Pozitif inotroplar

1. Pozitif inotroplar
Uzm. Ecz. İsa Badur
İst. Medipol Üniv. Klinik Eczacılık Ana
Bilim Dalı

2. Digoksinin Farmakolojisi
• Digoksin klinik kullanımı olan ilk kardiyak glikozittir.
• Digoksin konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde
miyokardda inotropik etkileri nedeniyle
kullanılmakta ve atriyal fibrilasyonun tedavisinde
kalpteki elektrofizyolojik sisteme olan kronotropik
etkileri nedeniyle kullanılmaktadır.
• Digoksin, ek yolağı olmayan atriyal fibrilasyonlu
hastalarda ventriküler hızının kontrolü için
reçetelenmeye devam edilir ve eğer hasta
sedanterse ya da kalp yetmezliği veya ventriküler
disfonksiyon varsa mükemmel bir tercih olabilir.

3. Digoksinin Farmakolojisi
• Digoksinin + inotropik etkilerini Na,K-ATPaz ya da Na
pompası ile gösterir. Na,K-ATPaz’ın digoksin ile
indüklenen inhibisyonu, miyokard hücrelerinin dışına
azalmış Na transportuna ve Ca girişine yardımcı olan
artmış intraselüler Na konsantrasyonlarına ve Na-Ca
değiş tokuşu aracılığıyla Ca eliminasyonunda azalmaya
neden olur.
• Miyokard kontrakstilitesinin artışına neden olan Ca
salımının indüklenmesi ile aksiyon potansiyeli
yükseltilmesi nedeniyle artmış intraselüler Ca
endoplazmik retikulumda depolanır.
• Digoksinin kronotropik etkileri parasempatik aktivitenin
ve vagal tonusun artması yolu ile olmaktadır.

4. Digoksin Etki mekanizması
• 1.Üzerinde görüş birliği olana göre digoksin K+
bağlanma yerine bağlanarak Na /K ATPaz
pompasini inhibe eder. Başlangıç- ta Na/K
ATPaz pompasının inhibe edilmesi ile hücre içi
Na miktarının artmasının, Na'a karşı hücre içi
Ca miktarını arttıran Na+/Ca2+ değiştirici
mekanizmayı çalıştırır.

5. • Artan Ca sarkoplazmik retikülümda depolanır;
öyle ki, daha sonraki aksiyon potansiyaller
sitoplazmaya normalden daha fazla
Ca2+saliverilmesine neden olarak kasılmaları
güçlendirir.

6. Digoksin etki mekanizması

7. • Gerçek ara basamaklara bakılmaksızın,
digoksin'in miyokard Na /K -ATPaz enzimine
bağlanması, en sonunda hücre-içi Ca2+'u fazla
artırarak aktin ve miyozin arasındaki
etkileşmeleri ileri derecede kolaylaştırır.
• Bu şekilde, digoksin miyokardin kasilma
gücünü artırır ve yetmezlik halindeki kalbin
etkinliğini iyileştirir.

8. • Digoksin kalbin atış hacmi ve debisini artırırken,
baroreseptörlerle düzenlenen sempatik sinir telafi
yollarının etkinliği gide- rek azalır. Bu da kalp
hızını yavaşlatan ve damarları pasif olarak
genişleten parasempatik tonüsün baskın hale
gelmesine yol açar.
• Böbrek hemodinamiğinin düzelmesi ön yükü
(afterload) azaltan ödem sivisinin itrah edilmesine
olanak verir.

9. • Ancak digoksin' in kasılma ve homodinamik
üzerine tüm yararli etkilerine rağmen, bu ilacın
yaşam süresini uzattığı gösterilememiştir.
• Onun içindir ki, digoksin kalp yetmezliğinin
tedavisi için genellikle ilk sıra ilaç değildir ve
diğer farmakolojik girişimlere rağmen
belirtileri geçmeyen hastalara saklanır.

10. • Bununla beraber, digoksin antiaritmik
aktiviteye de sahiptir ve bazen KKY ve atriyel
fibrilasyonu birlikte olan hastalarda ilk-sıra bir
ilaç ta olabilir.

11. Farmakokinetik
• Digoksin 1-2ng/ml arasında dar bir tedavi
indeksine ve J-şeklinde bir mortalite eğrisine
sahiptir, düşük konsantrasyonlarda digoksin
mortaliteyi düşürür, yüksek
konsantrasyonlarda ilaç toksisitesi nedeni il e
mortalite artar.

12. Digoksinin Terapötik ve Toksik
Konsantrasyonları
• Oral ya da iv dozlarda verildiğinde, serum digoksin
konsantrasyonu-zaman eğrisi 2 kompartımanlı modele
uyar ve 8-12 saatlik fazda uzun ve geniş bir dağılım
sergiler.
• Distribüsyon fazında, serumdaki digoksin, dokulardaki
digoksin ile eşit değildir, bu yüzden digoksinin serum
konsantrasyonu distribüsyon fazı bitene kadar
ölçülemez.
• İlaç dağılımı tamamlandığında, serum ve doku digoksin
konsantrasyonu oransal olarak her ikisinde birden
olacaktır, yani digoksin serum konsantrasyonları etki
bölgesindeki konsantrasyonları yansıtır.

13. Digoksinin Terapötik ve Toksik
Konsantrasyonları
• Serum digoksin konsantrasyonları çok yüksek
olduğu halde hastada digoksin doz aşımı belirtileri
ve semptomları görünmüyorsa, klinisyen, digoksinin
serum konsantrasyonlarını belirlemek için kan
örneğini dağılım fazında alınmış olma ihtimalini göz
önünde bulundurmalıdır.
• Digoksin serum konsantrasyonu çok yüksektir
çünkü digoksin kan dolaşımından çıkıp miyokardın
içine girebilecek olanağı bulamamıştır ve bu
miyokard doku konsantrasyonunu yansıtmaz.

14. Digoksinin Terapötik ve Toksik
Konsantrasyonları

15. • Klinikçiler genel olarak 1.0 plazma değerlerini hedefler çünkü 2.0
ng/ml üzeri toksiktir.
• Digoksin in biyoyararlanımı çeşitli müstahzar şekilleri (tablet, jel
kap, oral ir, damar içi enjeksiyon) arasında ve hastadan hastaya
farklar gösterir.
• Hastalar arasındaki bu değişkenliğin bir nedeni, barsak içi
metabolizmanın değişken olmasidir. Toplumun kabaca %10 kadarı
normal mide-barsak florasinin bir parçasu olarak Eubakterium taşır.
• Bu mikroorganizma digoksin' i etkisiz hale getirir. Bu hastalarda
antibiyotik tedavisi (Eubakterium u elimine eder) digoksin' in
toksikolojik potansiyelini aniden arttırır.
• Digoksin' in 90 kadarı özgün olmayan bir şekilde plazma
proteinlerine, özellikle de iskelet kasi proteinlerine bağlanır.

19. • Bu da, kas kitlesine bağlı olarak plazma serbest
ilaç konsantrasyonlarını değişken yapabilir.
Digoksin'in yaklaşık 70' i böbreklerele atilir.
Böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir,
çünkü böbrek fonksiyonunun azalması
sırasında digoksin dozunun azaltılmaması
sıklıkla digoksin toksisitesine neden olur.

20. Yan etkiler
• Digoksin toksisitesi tedavi edilmezse, ölümcül
olabilir.
• Digoksin toksisitesinin ilk belirtileri mide-barsak
bozuklukları (karinda kramp, kusma, diyare) ve
görsel bozukluklarından (yeşil yada sarı haleler,
"bulanık" gölgeler karanlık bir gecede kirli gözlük
camı ile otomobil sürmek gibi) oluşur.
• Konfüzyon ve sarı görme kronik toksisiteye bağlı
olabilir ve buna Av blok, bradikardi, ve ventriküler
aritmiler eşlik eder. Digoksin toksisite si Kutu 8-
11' de verilen bilgiye göre tedavi edilir.

21. • Digoksin Na/ K ATPaz pompasının K -bağlanma
yerine bağlandığı için, düşük K+ seviyeleri
digoksin toksisite riskini arttırır.
• Tersine, hiperkalemi digoksin etkinliğinde
azalma yapar.
• Digoksin alan tipik hastalar sıklıkla K
dengesizlikleri ve kötü böbrek işlevi olan
yaşlılar olduğu için, toksisiteler yaygındır.

22. • Verapamil, diltiazem, kinidin ve amiodaron gibi
diğer bir k ilaç hastaları digoksin toksisitesine
müsait kılar.
• Eğer digoksin bu ilaçlarla birlikte verilirse, en
sonunda digoksin dozajının azaltılması gerekir.
• Bu etkileşmenin altında yatan mekanizmanın
olasılıkla bu ilaçların P-glikoprotein taşıyicisini
inhibe etme yeteneklerinden ileri geldiği
sanılmaktadır

23. Milrinon/ Etki mekanizması
• Milrinon bir fosfodiesteraz inhibitörüdür.
Fosfodiesterazlar CAMP gibi siklik nükleotidleri
yıkar.
• Miyokard hücrelerinde fosfodiesteraz
inhibisyonu CAMP konsantrasyonlarını
arttırdığı için, milrinon da pozitif inotrop
olarak etki eder.
• sürekli damar-içi verilir

24. Milrinon etki mekanizması

25. Yan etkiler
• Milrinon + inotrop olduğu için, proaritmojen
olabilir.
• Sadece akut kalp yetmezliği olgularında
kullanılır, çünkü uzun kullanımlar ölümleri
artırır.

26. Dobutamin/ Etki mekanizması
• Dopbutamin bir B1-adrenerjik reseptör
agonistidir.
• B-blokörlerin tam tersine, dobutamin
yetmezlik halindeki kalpte atış hacmini artırır.
• Düşük dozlarda kalp hızında az bir değişme
yapmasina karşın kalp debisini
artırmaktadır.

27. Dobutamin/ Farmakokinetik
• Dobutamin sürekli damar-içi infüzyonla
uygulanır.
• Bu şekilde sadece akut kalp yetmezliğinin
tedavisinde kullanılır.

28. Yan etkiler/ Dobutamin
• Dobutamin + inotrop olarak
– HT , taşikardi, aritmi yada anjinaya sebep olabilir.
• Taşikardi olasılıkla B1 reseptörlerin down
regülasyon-aşağı düzenlemesi yüzünden hızlı
gelişebilir.

29. Dopamin/ Etki mekanizması
• Dopamin öncelikle bir dopamin reseptör agonistidir;
ancak, yüksek dozlarda dopamin a- ve B-adrenerjik
reseptörleri de aktive eder.
• Dopamin devamlı damar içi infüzyonla verilir.
• Düşük dozlarda tercihen böbrek damarlarında
bulunan D1 ve D2 reseptörleri uyararak damar
genişlemesi ve glomerül süzme hızını
sürdürmek için böbrek kan akımını teşvik eder.

30. Dopamin/ Etki mekanizması
• Orta dozlarda, dopamin kalpteki A, reseptörleri de
uyarır.
• Yüksek dozlarda ise damarlardaki a-adrenerjik
reseptörleri de uyarılarak kalbin arka-yükünü ve
dolayısı ile kalp yetmezliğini ağırlaştırır.
– (oysa bu etki hemorajik şoktaki hastalarda istenen bir etki
olabilir

31. Dopamin
• Klinik Kullanım: hayati organların perfüzyonu
yetersiz kalan kardiyak şok durumlarında
özellikle yararlıdır.
• Yan etkiler Dobutamine için olanlarla aynnıdır.