1. Oral Antidiyabetik İlaçlar
Dr. Hasan Basri Ulusoy

2. Oral Antidiyabetik İlaçlar
• İnsulin Salgılatıcı İlaçlar
(Sulfonilüreler ve benzerleri)
• Biguanidler
• İnsuline Duyarlılaştırıcılar
(Tiazolidindion Türevleri)
• Karbonhidrat emilimini inhibe eden ilaçlar
(Alfa Glukozidaz İnhibitörleri)

3. Sulfonilüreler
• Ana etkileri insulin salgısının
uyarılmasıdır
• Hem bazal hem de glukoz yükleme
veya yemek sonrası insülin salgısını
artırırlar
• Sentez üzerine etkileri yoktur,
veziküllerdeki depolanmış insülinin
salgılanmasını sağlarlar

4. Sulfonilüreler
• Beta hücrelerinde ATP’ye duyarlı K+
kanallarını kapatırlar (bu kanallarda
bir sulfonilüre reseptörü -SUR1-
bulunduğu varsayılmaktadır)
• Hücre içinde K+ birikmesiyle
depolarizasyon oluşur ve voltaja bağlı
kalsiyum kanalları açılarak hücre içine
Ca++ girer
• Hücre içi Ca++ artışı insulin
salgılanmasına neden olur

6. Sulfonilüreler
• Kronik kullanımda insulin salgılatıcı
etkileri ortadan kalkar
– Bu durum sulfonilüre reseptörlerinde
“down-regülasyon” a bağlanmıştır
• Ama kan şekerini düşürücü etkileri
devam eder
– İnsulin duyarlılığını artırıyor olabilirler
– Kronik kullanımda serum glukagon
seviyesini azaltırlar

7. Sulfonilüreler
• GI traktustan emilimleri iyidir
• Besinler emilimi azaltır
• Hiperglisemi emilimi azaltır
– GI motilite azalır
• Genellikle yemeklerden 30 dakika
önce alınması önerilir

8. Sulfonilüreler
• Plazma proteinlerine fazlaca bağlanırlar
(%90-99)
• Karaciğerde metabolize olurlar,
metabolitler değişmeden idrarla atılır
– Bazılarının metabolitleri az da olsa aktiftir
• Bazıları kısmen değişmeden böbrekleden
atılır
• Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde
dikkatli olunmalıdır

9. Sulfonilüre-Yan Etkiler
• GIS tahrişi (bulantı-kusma,diyare,
karın ağrısı), kolestatik sarılık
• Agranülositoz, aplastik anemi,
hemolitik anemi, alerjik reaksiyonlar
görülebilir

10. Sulfonilüre-Yan Etkiler
• Sülfonamid grubu içeren ilaçlar ile
çapraz alerji görülebilir
– Karbonik anhidraz inh.
– Tiazidler, furosemid
– Diazoksid
– Sulfonamid antibiyotikler

11. Sulfonilüre-Yan Etkiler
• Guatrojenik etkileri vardır
• Gebelikte ve emzirmede
kontrendikedirler
• Uzun süreli kullanımda kardiyotoksik
etkilerinin olduğu düşünülmektedir

12. Sulfonilüre-Yan Etkiler
• Anti diüretik hormonun etkisini
artırabilirler, su tutulması
hiponatremi gelişebilir
• Disulfiram reaksiyonu oluşabilir
– (Alkol ile birlikte kızarıklık,
bulantı kusma vb görülmesi)
– Aldehid dehidrojenaz inhibisyonu

13. Sulfonilüre-Hipoglisemi
• Hipoglisemi ve buna bağlı koma
oluşabilir
– Aşırı dozda
– Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde
– Yaşlılarda
– Düzensiz beslenmede risk artar
– Diğer antidiyabetik ilaçlar ile
kombinasyonda
– İlaç etkileşimi sonucunda

14. Sulfonilüre-Hipoglisemi
• Hipoglisemi yapma potansiyeli olan
diğer ilaçlarla etkileşim
– Beta Blokerler
– Alkol (Karaciğerde glukoneojenezi
inhibe eder)

15. Sulfonilüre-Hipoglisemi
• Sulfonilürelerin
plazma protein bağlanma oranlarını,
metabolizmalarını veya itrahlarını azaltan
ilaçlar ile etkileşim
– Salisilatlar, uzun etkili sülfonamidler,
varfarin, MAO inhibitörleri,
kloramfenikol,fenilbutazon, klofibrat vb

16. Sulfonilüre-Hipoglisemi
• Yanlışlıkla diyabeti olmayan hastalara
verilmesi
Daonil ---- Amoxil

17. Birinci Kuşak Sulfonilüreler
• Yan etkileri ve ilaç etkileşimleri
ikinci kuşaklara göre daha fazladır
• Artık pek kullanılmamaktadırlar
– Tolbutamid, Klorpropamid, Tolazamid,
Asetoheksamid
• Tolbutamid kısa etki sürelidir
– yarı ömrü 4-5 saat kadardır
– Yaşlı hastalarda güvenlidir

18. Birinci Kuşak Sulfonilüreler
• Klorpropamid uzun etki sürelidir
– Yarı ömrü 32 saattir
– Daha fazla hipoglisemi riski taşır
– Bu nedenle yaşlılarda kullanımı uygun
değildir
– Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde
kontrendikedir

19. İkinci Kuşak Sulfonilüreler
• Glibenklamid (gliburid)
• Glibornurid
• Gliklazid
• Glikidon
• Glimepirid
• Glipizid

20. İkinci Kuşak Sulfonilüreler
• Bazılarının yarı ömürleri kısadır ama
hipoglisemik etkileri 12-24 saati
bulabilir
• Kan şekerini düşürücü etkileri daha
güçlüdür
– Hipoglisemi yapma riskleri vardır,
kardiyovasküler hastalığı olanlarda ve
yaşlılarda dikkatli olunmalıdır
– Glibenklamid ile %20-30
– Glimepirid ile %2-4

21. • Gliklazidin trombositler üzerinde
antiagregan etkisi de vardır
• Diyabetik mikroanjiopati ve
retinopatiyi geciktirdiği
düşünülmektedir
• Daha seyrek hipoglisemi yaptığı
bildirilmiştir

22. • Glipizidin emilimi besinlerden
etkilenir
• Glimepirid hematolojik ve hepatik
yan tesirler yapabilir
• İkinci kuşak sulfonilürelerin diğer
yan etkileri ve ilaç etkileşimleri
daha azdır

23. Sulfonilüre Benzerleri
(Glinidler)
• ATP’ye bağlı kanalları farklı bir
mekanizma ile kapatan ve kanala
bağlanma kinetiği farklı olan
ilaçlardır
• Sulfonilüreler gibi β hücreleri
üzerindeki SUR1 reseptörleri
aracılığı ile etki oluştururlar

24. Repaglinid
• Etkisi çok çabuk başlar
– Postprandial hiperglisemi
durumlarında kullanılır
– Yemeklerden hemen önce alınır
– Yemek geçikirse yada yeterli
karbonhidrat içermezse
hipoglisemi riski vardır

25. Repaglinid
• Karaciğer ve böbrek
yetmezliğinde dikkatle
kullanılmalıdır
• Yapısında sülfür yoktur
– Sülfüre veya Sulfonilürelere
alerjik hastalarda kullanılabilir

26. Nateglinid
• Rapeglinide benzer, postprandial
hiperglisemide kullanılır
• Hipoglisemi riski en az olan
insulin salgılatıcı ilaçtır

27. Biguanidler
• Hipoglisemiye neden olmazlar
• Metformin
• Fenformin
– Yüksek oranda laktik asidoz yaptığından
dolayı kullanılmamaktadır
• Etki mekanizmaları tam olarak
bilinmemektedir

28. Biguanidler
• Önerilen Etki Mekanizmaları:
– Dokularda glikolizin uyarılması
– Karaciğer ve böbrekte
glukoneogenezin azalması
– Glukoz emiliminin azalması
– Plazma glukagon seviyesinin
azalması

29. Metformin
• Plazma proteinlerine bağlanmaz
• Metabolize olmaz
• Böbreklerden değişmeden atılır
• Laktik asidoz yapabilir
– Glukoneogenez inhibisyonunun
sonucu olarak

30. Metformin
• Tip 2 diyabetin farmakolojik
tedavisine metformin ile
başlanmaktadır
• Özellikle insulin direnci
olanlarda, obez hastalarda
tercih edilir
– Kilo alımına neden olmaz

31. Metformin
• GI yan etkiler sıktır: %20
– Bulantı-kusma, iştahsızlık, diyare
– Genellikle geçicidir
• Vit B 12 emilimini azaltabilir

32. Metformin-Laktik asidoz
• Hipoksi, karaciğer ve böbrek
yetmezliği yoksa laktik asidoz riski
fenformin’inkinden daha azdır
• Alkoliklerde, karaciğer ve böbrek
yetmezliğinde, hipoksik durumlarda
(kronik kardiyopulmoner yetmezlik
gibi) kontrendikedir

33. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• İnsulin direncini düşürürler
– Rosiglitazon
• KVS olaylardan dolayı piyasadan
çekilmiştir
– Pioglitazon
– Troglitazon
• Hepatotoksisite görüldüğü için
piyasadan çekilmiştir

34. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• Glikoz ve lipid metabolizmasındaki
genleri etkilerler
• Özellikle yağ dokusundaki
“Peroksizom proliferatörü ile aktive
edilen reseptör gama” (PPAR-γ ) adlı
nükleer reseptörü uyarırlar

35. Fibratlar
• Hipolipidemik ilaçlardan
fibratlar ise “Peroksizom
proliferatörü ile aktive edilen
reseptör alfa” (PPAR-α) adlı
nükleer reseptörü uyarır

36. Peroksizom proliferatörü ile
aktive edilen reseptörler
• PPAR lar nükleer reseptörlerdir,
çeşitli genlerin ekspresyonunu
düzenleyen transkripsiyon faktörleri
olarak işlev görürler
• Hücre gelişimi, hücre metabolizması
(lipid,karbonhidrat,protein), tümör
gelişimde rolleri vardır

37. Peroksizom proliferatörü ile
aktive edilen reseptörler
• Peroksizom proliferatörleri geniş bir
hipolipidemik kimyasal madde
grubudur
• Bu maddeler ve yağ asidleri,
ikozanoidler gibi çeşitli endojen
maddeler PPAR ları uyarır

39. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• Genleri etkiledikleri için etki
haftalar sonra başlar ve haftalar
sonra ortadan kallkar
• Tek başlarına ya da sulfonilüreler,
biguanidler ve insulinle beraber
kullanılabilirler
• Kombinasyonlarda hipoglisemi riski
vardır, doz ayarlaması gerekebilir

40. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• VLDL düzeyini düşürüp, HDL
düzeyini artırırlar
• Pioglitazonun lipid metabolizması
üzerine etkisi daha belirgindir
(PPAR-α yı da uyarır)

41. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• Karaciğerde metabolize olarak
elimine edilirler böbrek
yetmezliğinde kullanılabilirler
• Hepatotoksisite riskinden dolayı
tedavi sırasında karaciğer fonksiyon
testleri takib edilmelidir

42. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• Su tutulumuna neden olabilirler
– Hafif anemi ve ödem
• Kalp yetmezliğini artırdıklarına dair
şüpheler vardır
– Rosiglitazon KVS yan etkilerinden
dolayı piyasadan çekilmiştir
• Kalp yetmezliğinde, karaciğer
yetmezliğinde ve gebelikte
kullanılmamalıdırlar

43. Tiazolidindionlar
(Glitazonlar)
• Ovulasyon olmayan kadınlarda
ovulasyona yol açabilirler
• Pioglitazon oral kontraseptiflerin
etkinliğini azaltabilir

44. Alfa Glikozidaz İnhibitörleri
• Karbonhidrat emilimini azaltırlar
• Akorboz
• Miglitol
(Alfa Glikozidaz enzimi polisakkaritleri
ve disakkaritleri
monosakkaritlere dönüştürür. Sadece
monosakkaritler barsaklardan emilebilir)

45. Alfa Glikozidaz İnhibitörleri
• Postprandiyal hiperglisemiyi
azaltırlar
• Tek başlarına hipoglisemi
yapmazlar ama insulin ve
sulfonilürelerin hipoglisemik
etkisini artırırlar

46. Alfa Glikozidaz İnhibitörleri
• Alfa glikozidaz kullanan ve
hipoglisemiye giren hastalara
glukoz verilmelidir.
– Bal ve üzümde glukoz vardır
• Disakkaridler ve polisakkaridler
hipoglisemiyi düzeltemez
– Örneğin çay şekeri (sukroz)
bir disakkariddir

47. Alfa Glikozidaz İnhibitörleri
• Yan etkileri flatulans, diyare, karın
ağrısıdır
• Böbrek yetmezliğinde
kontrindikedirler
• Akarboz karaciğer enzimlerini
yükseltebilir

48. Aldoz Redüktaz
İnhibitörleri
• Glukozun sorbitole dönüşümünü
inhibe ederek diyabetin
komplikasyonların azaltırlar
• Denenme aşamasındadırlar

49. Hipoglisemi
• Sempatik sistem ile ilgili belirtiler
– Taşikardi,çarpıntı,terleme,titreme,
sinirlilik,anksiyete
• SSS ile ilgili belirtiler
– Baş ağrısı, acıkma, halsizlik,
konfüzyon, letarji,abuk sabuk konuşma,
görme bozukluğu, diplopi, amnezi
– Konvulziyon, koma

50. Hipoglisemi Tedavisinde Kullanılan
İlaç ve Solüsyonlar
• 50 ml %20-30 luk i.v. glukoz
infüzyonu kalın bir iğneyle
uygulanabilir
• İdeme tedavide %10 luk i.v.
glukoz infüzyonu da uygulanabilir
– Uzun etkili insulin ve uzun etkili
sulfonilürelere bağlı hipoglisemi
durumlarında özellikle önemlidir

51. Hipoglisemi Tedavisinde Kullanılan
İlaç ve Solüsyonlar
• Glukagon injeksiyonu (s.c.,I.M, i.v)
yapılabilir
– (Glucagen 1mg Hypokit flakon)
• Koma başladıktan sonra 45 dakikadan
uzun bir süre geçmişse karaciğerde
glikojen deposu boşalmış olduğundan
etkisiz kalabilir
• Etkisi kısa sürdüğünden hastaya oral ya
da paranteral glukoz verilmelidir.

52. Hipoglisemi Tedavisinde Kullanılan
İlaç ve Solüsyonlar
• Glukagon beta bloker
zehirlenmesinde de kullanılır
(NEDEN ?)
• Kronik hipoglisemide etkisizdir
• Bulantı-kusma, hipopotasemi,
hipotansiyon, nadir olarak alerjik
reaksiyonlar oluşabilir

53. Hipoglisemi Tedavisinde Kullanılan
İlaç ve Solüsyonlar
• Bilinci kapalı hastada i.v. Glukoz
verme olanağı yoksa ağız
mukozasına bal veya glukoz
içeren maddeler sürülebilir
• Ya da bunlar ılık suda çözülerek
rektal yolla lavman şeklinde
uygulanabilir

54. Hipoglisemi Tedavisinde Kullanılan
İlaç ve Solüsyonlar
• Ağızdan 10-20 g glukoz
– İki 5 ml’lik ölçek dolusu toz şeker
– 4 adet küp şeker
– 200 ml süt
– 90 ml kolalı içeçek
• Yukarıdakilerin her biri 10-12 g
glukoz verir

55. Hipoglisemi Tedavisinde Kullanılan
İlaç ve Solüsyonlar
• Diazoksid
• Kronik hipoglisemide kullanılır
• ATP’ye bağlı K+ kanallarını açarak
insülin salgısını inhibe eder.
• İnsülinomada oral yolla kullanılır
• Hipertansif kriz tedavisinde de
kullanılır