脈輸注， 月一次。每 Tocilizumab （ Actemra, 安挺樂）
- 36. 小分子標 藥物靶 Small moleculetarget therapy
- 37. Tofacitinib (Xeljanz ；捷抑炎) • 機轉是抑制發炎細胞內訊息傳遞分子 JAK-3 • 適應症 : 治療類風濕性關節炎 ( 歐洲除外 ) • 劑量 : 口服 5mg, 每日兩次 • 目前也針對中重度乾癬 , 僵直性脊椎炎，潰瘍性大 腸炎，全身性禿髮症，器官移植等，臨床試驗中 • 副作用 : 血球減少、肝功能異常、膽固醇升高。可能 有增加感染機會。腸胃道穿孔個案。 • 需事先報健保局審查 小分子標 藥物靶 Small molecule target therapy
- 38. 小分子標 藥物靶 Small moleculetarget therapy • Fostamatinib • 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子 SKY-3 • 用於治療類風濕性關節炎 ; 臨床試驗中 • JNJ-38518168 • 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分子 H4R • 用於治療類風濕性關節炎 ; 臨床試驗中
- 39. Copyright ©2006 AmericanSociety for Clinical Investigation Weyand, C. M. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:869-871 The complexities of RA 類風濕關節炎是個多成因多機轉的疾病 只靠一種藥不會讓全部 類風濕病人都「達標」
- 40. 擔心藥物副作用 ? 評估風險/ 受益比 全球 60 億雙眼睛 著看盯 專業的風險評估 經濟效應 免疫疾病是全身疾病，千萬不要相信偏方 以免危害自己
- 41. 結語 • 類風濕性關節炎過去診斷與治療方式不多，且病人往往尋 求 類療法，而延誤治療時機。另 •然而目前因醫療科技的進 ，類風濕性關節炎的治療已有步 很大的突破，使用生物製劑標 治療靶 為類風濕性關節炎的 病人帶來了福音，病人的預後越來越好，緩解已經是一個 可以達成的目標，而且最好維持持續的緩解。 • 我們期待類風濕性關節炎病人都能 在 金關鍵期夠 黃 及早診 斷，及早治療，而且治療達標，持續達標。
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