1. Antiromatizmal İlaçlar
Prof. Dr. Hüseyin DEMİR
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Fiziksel Tıp ve Reh. Anabilim Dalı
1

2. ir
H.Dem
Romatizmal Hastalıkların
Tedavisi
1-Hastanın eğitimi
2-İlaç tedavisi
3-FTR
4-Kaplıca tedavisi
5-Cerrahi tedavi
6-Diğerleri
2

3. ir
H.Dem
Romatizmal Hastalıkların
Tedavisi (İlaç)
1-Antiromatizmal ilaçlar
2-Basit analjezikler
3-Miyorelaksanlar
4-Sedatifler
5-Diğerleri
3

4. ir
H.Dem
Antiromatizmal ilaçlar
1-Kısa sürede etkili ilaçlar
-NSAİİ
-Steroidler
2-Uzun sürede etkili ilaçlar
-Temel ilaçlar
4

5. Nonsteroidal Antienflamatuar
İlaçlar (NSAİİ)
5

6. ir
.Dem
NSAİİ
H
-Tıpta ve romatizmal hast.da sık kullanılan NSAİ’ın
 Analjezik
 Antienflamatuar
 Antipiretik
 Antiagregan
özellikleri vardır.
-Genellikle semptomatik, kısmen de tedavi edicidir.
6

7. ir
H.Dem
NSAİİ
 NSAI ‘ların prototipi aspirindir ve 100
yıldan beri kullanılmaktadır.
 NSAİ ismi, steroidlerin güçlü
antienflamatuar etkilerinin
gösterilmesinden 3 yıl sonra 1949’da
fenilbutazon bulunması ile
kullanılagelmiştir.
 NSAİ esas etkilerini prostaglandin (PG)
sentezini baskılayarak gösterirler.
7

8. ir
H.Dem
ETKİ MEKANİZMALARI
 PG sentezini azaltmak (Siklooksijenaz enzim inhibisyonu).
 Lizozonal enzim salınımını azaltmak.
 Kompleman aktivasyonunun inhibisyonu.
 Serbest oksijen radikallerinin inhibisyonu.
 Kininlerin aktivite ve artışını baskılamak, senotomi salınımını
azaltmak.
 Lipooksijenaz inhibisyonu ile lökotrienlerin sentezini
azaltmak.
 Enflamatuar hücrelerin fonksiyonlarını çoğalmalarını
baskılamak.
 Bazı antienflamatuarlar proteoglikan sentezini azaltır,
kıkırdak kaybını hızlandırır.
 Bazıları da kıkırdak yıkımını artıran enzimleri inihbe ederler.
8

9. ir
.Dem
Araşidonik asit metabolizması H
 Hücre membranında bulunan fosfolipidler,
fosfolipaz-A2 enzimi ile araşidonik asitlere
dönüştürülür.
 Arasidonik asitler:
 -siklooksijenaz (COX) enzimi ile
endoperoksitlere (PGE2, PGI2, TXA2) dönüşür.
 -lipooksijenaz enzimi ile de lökotrienlere
dönüşür.
9

10. ir
.Dem
Araşidonik asit metabolizması H
Lökotrienler lipooksijenaz enzimi ile oluşturulur. Bu
enzim nötrofil, eozinofil, monosit, bazofil ve mast
hücrelerinde bulunur.
 Nötrofillerde LTA4, LTB4’e dönüşür, kuvvetli
nötrofil kemotaktik faktörüdür.
 Eozinofiller ise LTB4 yerine LTC4 , LTD4 ve
LTE4 sentezler ve anaflakside rolü büyüktür.
 Monositler hem LTB4 hem de LTC4 sentezler.
 Ayrıca bronkokonstruktör etkilidir.
10

11. ir
Araşidonik asit metabolizması H.Dem
Endoperoksitler (PGE2, PGI2, TXA2)
ağrı,ateş, enflamasyon, pıhtılaşma, ovulasyon, doğumun
başlaması, solunum sistemi, kemik metabolizması,
gastrik mukoza, yara iyileşmesi, sinirlerin gelişmesi,
damar tonus artışı, immün cevap ve böbrek
fonksiyonlarında rolü önemlidir.
 TXA2 trombositlerde sentezlenir ve onların
agregasyonunu sağlar. (Ayrıca vazokonstruktör,
bronkokonstruktör.)
 PGI2 damar duvarında sentezlenir ve potent bir
vazodilatatördür. (Ayrıca antiagregan, bronkodilatatör.)
 PGE2’ler ise enflamasyon, ağrı, ateş, lokal kıkırdak ve
kemik yıkımını situmule eder.(Ayrıca vazodilatasyon,
bronkodilatasyon (PGF2 ters etkili), antiagregan.) 11

12. ir
COX1-COX2 Enzimleri H.Dem
-COX1=PGHS1=Hausekeeping fonksiyonu.
-COX2 =PGHS2=Enflamatuar fonksiyonu
(1991’de Simon ve ark. COX enziminin 2 izoformunu (COX1-COX2)
bulmuşlardır.)
 COX1 birçok dokuda yapısal olarak bulunur ve hemoastatik ve
sitoprotektif prostanoidlerin sentezinden sorumludur (Gastrik
mukoza, endotel, trombositler, böbrekler gibi). NSAİ’ların yan
etkilerinin birçoğu yapısal PG’lerin inhibisyonuna bağlı olarak
gelişir.
 COX2 enzimi ise enflamasyondan sorumlu PG sentezini sağlar.
Lokositler, damar düz kas hücreleri, romatoid sinoviositleri ve
beyin nöron hücrelerinde bulunur ve mitojenler, sitokinler ve
endotoksinlerce stümüle edilir. Ancak beyin, böbrek, uterus ve
hatta azda olsa GİS’de de yapısal olarak bulunmaktadırlar.
 COX1 enzimini COX2’ye göre daha fazla inhibe eden klasik
NSAİİ’ın yan etkilerinin daha fazla olması aşikardır. 12

13. ir
H.Dem
NSAİİ SINIFLANDIRMA
(COX1–COX2 Seçiciliğine Göre)
 Spesifik COX2 inhibitörleri:
Rofecoxib
Celecoxib
 Selektif COX2 inhibitörleri:
Meloksikam, etadolak, nabumeton, nimesulid,
diklofenak.
 Klasik NSAİİ (COX2/COX1 oranı 1’den düşük=Seçici
olmayanlar): İndometazin, proksikam, sulindak,
ketoprofen, ibuprofen, naproksen, aspirin...
13

14. ir
H.Dem
 NSAİİ SINIFLANDIRMASI ( Kimyasal Yapılarına Göre)
 SALİSİLATLAR:
Asetil salisilat:Aspirin
Nonasetil salis.: Diflunisal, Mg trisalisilat, Na-salisilat, salsalat, benarilat.
 FENOMATLAR (Antranilik Asitler): Flufenamik asit, mefenamik asit,
meklofenamik asit, niflumik asit.
 FENİLASETİK ASİTLER (Aril asetik asitler): Diklofenak, fenklofenak,
alklofenak.
 PROPİOYONİK ASİTLER: İbuprofen, flurbiprofen, ketoprofen,
naproksen, tiaprofenik asit.
 İNDOL ASETİK ASİTLER: İndometazin, asemetazin, tolmetin.
 HETEROARİL ASETİK TÜREVLERİ: Ketorolak.
 OKSİKAM TÜREVLERİ (Enolik asitler): Proksikam, sudoksikam,
oksikam, tenoksikam.
 PRAZOLON TÜREVLERİ: Fenilbutazon, oksifenbutazon, azopropazon.
 PRANOKARBOKSİLİK ASİTLER: Etodolak, sulindak.
 NONASİDİK TÜREVLER: Nabumeton, prokuazon,tinoridin,
fluprokuazon.
14

15. ir
H.Dem
NSAİİ SINIFLANDIRMA
(Yarılanma Ömrüne Göre)
 KISA YARI ÖMÜRLÜLER (t ½: 6 saatin altında):
Aspirin, diklofenak, etodolak, ibuprofen, indometazin,
ketoprofen, tolmetin, mefenomik asit, flufenamik asit.
 UZUN YARI ÖMÜRLÜLER (t ½: 10 saatin üstünde):
Diflinusal, nabumeton, naproksen, proksikam,
tenoksikam, tenidap, fenilbutazon, azopropazon,
sulindak.
15

16. NSAİİ Yan Etkileri .Dem
ir
H
 GİS: Peptik ülser en önemli YE’dir. Karaciğerde enzim
yüksekliğine yol açabilir, çocuklarda indometazin fatal olabilir.
Diklofenak, parasetamol ve sulindak’ta hepatotoksisite gelişebilir.
 RENAL: İntersitisyel nefrit(aspirin+fenosetin), allerjik
intersitisyel nefrit (fenoprofen) ve akut tübüler nekroz,papiller
nekroz gelişebilir.
 DERİ: Eruprisiyonlar, fotosensitivite, eksfoliatif eritrodermi ve
serum hastalığı yapabilir. Fenilbutazon ve ibuprofen lupus benzeri
tablo yapabilir.
 HEMATOLOJİK: Nötropeni, trombositopeni, apilastik anemi ve
hemolitik anemi gelişebilir.
 S.S.S: Başağrısı, konsantrasyon bozukluğu, tremor, psikolojik
bozukluklar gelişebilir. İndometazin başağrısı ve başdönmesi sık
yapar. Aspirin kulak çınlaması ve sağırlığa yol açabilir.
 HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI: Astım atağı
gelişebilir. Tolmetinin anaflaktik reaksiyona yol açtığı
bildirilmiştir. 16

17. ir
NSAİİ ve BAZI HASTALIKLAR H.Dem
BÖBREK YETMEZLİĞİ: Diklofenak, ibuprofen, indometazin,
proksikam, etodolak, tolmetin dozunda değişikliğe gerek yoktur,
naproksen dozu azaltılır. Sulindak, nonaset. Salisilatlar ve COX2
spesifik inhibitörleri verilebilir.
KARACİĞER YETMEZLİĞİ: Serum albümin seviyesi azalır
ve ilaçların karaciğerde metabolizması azalır. Naproksen dozu
yarı yarıya azaltılır. Diklofenak ve oksikamdan kaçınılır.
Karaciğer hastalığında PG sentezi azalması sonucu böbrek
fonksiyonlarının bozulması daha da kolaylaşır.
YAŞLILARDA NSAİ KULLANIMI: İlaç emilimi değişmez
ancak vücutta dağılımı ve atılımı değişir (KC, böbrek
fonksiyonları, kan akımı, vücut sıvısı, kas miktarı azalır.)
Ayrıca yaşlı hastalarda başka ilaçların da kullanımı söz
konusudur, COX2 spesifik inhibitörleri ve etodolak daha güvenle
kullanılabilir. 17

18. ir
H.Dem
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
NSAİİ’lardan ETKİLENENLER
-Oral antikoagülanlar (warfarin katabolizması azalır)
-Digoxin (serum seviyesi artar)
-Lityum (plazma seviyesi artar)
-Fenitoin (metabolizması azalır)
-Probenesid, sulfinprazan (ürikozuri azalır)
-MTX (renal klerensi azalır, özelikle salisilatlardan ve
ibuprofenden etkilenir)
-Diüretikler (natriüretik, diüretik etkisi azalır)
-Antihipertansifler (hipotansif etkileri azalır)
-Sulfonilurea (metabolizma azalır)
18

19. ir
H.Dem
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
NSAİİ’ları ETKİLEYENLER
-Antiasitler (salisilatların ekskresyonunu artırır)
-Steroidler (salisilatların metabolizmasını artırır)
-Prebenosid (ekskresyonu azaltır, NSAİ toksisitesi
artar)
-Misoprostol (midede PGE replasmanı olur)
-H2 blokörler (gastrik asit sekresyonunu azaltırlar)
-Kafein (asprin emilimini artırır)
-Barbituratlar (NSAİ ‘ların metabolik klirensini
artırır)
19

20. ir
NSAİİ seçimi-1 H.Dem
 Analjezik–antienflamatuar özelliklerden hangisi daha
çok isteniyorsa ona göre seçilir.
-Analjezik amaçla ise: Parasetemol, dipiron,
ketorolak, etodolak, ibuprofen seçilir.
– Bu ilaçların çoğunun düşük dozlarda analjezik, yüksek
dozlarda antienflamatuar özellikleri ön plana çıkar.
– Parenteral ketorolak morfine eş analjezi sağlayabilir ancak
gastropati riski, yaşlılarda sınırlı kullanımı ve 5 günden fazla
verilmemesi dezavantajlarıdır.
– Dipiron antienflamatuar etkiye sahip olmamakla birlikte
asprin ve parasetamole göre daha güçlü analjezik,
antispazmatik özellikleri de vardır, ancak agronülositoz riski
önemli yan etkilerinden biridir.
-Antienflamatuar amaçlı ise: İndometazin, tolmetin.
-Analjezik+antienflamatuar amaçlı ise: Diklofenak,
naproksen. 20

21. ir
NSAİİ seçimi-2 H.Dem
 Plazma yarılanma ömrü uzun olanların kullanım
kolaylığı olsa da yaşlılarda hepatik ve renal
yetersizliği olanlarda birikme ve toksisite riski
daha fazladır.
 İlacın potensi, doz aralığı, yan etki profili,
maliyeti önemlidir.
 Hastaların yaşı, eşlik eden diğer hastalıkları,
kullandığı diğer ilaçları önemlidir.
 Hastaların tercihi, ekonomik gücü önemlidir.
 Bazı hastalıklarda bazı NSAİİ daha etkili
olabilir.-gutta: indometazin, -psodogutta:
ketoprofen, diklofenak …gibi
21

22. NSAİİ seçimi-3 H.Dem
ir
 GİS sorunu olanlarda mümkünse analjezikler, COX2
inhibitörleri tercih edilir. Klasik NSAİ verilecekse
beraberinde misoprostol, H2-blokörleri verilmelidir.
 Astımlılarda aspirinden kaçınılmalıdır, diklofenak,
ketoprofen verilebilir.
 HT’lu hastalarda indometazinden kaçınılmalı, sulindak
verilebilir.
 Çocuklarda salisilatlar, ibuprofen, tolmetin ve
naproksen kullanılagelmektedir.
 Yaşlılarda osteoartrit varsa COX2 inhibitörleri,
parasetamol veya kısa yarı ömürlü NSAİİ düşük dozda
önerilir. 22

23. ir
H.Dem
NSAİİ seçimi-4
 Özellikle yaşlılarda, gebelerde, çocuklarda,
emzirenlerde, konjestif kalp yetmezliği, böbrek
yetmezliği, karaciğer yetmezliği olanlarda ve önemli
ilaç etkileşimi yapan ilaç kullananlarda; NSAİ
kullanımı özel dikkat gerektirir.
 Akut olaylarda genelde kısa yarı ömürlüler, kronik
olaylarda uzun yarı ömürlüler tercih edilir.
 Rektal yolla kullanım oral yolla kullanıma göre daha
az yan etkiye yol açar.
 Kombine kullanımdan, gereksiz yüksek doz ve uzun
süre tedaviden kaçınılmalıdır!!!.
23

24. Kortikosteroidler
24

25. Etkileri
 Kullanım amaçları:
Antienflamatuar  Yan Etkileri:
İmmünsüpresif Metabolik
 Etkileri: Endokrin
Anabolik Kas-iskelet sistemi
Katabolik Göz
Hemopoetik Cilt
İmmünsüpresif İmmün sistem
25

26. ir
H.Dem
Kural
 Uygun endikasyon
 Etkili en düşük doz
 Gerekli en kısa süre
26

27. Sınıflandırma H.Dem
ir
A.E. Etkinlik Eşdeğer doz
Kısa etkililer(8-12 s.)
Kortizol (HK) 1 20
Kortizon 0.8 25
Orta etkililer(12-36 s)
Prednizon 4 5
Prednizolon 4 5
Metil prednizolon 5 4
Triamsinolon 5 4
Uzun
etkililer(36-72s) 25 0.6
Betametazon 30 0.75
Deksametazon
Parametazon
27

28. ir
H.Dem
Uygulama şekilleri
 Sistemik
 Lokal
 Topikal
 Pulse
28

29. Temel Antiromatizmal İlaçlar
29

30. ir
H.Dem
Temel ilaçlar
 Etkilerini geç gösterirler.
 Hastalığın progresyonunu yavaşlatır-
durudururlar.
 Analjezik özellikleri yok.
 Hastalık düzelse de birden bu ilaçlar
kesilmezler.
30

31. ir
H.Dem
Temel ilaçlar
 İmmünsupresifler: Metotreksat, azatiopurin,
siklofosfamid, klorambusil
 İmmünstimulanlar: Levamizol
 Diğerleri: Antimalaryel, altın tuzları,
sulfasalazin, D-penicillamin
31

32. ir
H.Dem
Antimalaryeller
 Kına kına ağacıdan elde edilen alkaloidlerdir.
 Klorokin (Plaquenyl,
Quencyl..250-500mg/gün oral), OH-klorokin
(200-400mg/gün oral), kinakrin var.
 Endikasyon: RA, SLE, Sjögren,
 YE: retinopati, fotofobi, deride pigmentasyon
değişikliği, myalji, myopati, ajitasyon
32

33. ir
.Dem
Sulfasalazin H
(SLZ: salisilazosulfapiridin)
 Salazoprin EN tbl(500 mg/gün-oral başlanır, haftada
500mg artırılır, 2000-3000 mg/gün devam edilir)
 Değişik etki mekanizmaları var.
 Enflamatuar barsak hastalıklarında kullanılır.
 Endikasyon: RA, SpA (özellikle periferik eklem
tutulumlarında etkili)
 YE: GIS şikayetleri, azospermi, agranulositoz,
hepatit, makrosiztoz, nötropeni, rash…
33

34. ir
H.Dem
Altın tuzları
 Oral (auranofin-6 mg/gün-oral) ve parenteral
(Na-aurotimalat, Na-aurotioglikoz- test
dozları sonrası 50 mg /hafta-IM) formları var.
 Endikasyon: RA, JIA
 YE: Metalik tat, stomatit, proteinüri, diare,
rash…
34

35. ir
H.Dem
D-penicillamin
 Metalcaptase, Trovolol (150 mg/gün ile oral-
aç başlanır, 750-900 mg/güne çıkılabilir.)
 Endikasyon: RA, PSS
 YE: Dermatit, anoreksi, KI supresyonu,
proteinüri, tat alma bozukluğu…
35

36. ir
H.Dem
Metotrexate (MTX)
 Folik asit antagonistidir.
 DHFR enzim inhibisyonu, pürin sentezinde azalma
yapar.
 Emtexate, Trexan (oral: 7.5-25mg/hafta, parenteral:
10-25 mg/hafta–sc)
 Endikasyon: RA, SLE, KDH, PA, ReA
 YE: GIS şikayetleri, stomatit, KCFT bozukluğu,
hepatit, pnömoni
36

37. ir
H.Dem
Leflunomid
 Arava (önce yükleme dozu sonra 10-20
mg/gün-oral)
 Primidin sentezini baskılar.
 Endikasyon: RA, SpA?
 Yeni kullanıma girmiş ilaçtır.
37

38. ir
H.Dem
Azatioprin (AZT)
 İmuran (100-150 mg/gün oral)
 Pürin antagonistidir.
 Endikasyon: Şiddetli RA, SLE, Nekrotizan
vaskulit, PA, ReA, Behçet, PM
 YE: GİS şik., lökopeni, trombostopeni,
hepatit, pankreatit, malignite…
38

39. ir
H.Dem
Siklofosfamid (Cyc)
 Endoksan (75-125 mg/gün oral)
 Alkilleyici ajan.
 Endikasyon: İlerleyici RA, SLE ve Behçet
vaskulit, organ tutulumu (böbrek, SSS)
 YE: Hemorajik sistit, mesane Ca, KI
supresyonu, alopesi, infertilite, bulantı,
kusma, anoreksi, pulmoner fibrozis…
39

40. ir
H.Dem
Diğer…
 Siklosporin-A (CyA)
 Klorambusil
 Yeni-deneysel:
– adezyon molekül,
– metalloproteinaz inh.
– tetrasiklin-minosiklin,
– Mofetil
– ……
40

41. Biyolojik ajanlar H.Dem
ir
 Antisitokin
– TNF-alfa
İnfliksimab (Remicade)
 Etanersept (Enbrel)
 Adalimumab (Humira)
– IL-1
 Anakinra (Kineret)
 IL-6 (Tocilizumab)
 B lenfositleri
– Rituksimab (anti-CD20 monoclonal antibody ) (Mabthera)
– Epratuzumab (anti-CD22)
 T lenfositleri
– Abatasept (CTLA-4Ig) (Orencia)
 Diğer
– Kompleman: anti-C5a (Eculizumab)
41