1. İLTİHABIN KİMYASAL
MEDİATÖRLERİ
Dr. Tahir E. PATIROĞLU

2. Hasar iltihabi cevabı oluşturur, fakat kendine
aracılık edecek maddelerin salımına da yol
açar.
İltihabi cevap sırasında meydana gelen
vasküler ve sellüler olayların pek çoğu
kimyasal sinyal (mediatör) ile oluşmaktadır.
Mediatörler iltihap bölgesindeki hücrelerce,
lokal olarak yapılabilir veya plazmada (tipik
olarak karaciğerde sentezlenir) inaktif
prekürsor olarak dolaşır ve iltihap bölgesinde
aktive olur.
2

3. Hücre kaynaklı mediatörler normalde hücre içi
granüllerde depolanmış hazır haldedir (mast
hücresinde histamin gibi) ve hücre
aktivasyonunda hızla salınır veya uyarıdan
sonra de novo sentezlenir (prostaglandin ve
sitokin gibi).
Plazma kaynaklı mediatörler (kompleman
proteinleri, kinin) prekürsor halinde bulunur ve
bir seri proteolitik parçalanma sonucu aktive
olur.
3

4. 4

5. Mediatörlerin çoğu hedef hücresindeki spesifik
reseptörleri bağlayarak biyolojik aktivitelerini
gösterir.
Mediatörler bir veya birkaç hücreyi etkileyebilir
veya etkiledikleri hücre tipine göre farklılaşan
sonuçlarla yaygın etkilere sahip olabilir.
Mediatör, hücreden salındığında çok kısa
ömürlüdür.
Bazı mediatörler (lizozomal proteaz, radikal
oksijen ürünleri) direkt enzimatik ve toksik etkileri
ile bazan zararlı etki gösterir.
5

6. Mediatörler hedef hücreleri sekonder etkili molekülleri
salmak için uyarabilir.
Farklı mediatörler benzer etki ile özel bir cevabı
kuvvetlendirebilir veya zıt etki göstererek cevabı
kontrol edebilir.
Çoğu mediatörün etkisi sıkı bir şekilde düzenlenir. Bir
defa aktive olup, hücreden salınınca, mediatör hızla
tükenir (örn. arakidonik asit metabolitleri), enzimle
inaktive olur (örn. kininaz bradikinini inaktive eder),
elimine olur (örn. antioksidanlar toksik oksijen
metabolitlerini temizler) veya inhibe edilir (kompleman
inhibitör proteinler).
6

7. Hücre Kaynaklı Mediatörler
Kandan iltihap bölgesine toplanan
lökositler yanında, iltihap bölgesinde
bulunan doku makrofajı, mast hücresi
ve endotel hücresi iltihabın farklı
mediatörlerini yapma yeteneğindedir.
7

8. Vazoaktif Aminler - Histamin
İki vazoaktif amin –histamin ve sorotonin- mast
hücresi ve diğer hücrelerde hazır molekül olarak
depolanır ve akut iltihabi reaksiyonlarda salınan ilk
medaitörlerdir.
Histamin, damara komşu mast hücresi, dolaşan
bazofil ve platelet ile birçok hücrede yapılır. Mast
hücresindeki hazır histamin değişik uyaranlarla mast
hücrelerinden salınır:
 1. travma ve ısı gibi fiziki hasar
 2. Mast hücresi Fc reseptörüne IgE antikor bağlanmasını kapsayan
immün reaksiyonlar
 3. Anaflatoksin denen C3a ve C5a kompleman fragmanları
 4. Lökosit kaynaklı histamin salan proteinler
 5. Nöropeptidler (örn. substance P)
 6. Bazı sitokinler (örn. IL-1 ve IL-8).
8

9. Vazoaktif Aminler - Histamin
İnsanda histamin arteriol dilatasyonu yapar
ve artan vasküler permeabilitenin derhal
fazında, venüler endotel kontraksiyonu ve
endotel arası boşluklar yapan esas
mediatördür.
Salımdan hemen sonra histaminaz tarafından
inaktive edilir.
9

10. Vazoaktif Aminler - Serotonin
Histamine benzer etkilere sahip,
önceden hazır olan vazoaktif
mediatördür.
Primer olarak platelet dens
granüllerinde (histamin, adenozin
difosfat ve kalsiyum ile birlikte) bulunur.
Platelet kümelenmesi sonrasında
salınır.
10

11. Arakidonik Asit (AA) Metabolitleri:
Prostaglandin, Lökotrien ve Lipoksin
Arakidonik asit metabolizması ürünleri iltihap
ve hemostaz gibi çeşitli biyolojik olaylarda
etkilidir.
AA metabolitleri (eikosanoid adını da alır)
iltihabın hemen her basamağında etkilidir,
iltihabi cevap bölgesinde sentezi artarken,
sentezini inhibe eden ajanlar iltihabı azaltır.
Kısa süreli hormonlardır, oluşum bölgesinde
lokal olarak etkilidir ve sonra spontan olarak
azalır veya enzimle parçalanır.
11

12. Arakidonik Asit (AA) Metabolitleri:
Prostaglandin, Lökotrien ve Lipoksin
Lökosit, mast hücresi, endotel hücresi ve
platelet, iltihapta AA metabolitlerinin başlıca
kaynağıdır.
AA 20 karbonlu poliansatüre yağ asididir,
diyetteki linoleik asitten alınır ve vücutta
hücre membran fosfolipidlerinin bir
komponenti olarak bulunur.
12

13. Arakidonik Asit (AA) Metabolitleri:
Prostaglandin, Lökotrien ve Lipoksin
Mekanik, fiziksel ve kimyasal uyarılar veya
C5a gibi diğer iltihabi mediatörlerle hücresel
fosfolipaz aktivasyonuna bağlı hücre
membranından AA salınır.
Reaksiyonu başlatan enzimin adı olan iki ayrı
yolla AA metabolizması oluşur:
1. Siklooksigenaz yolu. Prostaglandin ve
trombaksan
2. Lipoksigenaz yolu. Lökotrien ve lipoksin
13

14. 14

15. Siklooksigenaz Yolu
Bu yolun ürünleri prostaglandin E2 (PGE2),
PGD2, PGF2α, PGI2 (prostasiklin) ve
trombaksan A2 (TXA2) spesifik enzim etkisi ile
meydana gelir. Bu enzimlerin bazılarının doku
dağılımı sınırlıdır.
Örneğin, platelet trombaksan sentetaz enzimi
içerir, bu nedenle TXA2 güçlü platelet agreganı
ve vazokonstriktördür ve bu hücrelerde yapılan
başlıca prostaglandindir.
Endotel hücreleri trombaksan sentetaz içermez,
vazodilatatör ve güçlü platelet agregasyon
inhibitörü olan PGI2 yapımından sorumlu
prostasiklin sentetaz içerir.
15

16. Siklooksigenaz Yolu
TXA2 ve PGI2’nin hemostazda zıt rolleri
vardır.
PGD2 mast hücrelerinde siklooksigenaz
yolunun başlıca metabolitidir, PGE2 ve
PGF2α (daha yaygın dağılır), vazodilatasyon
yapar ve ödemi şiddetlendirir.
Prostaglandinler iltihapta ağrı ve ateş
patogenezinde rol oynar, PGE2 diğer
uyaranlara bağlı ağrıyı şiddetlendirir ve ateşe
yol açan sitokinlerle etkileşir.
16

17. Lipoksigenaz Yolu
5-Lipoksigenaz nötrofilde baskın AA-metabolize edici
enzimdir. AA’nın 5-hidroperoksi derivesi olan 5-HPETE
(5-hydroxyeicosatetraenoic acid) oldukça dayanaksızdır
ve 5-HETE’ye indirgenir (nötrofil için kemotaktiktir)
veya topluca lökotrien olarak bilinen bileşiklere
dönüşür.
5-HPETE’den türeyen ilk lökotrien, lökotrien A4 (LTA4),
sırasıyla LTB4 veya LTC4’e dönüşür.
LTB4 nötrofil ve bazı makrofajlarda üretilir ve nötrofiller
için güçlü kemotaktiktir.
LTC4 daha sonraki metabolitleri LTD4 ve LTE4, başlıca
mast hücrelerinde yapılır ve vazokonstriksiyon,
bronkospazm ve vasküler permeabilitede artım yapar.
17

18. Lipoksinler
İltihap inhibitörü olarak görev yapar. Lökositler
dokulara girer, lipoksigenaz kaynaklı AA ürünlerini
lipoksine dönüştürür, bunlar nötrofil kemotaksisini ve
endotele yapışmasını inhibe eder ve böylece
lökotrienin endojen antagonisti olarak görev yapar.
Aktive olan ve lökosite yapışan platelet önemli
lipoksin kaynağıdır.
Plateletler kendi başlarına lipoksin A4 ve B4 (LXA4
ve LXB4) sentezleyemez, fakat bitişik nötrofilden,
transsellüler biyosentetik yolla ara ürün olarak
yapabilir. Bu mekanizma ile AA ürünleri bir hücreden
diğerine geçebilir.
18

19. Eikosanoidlerin iltihabi olayda santral rol oynaması,
eikosanoidlerin sentezini bloke eden ajanların klinik kullanımını
vurgulamıştır. Aspirin ve ibuprofen gibi çok sayıda NSAID
siklooksigenaz aktivitesini ve böylece bütün PG sentezini inhibe
eder (ağrı ve ateş tedavisinde etkilidir).
Siklooksigenaz yolunun COX-1 ve COX-2 adını alan iki enzimi
vardır. COX-1 (fakat COX-2 değil) mide mukozasında bulunur,
ve COX-1 ile üretilen prostaglandinler aside bağlı hasara karşı
koruyucudur.
Bu nedenle, aspirin ve diğer NSAID ile siklooksigenaz
inhibisyonu gastrik ülsere zemin hazırlar. Siklooksigenaz
inhibisyonunun anti-inflamatuvar etkilerinden korunmak için,
oldukça selektif COX-2 inhibitörleri kullanılabilmektedir.
19

20. Platelet Aktive Eden
Faktör (PAF)
Çok sayıda iltihabi etkiye sahip fosfolipid
türevi mediatördür.
Nötrofil, monosit, bazofil, endotel hücresi ve
platelet (ve diğer hücreler) membran
fosfolipidlerinden, fosfolipaz A2 etkisi ile
meydana gelir.
PAF hedef hücreleri spesifik G-protein-bağlı
bir reseptör yoluyla etkiler.
Platelet kümelenmesi ve aktif elemanlarının
salımına neden olur.
20

21. Platelet Aktive Eden
Faktör (PAF)
Vazokonstriksiyon ve bronkokonstriksiyon yapar.
Histaminden 100-1000 kat daha fazla
vazodilatasyon ve vasküler permeabilite artımı
yapar.
Lökositin endotele adhezyonu, kemotaksi, lökosit
degranülasyonu ve oksidatif patlamayı artırır.
Özellikle eikozanoidler olmak üzere, diğer
mediatörlerin sentezini uyarır.
21

22. Sitokinler
İmmün cevap ve iltihap mediatörü olarak
görev yapan, pekçok hücre tipinin polipeptid
ürünüdür.
Zararlı uyaranlara en erken immün ve iltihabi
reaksiyonlarda ve daha sonraki mikroplara
karşı adaptif (spesifik) immün cevapta çeşitli
sitokinler yer alır.
Bazı sitokinler kemik iliği prekürsörlerini daha
çok lökosit yapımı için uyarır, böylece iltihap
ve immün cevap sırasında tükenenler yerine
konur.
22

23. Sitokinler
İnterlökin adını alan ve moleküler olarak
karakterize edilen bazı sitokinler lökositler
arasında iletişimi sağlar (IL ile gösterilir ve
numaralandırılır).
Birçok interlökin lökosit dışı hücreleri
etkilerken, lökositi etkileyen birçok sitokin
tarihi nedenlerle interlökin adını almaz.
23

24. Bilinen sitokinler dört grupta toplanır:
Doğal immünite sitokinleri. IL-1, TNF-α, IFN-
γ, IL-8,
Lenfosit gelişim, aktivasyon ve
düzenlenmesini sağlayan faktörler. IL-2, IL-4,
IL-5, IL-10, IL-12, TGF-β,
İltihabi hücreleri aktive eden sitokinler. IFN-γ,
TNF-α, TNF-β,
Hematopoezi aktive eden sitokinler. CSFs,
(GM) CSF, (G) CSF.
24

25. Sitokinler etkilerini
üç yolla yapar:
1. Otokrin etki.
Kendini yapan
hücreyi etkiler.
2. Parakrin etki.
Yakın
komşuluktaki
hücreleri etkiler.
3. Endokrin etki. Sistemik yolla pek
çok hücreyi etkiler.
25

26. Sitokinler hakkında elde edilen bilgiler, sadece
akademik yönden ilginç olmayıp, pratik tedavi
edici özelliklere de sahiptir.
Sitokin oluşumunun veya etkisinin regülasyonu
iltihap veya dokuya hasar veren immün olayların
zararlı etkilerini kontrol edecektir.
Değişen DNA teknolojisi ile elde edilen bazı
rekombinant sitokinler kanser veya bazı viral
hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır.
26

27. Akut iltihabın başlıca sitokinleri TNF ve
IL-1 yanında kemokin olarak
isimlendirilen kemoatraktan sitokin
grubudur. Kronik iltihapta daha önemli
diğer sitokinler interferon-γ (IFN-γ) ve
IL-12’dir.
27

28. TNF ve IL-1
TNF ve IL-1 aktif makrofaj yanında mast
hücresi, endotel hücresi ve diğer bir grup
hücrede yapılır.
Sekresyonları bakteryel endotoksin, immün
kompleks ve adaptif immün cevap sırasında
üretilen T lenfosit ürünleri ile uyarılır.
Bu sitokinlerin başlıca rolü endotel
aktivasyonudur.
28

29. TNF ve IL-1
TNF ve IL-1 endotel hücresindeki adezyon
molekülünün salımını uyarır, böylece lökosit
bağlanması ve birikimini artırır. Ayrıca ilave
sitokin (bilhassa kemokin) ve eikosanoid
yapımını artırır.
TNF ayrıca endotelin trombojenitesini artırır
ve nötrofillerin agregasyon ve aktivasyonuna
neden olur.
IL-1 doku fibroblastlarını aktive ederek ECM
proliferasyon ve yapımını artırır.
29

30. • Tümör nekroz
faktör (TNF) ve
interlökin-1 (IL-1)’in
başlıca etkileri.
• PDGF, Platelet-derived
growth factor; PGE,
prostaglandin E; PGI,
prostaglandin I.
30

31. TNF ve IL-1
TNF ve IL-1 iltihap bölgesinde makrofaj ve
diğer hücrelerden salındığı halde, dolaşıma
girip uzak bölgeleri etkileyebilir ve sıklıkla
infeksiyon ve iltihabi hastalıklarda görülen
sistemik akut faz reaksiyonu yapar.
Bu reaksiyonun komponentleri ateş, letarji,
çeşitli akut faz proteinlerinin karaciğerde
sentezi, metabolik yıkım (kaşeksi), dolaşıma
nötrofil salımı ve adrenokortikotrop hormon
(kortikosteroid sentez ve salımı dahil)
salımıdır.
31

32. Kemokinler
Kemokinler, farklı lökosit subtipleri için kemoatraktan
olarak davranan, yapısal olarak ilişkili, küçük (8-10
kD) protein ailesidir.
Kemokinlerin iki ana fonksiyonu iltihapta lökosit
toplanması ve lenfoid ve diğer dokularda hücrelerin
normal anatomik organizasyonudur.
İltihabi uyarıya cevapta geçici olarak oluşan kemokin
kombinasyonu özel hücre topluluğunu (örn., nötrofil,
eozinofil veya lenfosit) iltihap bölgesine toplar.
Kemokinler lökositleri aktive eder, böyle bir
aktivasyon lökosit integrinlerinin endotel hücre
ligandlarına afinitesini artırır.
32

33. Kemokinler
Dokularda yapılan bazı kemokinler, çeşitli hücre
topluluklarının dokulardaki anatomik dağılımından
sorumludur (örn., T ve B lenfositleri lenf nodülü ve
dalakta farklı alanlarda bulunur).
Birçok kemokin endotel hücresindeki veya ECM’teki
proteoglikana bağlıdır, böylece gerektiği yerde
yüksek konsantrasyon sağlanır.
Kemokinler aktivitelerini hedef hücredeki spesifik G-
protein bağlı reseptörler üzerinden yapar, bu kemokin
reseptörlerinden ikisi (CXCR4 ve CCR5) HIV’in
lenfosite girişi ve bağlanması için önemli
koreseptördür.
33

34. Kemokinler
Kemokinler, yüksek oranda korunmuş sistein dizilimine
göre dört gruba ayrılır. İki büyük grup CXC ve CC
kemokinlerdir:
CXC kemokinleri primer olarak nötrofillere etkilidir. IL-8 bu
grubun tipik örneğidir, aktif makrofaj, endotel hücresi, mast
hücresi ve fibroblastlarca yapılır ve mikrobik ürünlere
cevapta IL-1 ve TNF gibi diğer sitokinlerle cevap verir.
CC kemokinler monosit kemoatraktan protein 1 (MCP-1),
makrofaj iltihabi protein 1α (MIP-1α) (her ikisi de
monositler için kemotaktiktir), RANTES (regulated on
activation normal T expressed and secreted = normal T
ekspresyon ve sekresyonu için düzenlenmiş aktivasyon)
(CD4+ T hücresi ve monosit için kemotaktiktir), ve
eotaksin (eozinofil için kemotaktiktir) içerir.
34

35. Reaktif Oksijen Türleri
NADPH oksidaz yoluyla sentezlenir ve
mikrop, immün kompleks, sitokin ve değişik
iltihabi uyarılar ile aktive olan nötrofil ve
makrofajlardan salınır.
Lizozomda reaktif oksijen türleri yapıldığı
zaman, NO’ya benzer şekilde mikrop ve
nekrotik hücreleri yok eder.
Düşük seviyede salındığı zaman, kemokin,
sitokin ve adezyon molekülü salımını artırır ve
böylece iltihabi mediatör zincirini
şiddetlendirir.
35

36. Reaktif Oksijen Türleri
Yüksek seviyelerde değişik mekanizmalarla
doku hasarından sorumludur:
 (1) tromboz ve permeabilite artımı ile endotel
hasarı
 (2) ECM bozulmasında artım ile proteaz
aktivasyonu ve antiproteaz inaktivasyonu
 (3) diğer hücre tiplerine direkt hasar (örn., tümör
hücresi, eritrosit, parankim hücresi)
 Dokuda ve kanda değişik antioksidan koruyucu
mekanizmaların (örn., katalaz, superoksit
dismutaz ve glutathione) bulunması, oksijen
metabolitlerinin toksisitesini en aza indirir.
36

37. Nitrik Oksit (NO)
NO kısa ömürlü, solübl, serbest radikal gazdır,
pekçok hücre tarafından yapılır, çok sayıda
göreve aracılık eder.
Santral sinir sisteminde kan akımı ile
nötotransmitter salımını düzenler.
Makrofajlar mikrop ve tümör hücresi öldürmek
için sitotoksik metabolit olarak kullanır.
Endotel tarafından yapılınca, düz kas gevşemesi
ve vazodilatasyon nedenidir.
Önceleri endotelden kaynaklanan relaksasyon
faktörü (EDRF) olarak bilinirdi.
37

38. İltihapta NO kaynakları ve
etkileri. Endotel hücresi ve
makrofajda sentezlenen NO
vazodilatasyon yapar ve
trombosit ile lökosit
adezyonunu azaltır,
fagositteki NO mikrop için de
sitotoksiktir.
38

39. Nitrik Oksit (NO)
NO de novo olarak L-arginine, moleküler oksijen ve NADPH’den
nitrik oksit sentetaz (NOS) enzimi ile sentezlenmektedir.
Doku dağılımındaki farklılıklar açısından üç NOS izoformu
vardır:
 Tip I (nNOS) nöronal NOS olup, iltihapta önemli rol oynamaz.
 Tip II (iNOS) makrofaj ve endotel hücresinde bulunan uyarılabilen bir
enzimdir, IL-1, TNF, ve IFN-γ ile bakteryel endotoksinl gibi birkaç iltihabi
sitokin ve mediatör tarafından uyarılır ve iltihabi reaksiyonlarda NO
yapımından sorumludur. iNOS hepatosit, kardiyak myosit ve solunum
epiteli gibi bir grup hücrede de bulunur.
 Tip III (eNOS) primer olarak endotelde sentezlenen NOS.
39

40. Nitrik Oksit (NO)
NO iltihapta değişik görevler üstlenir:
 Gevşeyen düz kasa bağlı vazodilatasyon yapar
 Platelet kümelenmesi ve degranülasyonu
azaltır
 Mast hücrelerini inhibe eder
 Lökosit kümelenmesini düzenler.
Makrofajca oluşturulan NO belirli tümör
hücreleri, mikroplar ve bazı parazitler için
sitotoksik etkilidir.
40

41. Lökositin Lizozomal
Enzimleri
Nötrofil ve monositlerin lizozomal granülleri
akut iltihap mediatörü olarak rol alabilen çok
sayıda molekül içerir.
Fagositik vakuol oluşumu sırasında sızıntı
yoluyla, büyük sindirilemeyen yüzeylere karşı
başarısız fagositoz sırasında veya hücre
ölümünden sonra açığa çıkar.
Plateletlerde de bulunur.
41

42. Lökositin Lizozomal
Enzimleri
En önemli lizozomal molekül enzimlerdir.
Asit proteaz, asidik pH’ya sahiptir, genellikle sadece
fagolizozomda aktiftir, halbuki nötral proteazlar
(elastaz, kollajenaz ve katepsin) ECM’te aktiftir ve
elastin, kollajen, bazal membran ve diğer matriks
proteinlerini parçalayarak destrüktif, deforme edici
hasar yapar.
Nötral proteazlar kompleman proteini C3 ve C5’i
direkt olarak etkileyerek C3a ve C5a vazoaktif
mediatörlerini oluşturur ve kininojenden bradikinin
benzeri peptid yapabilir.
42

43. Lökositin Lizozomal
Enzimleri
Lizozomal enzimlerin hasar yapıcı etkileri serum
ve doku sıvılarındaki antiproteazlarla kontrol
edilir.
Bunlar nötrofil elastazın major inhibitörü α1-
antitripsin ve α2-makroglobulin içerir.
Bu inhibitörlerin yetmezliği devamlı lökosit
proteaz aktivasyonu ve sonuçta lökosit toplanan
bölgede doku yıkımı nedenidir. Örneğin,
akciğerde α1-antitripsin yetmezliği ciddi panasiner
amfizem nedenidir.
43

44. Nöropeptidler
Vazoaktif aminler gibi, iltihabi cevabı
başlatabilir, bunlar ağrı sinyalini ileten,
damar tonunu düzenleyen ve vasküler
permeabiliteyi ayarlayan substance P
gibi küçük moleküllerdir.
Nöropeptid salgılayan sinir fibrilleri
akciğer ve gastrointestinal kanalda
belirgindir.
44

45. Plazma Protein Kaynaklı
Mediatörler
Hageman faktörü ile aktive edilen
birbiri ile ilişkili üç sistem vardır:
1. Kompleman sistemi
2. Kinin sistemi
3. Pıhtılaşma-fibrinolitik sistem
45

46. Kompleman
Kompleman sistemi, immünite ve iltihapta önemli
görev üstlenen plazma proteinlerini içerir.
Aktivasyonu ile farklı kompleman proteinleri ,
fagositoz ve yıkım için mikrop gibi partiküllerin
üzerini kaplar (opsonizasyon) ve iltihabi cevapta
vasküler permeabilite ve lökosit kemotaksisini
artırır.
Kompleman aktivasyonu gözenek benzeri
membran atak kompleks (MAC) yaparak invaze
mikropların membranında delikler açar.
46

47. Kompleman
Kompleman komponentleri (C1-C9) plazmada
inaktif formda bulunur ve çoğu kendilerine
proteolitik aktivite kazandıracak proteoliz ile
aktifleşir ve böylece enzimatik zincir oluşturur.
Biyolojik olarak aktif kompleman ürünleri
oluşumunda kritik adım C3 komponentinin
aktivasyonudur.
47

48. Kompleman
C3 aktivasyonu üç yolla olur:
 Klasik yol, birinci kompleman komponenti
C1’in antijen-antikor kompleksine
fiksasyonu ile tetiklenir.
 Alternatif yol, bakteryel polisakkarit (örn.,
endotoksin), diğer mikrobiyal hücre duvar
komponentleri, properdin ve faktör B ve D
içeren plazma proteinleri seti ile tetiklenir.
 Lektin yolu, plazma lektini mikropların
mannoz artıklarına bağlanır ve klasik yolun
erken komponentlerini aktive edebilir.
48

49. Kompleman
Üç yolun hepsi de C3’ü C3a ve C3b’ye parçalayan
C3 konvertaz oluşumuna yol açar.
C3b, komplemanın aktive edildiği hücre veya mikrop
yüzeyinde birikir, C3 konvertaz kompleksine
bağlanarak C5 konvertazı oluşturur, bu kompleks C5’i
bölerek C5a ve C5b oluşturur ve C6-C9 birleşmesinin
son aşamasını başlatır.
Çeşitli iltihap ve pıhtılaşma sistemleri arasında birçok
bağlantı vardır. Örneğin, trombin (pıhtılaşma
sırasında oluşur) C5’i bölerek kompleman yolunu
tetikleyebilir.
49

50. Kompleman sistemi aktivasyon ve fonksiyonları. Farklı yollarla kompleman
aktivasyonu C3 parçalanmasına yol açar. Kompleman sistemi fonksiyonları C3
yıkım ürünleri, diğer kompleman proteinleri ve membran atak kompleks ile yapılır.
50

51. Kompleman
Kompleman kaynaklı faktörler akut iltihapta bir grup
olayı tetikler (1):
 Vasküler etki: C3a ve C5a, mast hücrelerinden
histamin salarak vasküler permeabiliteyi artırır ve
vazodilatasyon yapar. Bu kompleman
komponentleri anaflaksi reaksiyonunda mast
hücresine benzer etkisi nedeniyle anaflatoksin
adını alır. C5a nötrofil ve makrofajda AA
metabolizması lipoksigenaz yolunu aktive ederek
daha fazla iltihabi mediatör salımına yol açar.
 Lökosit aktivasyonu, adezyon ve kemotaksi: C5a
lökositleri aktive eder, endotele adezyonunu artırır
ve nötrofil, monosit, eozinofil ve bazofiller için
güçlü kemotaktik ajandır.
51

52. Kompleman
Kompleman kaynaklı faktörler akut iltihapta
bir grup olayı tetikler (2):
 Fagositoz: C3b ve inaktif proteolitik ürünü
iC3b, mikrop yüzeyine yapıştığında
opsonin gibi davranır ve bu kompleman
ürünü reseptörlerine sahip nötrofil ve
makrofajların fagositozunu güçlendirir.
 Hücre lizisi: MAC mikrop ve hücre lizisine
yol açar.
52

53. Kompleman
Kompleman aktivasyonu hücreyle bağlantılı veya
dolaşımdaki regülatör proteinler tarafından sıkıca
kontrol edilir.
Konakçı hücre membranındaki bu inhibitörler mikroba
karşı reaksiyonda uygun olmayan hasardan hücreyi
korur.
Ancak uygun olmayan veya şiddetli kompleman
aktivasyonu (örn., antikor ilişkili hastalıklar)
düzenleyici sistemleri aşabilir ve bu durum çeşitli
immünolojik hastalıklarda kompleman
aktivasyonunun nasıl ciddi doku hasarından sorumlu
olduğunu açıklar.
53

54. Pıhtılaşma ve
Fibrinolitik Sistem
İltihapta dolaşan mediatörlerin yapımındaki santral
olay Hageman faktörü aktivasyonudur. Aktif
Hageman faktörü (faktör XIIa) iltihabi cevabı
ilgilendiren dört sistemi başlatır:
 (1) kinin sistemi, vazoaktif kininleri yapar
 (2) pıhtılaşma sistemi, iltihapta etkili olan trombin,
fibrinopeptid ve faktör X’u aktive eder
 (3) fibrinolitik sistem, plazmini oluşturur ve trombini inaktive
eder
 (4) kompleman sistemi, anaflatoksin C3a ve C5a’yı yapar.
54

55. Pıhtılaşma ve
Fibrinolitik Sistem
Hageman faktör (intrinsik pıhtılaşma
sisteminde faktör XII olarak da bilinir)
karaciğerde sentezlenen bir proteindir ve
endotel hasarı bölgesinde kollajen, bazal
membran veya aktif plateletlerle karşılaşana
kadar inaktif halde dolaşır.
Yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMWK)
kofaktörü ile şekil değiştirir ve kinin ve
pıhtılaşma sistemindeki çok sayıda proteini
parçalayan aktif serin merkezi ortaya çıkar.
55

56. 56

57. Pıhtılaşma ve
Fibrinolitik Sistem
Pıhtılaşma sisteminde proteolitik zincirdeki faktör XIIa
trombini aktive eder, bu da dolaşan solübl fibrinojeni
fibrin pıhtıya dönüştürür.
Pıhtılaşma zincirindeki ara ürün olan faktör Xa
vasküler permeabilite ve lökosit göçünü artırır.
Platelet, endotel hücresi ve diğer hücre tiplerinde
proteaz aktif reseptörlere bağlanan trombin iltihaba
karışır.
Endotel hücrelerindeki reseptörlere bağlanan trombin,
onların aktivasyonu ve lökosit adezyonunda artım
yapar.
57

58. Pıhtılaşma ve
Fibrinolitik Sistem
Fibrinojenin parçalanması sırasında, trombin,
vasküler permeabiliteyi artıran ve lökositler için
kemotaktik olan fibrinopeptidleri oluşturur.
Aktif Hageman faktörü pıhtılaşmayı artırırken,
fibrinolitik sistemi de aktive eder. Bu mekanizma
fibrini parçalayarak pıhtılaşmayı sınırlar, böylece
fibrin pıhtının çözülmesini sağlar.
Fibrinoliz ve diğer düzenleyici mekanizmalar
olmadan, en basit hasarla başlayan koagulasyon
zinciri, tüm damar sisteminde devam eden ve
çözülemeyen pıhtılaşma ile sonuçlanabilirdi.
58

59. Pıhtılaşma ve
Fibrinolitik Sistem
Endotel, lökosit ve diğer dokulardan salınan
plazminojen aktivatör ve kallikrein fibrin pıhtısı içinde
bağlı bir protein olan plazminojeni parçalar. Çıkan
ürün plazmin, fibrini parçalayan multifonksiyonel bir
proteazdır ve pıhtı eritilmesinde önemlidir.
Fibrinoliz, iltihabın vasküler fenomeninde değişik
kademelerde etkilidir. Örneğin, fibrin yıkım ürünleri
vasküler permeabiliteyi artırır, plazmin C3
kompleman proteininden vazodilatasyon ve vasküler
permeabilite artımına yol açan C3a yapar.
Plazmin Hageman faktörünü aktive eder ve bu
şekilde tüm cevap setini güçlendirir.
59

60. Kinin Sistemi
Hageman faktörü aktivasyonu ile tetiklenen üç
mediatör sisteminden biridir.
Kinin sistemi aktivasyonu, dolaşımdaki
prekürsörlerinden yüksek moleküler ağırlıklı
bradikinin yapımı ile sonlanır.
Bradikinin çok kuvvetli hipotansif bir ajandır. Çok
küçük dozlarda arteriolar dilatasyon ve permeabilite
artımı yapar. Vasküler etkisi histamine benzer.
Non-vasküler düz kas (bronkial düz kas)
kontraksiyonu yapar.
60

61. Kinin Sistemi
Deriye verildiğinde ağrıya neden olur.
Kininler dolaşan kanda çok kısa yarılanma
ömrüne sahiptir, kininazlarla hızla inaktive
olur.
Ara ürün olan kallikrein nötrofil için
kemotaktiktir.
Aynı zamanda Hageman faktörünün güçlü
aktivatörüdür ve böylece kinin ve pıhtılaşma
sistemi arasında bağ oluşturur.
61

62. Kinin Sistemi
İltihabi reaksiyonun değişik kademelerinde
birçok molekül etkilidir ve bu moleküller
birbirini etkiler, güçlendirir veya antagonize
eder.
Bu şaşırtıcı kimyasal mediatör çeşitliliğinin
akut iltihabın çeşitli komponentlerine katkısını
belirlemek mümkündür.
Bu mediatörler hakkında çok şey bilmemize
rağmen, bazı uyarıların niçin iltihaba neden
olduğu tam olarak anlaşılamamıştır.
62

63. 63