Dokumen tersebut membahas farmakokinetika klinik dari carbamazepine, obat antiepilepsi. Secara ringkas: 1) Carbamazepine terutama dihilangkan melalui metabolisme hati dan menginduksi metabolisme dirinya sendiri. 2) Kisaran konsentrasi serum terapeutik adalah 4-12 μg/mL, dengan efek samping mungkin terjadi di atas 8 μg/mL. 3) Pemantauan pasien perlu dilakukan untuk mendeteksi efe

1. Farmakokinetik klinik
CARBAMAZEPINE
TAOFIK RUSDIANA,PHD.,APT.
DRUG DELIVERY AND DISPOSITION,DEPT. OF PHARMACEUTICS
FAC. OF PHARMACY, UNIVERSITAS PADJADJARAN

2. Pendahuluan
Carbamazepine adalah turunan iminostilbene yang terkait dengan antidepresan
trisiklik yang digunakan dalam pengobatan tonik-klonik (grand mal), kejang
umum parsial atau sekunder (Tabel 11-1) .
Meskipun metode telah disarankan untuk mengobati kejang akut dengan
carbamazepine, kurangnya bentuk dosis intravena telah membatasi
penggunaannya di daerah ini.
Dengan demikian, obat ini digunakan terutama sebagai agen profilaksis dalam
terapi kronis epilepsi.
Carbamazepine juga merupakan agen yang berguna untuk mengobati neuralgia
trigeminal dan gangguan afektif bipolar

3. Aktivitas antiseizure carbamazepine terkait dengan kemampuannya
untuk mengurangi penularan di bagian anterior nucleus ventralis
thalamus, area otak yang diduga terlibat dengan generalisasi dan
perbanyakan pelepasan epilepsi.
Meskipun mekanisme aksi seluler yang tepat tidak jelas,
penghambatan saluran sodium tegangan-gated tampaknya terlibat.
Selain itu, carbamazepine menekan potensiasi posttetanic dan dapat
mencegah peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP).

6. THERAPEUTIC AND TOXIC CONCENTRATIONS
Kisaran terapi yang diterima untuk carbamazepine adalah 4–12 μg / mL ketika obat
digunakan untuk pengobatan kejang.
Pengikatanprotein plasma carbamazepine cukup bervariasi di antara individu karena
terikat pada albumin dan α1-acid glycoprotein (AGP).
Pada pasien dengan konsentrasi normal protein ini, pengikatan protein plasma adalah
75-80% menghasilkan fraksi bebas obat sebesar 20-25%. AGP diklasifikasikan sebagai
protein reaktan fase akut yang hadir dalam jumlah yang lebih rendah pada semua
individu tetapi disekresikan dalam jumlah besar sebagai respons terhadap tekanan dan
keadaan penyakit tertentu seperti trauma, gagal jantung, dan infark miokard.
Pada pasien dengan keadaan penyakit ini, pengikatan karbamazepin ke AGP bisa lebih
besar sehingga fraksi tidak terikat serendah 10-15%.

7. Sedikit pekerjaan prospektif telah dilakukan untuk menetapkan kisaran
terapeutik untuk konsentrasi serum carbamazepine yang tidak terikat atau
situasi klinis di mana pengukuran konsentrasi serum carbamazepine yang tidak
terikat menjadi berguna. Sebagai panduan awal, 25% dari total kisaran terapi
karbamazepin telah digunakan untuk menetapkan rentang awal yang diinginkan
untuk konsentrasi serum karbamazepin yang tidak terikat yaitu 1-3 mg/mL

8. Meskipun carbamazepine sangat terikat protein plasma, lebih sulit untuk menggantikan agen ini
sejauh perubahan klinis penting dalam pengikatan protein terjadi. Secara umum, penggandaan
dalam fraksi tak terikat dalam plasma diperlukan untuk menghasilkan perubahan seperti itu.
Sebagai perbandingan, fenitoin adalah 90% protein yang terikat dalam keadaan biasa yang
menghasilkan fraksi tak terikat dalam plasma 10%.

9. Relatif mudah untuk mengubah ikatan proteinfenitoin dari 90–80%, dalam berbagai kondisi
atau kondisi penyakit, yang meningkatkan fraksi tidak terikat dalam plasma dari 10% menjadi
20%. Namun, sangat sulit untuk mengubah ikatan protein carbamazepine dari 80% menjadi 60%
untuk mencapai penggandaan fraksi tak terikat yang sama dalam plasma (20-40%). Sebagai
akibatnya, penggunaan konsentrasi serum carbamazepine yang tidak terikat saat ini terbatas
pada pasien yang memiliki konsentrasi total dalam rentang terapeutik tetapi mengalami efek
samping yang biasanya terlihat pada konsentrasi yang lebih tinggi, atau pasien yang memiliki
konsentrasi total di bawah rentang terapeutik tetapi memiliki respons terapeutik yang biasanya
diamati pada konsentrasi yang lebih tinggi.

10. Carbamazepine-10, 11-epoxide adalah metabolit aktif dari carbamazepine yang berkontribusi
terhadap efek terapeutik dan toksik obat, dan dapat diukur dalam sampel serum pada sejumlah
pusat epilepsi.7-13 Konsentrasi epoksida adalah sering terkait dengan ada atau tidak adanya
inhibitor lain atau penginduksi enzim metabolisme obat hati. Konsentrasi epoksida cenderung
lebih tinggi pada pasien yang menggunakan penginduksi enzim dan lebih rendah pada pasien
yang menggunakan penghambat enzim. Persentase epoksida untuk obat induk pada pasien yang
diobati secara kronis rata-rata sekitar 12% untuk monoterapi carbamazepine, 14% ketika
carbamazepine diambil dengan fenobarbital, 18% ketika carbamazepine dipakai bersama
fenitoin, dan sekitar 25% ketika carbamazepine dikonsumsi bersama fenitoin dan fenobarbital.
Saat ini, kisaran terapi karbamazepin-10, 11-epoksida tidak diketahui meskipun kisaran yang
disarankan 0,4-4 μg / mL digunakan oleh beberapa pusat penelitian

11. Di ujung atas kisaran terapeutik (> 8 μg / mL) beberapa pasien akan mulai mengalami efek
samping yang berhubungan dengan konsentrasi pengobatan carbamazepine: mual, muntah,
lesu, pusing, kantuk, sakit kepala, penglihatan kabur, diplopia, ketidakstabilan, ataksia,
inkoordinasi. Karena carbamazepine menginduksi metabolisme hati sendiri, efek samping ini
juga dapat dilihat lebih awal selama periode titrasi dosis segera setelah dosis ditingkatkan.
Untuk meningkatkan penerimaan pasien, penting untuk memulai dan menditrasi dosis
carbamazepine dengan kecepatan lambat untuk meminimalkan efek samping. Dokter harus
memahami bahwa semua pasien dengan konsentrasi serum carbamazepine "toksik" dalam
rentang yang terdaftar tidak akan menunjukkan tanda-tanda atau gejala-gejala keracunan
carbamazepine. Sebaliknya, konsentrasi carbamazepine dalam rentang yang diberikan
meningkatkan kemungkinan bahwa efek obat yang merugikan akan terjadi.

12. CLINICAL MONITORING PARAMETERS
Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi frekuensi kejang dan
memaksimalkan kualitas hidup dengan efek obat yang minimal. Meskipun diinginkan untuk
sepenuhnya menghapus semua episode kejang, tidak mungkin untuk mencapai hal ini pada
banyak pasien. Pasien harus dimonitor untuk efek samping yang berhubungan dengan
konsentrasi (mual, muntah, lesu, pusing, kantuk, sakit kepala, penglihatan kabur, diplopia,
ketidakstabilan, ataksia, ketidakkoordinasian). Karena carbamazepine memiliki efek antidiuretik
yang terkait dengan penurunan kadar hormon antidiuretik, beberapa pasien mungkin
mengalami hiponatremia selama terapi kronis dengan carbamazepine, dan konsentrasi natrium
serum dapat diukur secara berkala.

13. Efek samping hematologis dapat dibagi menjadi dua jenis. Yang pertama adalah leukopenia yang
terjadi pada banyak pasien dan tidak memerlukan intervensi terapeutik. Gambaran klinis yang khas
adalah seorang individu dengan jumlah sel darah putih normal yang mengalami transien
penurunan indeks ini. Pada beberapa pasien, penurunan, jumlah sel darah putih stabil dari 3000 sel /
mm2 atau kurang dapat bertahan dan tampaknya tidak menyebabkan efek buruk. Efek hematologis
kedua adalah parah dan biasanya membutuhkan penghentian obat.
Trombositopenia, leukopenia (tren menurun dalam jumlah sel darah putih dengan <2500 sel / mm2
atau jumlah neutrofil absolut <1000 sel / mm2), atau anemia berada dalam kategori ini. Jarang,
anemia aplastik dan agranulositosis telah dilaporkan selama carbamazepine
pengobatan. Obat hepatitis yang diinduksi karena terapi carbamazepine juga telah dilaporkan. Efek
samping hematologis dan hati yang parah cenderung terjadi pada awal pengobatan. Karena itu,
banyak dokter mengukur jumlah sel darah lengkap dan fungsi hati
tes setiap bulan untuk 3-6 bulan pertama setelah seorang pasien pertama kali memulai pengobatan
carbamazepine, dan ulangi tes ini setiap 3-6 bulan untuk tahun pertama. Efek samping istimewa
lainnya termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-Johnson, dan reaksi mirip sistemik lupus.

14. Konsentrasi serum carbamazepine harus diukur pada sebagian besar pasien. Karena epilepsi
adalah keadaan penyakit episodik, pasien tidak mengalami kejang secara terus menerus. Dengan
demikian, selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien menanggapi terapi obat
atau hanya tidak mengalami pelepasan sistem saraf pusat yang tidak normal pada waktu itu.
Konsentrasi serum carbamazepine juga merupakan alat yang berharga untuk menghindari efek
obat yang merugikan. Pasien lebih mungkin untuk menerima terapi obat jika reaksi merugikan
dipertahankan seminimal mungkin. Karena carbamazepine menginduksi metabolisme hati
sendiri, sangat mudah untuk mencapai konsentrasi toksik dengan sedikit peningkatan dosis obat
sebelum induksi enzim maksimal terjadi.

15. BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC PARAMETERS
Karbamazepin terutama dihilangkan oleh metabolisme hati (> 99%) terutama melalui sistem
enzim CYP3A4. Secara keseluruhan 33 metabolit telah diidentifikasi dengan karbamazepin-10,
11-epoksida sebagai spesies utama. Metabolit epoksida aktif dan mungkin berkontribusi
terhadap efek samping terapi dan toksik yang diamati selama terapi.
Carbamazepine adalah penginduksi kuat dari enzim metabolisme obat hati, dan menginduksi
metabolisme sendiri, suatu proses yang dikenal sebagai autoinduksi (Gambar 11-1). Sebagai
akibatnya, pasien pada awalnya tidak dapat ditempatkan pada dosis carbamazepine yang pada
akhirnya akan menghasilkan dalam hasil yang aman dan efektif. Pada awalnya, pasien mulai 1 /
4–1 / 3 dari dosis pemeliharaan yang diinginkan.

17. Ini memaparkan enzim metabolisme obat hati menjadi carbamazepine dan memulai proses
induksi. Dosis ditingkatkan dengan jumlah yang sama setiap 2-3 minggu sampai total dosis
harian yang diinginkan akhirnya diberikan. Paparan carbamazepine yang bertahap ini
memungkinkan induksi enzim hati dan peningkatan karbamazepin terjadi selama periode waktu
6-12 minggu. Efek terapi dan konsentrasi serum carbamazepine dalam keadaan stabil dapat
dinilai 2-3 minggu setelah peningkatan dosis akhir. Autoinduksi terus terjadi pada pasien yang
distabilkan pada dosis karbamazepin tetapi membutuhkan peningkatan dosis.
Tampaknya periode waktu 2 hingga 3 minggu juga diperlukan dalam kondisi dosis kronis untuk
autoinduksi maksimal terjadi setelah peningkatan dosis. Efek autoinduksi bersifat reversibel
bahkan ketika dosis ditahan selama 6 hari

18. Bentuk carbamazepine yang dapat disuntikkan tidak tersedia. Untuk penggunaan oral, obat ini
tersedia sebagai tablet pelepasan segera (kunyah: 100 mg, reguler: 100 mg, 200 mg, 300 mg),
tablet pelepasan berkelanjutan (100 mg, 200 mg, 400 mg), kapsul pelepas berkelanjutan (100,
200, 300 mg), dan suspensi (100 mg / 5 mL). Bentuk sediaan lepas cepat diserap secara tidak
menentu dari saluran pencernaan sehingga menghasilkan konsentrasi puncak antara 2-24 jam
setelah satu dosis tablet (rata-rata 6 jam). Selama beberapa studi dosis setelah autoinduksi
maksimal telah terjadi, konsentrasi puncak terjadi sekitar 3 jam setelah pemberian tablet.
Konsentrasi puncak setelah beberapa dosis bentuk sediaan lepas lambat diamati 3-12 jam
setelah pemberian. Pemberian rektal pemberian enema karbamazepin tanpa persiapan yang
dilakukan secara extemporan menghasilkan konsentrasi serum yang sama dengan yang
dihasilkan oleh tablet pelepasan segera yang sebanding.

19. Ketersediaan hayati absolut oral carbamazepine tidak diketahui karena tidak ada bentuk obat
intravena yang tersedia untuk perbandingan. Berdasarkan perkiraan terbaik yang tersedia,
bioavailabilitas carbamazepine baik dan rata-rata sekitar 85-90%. Ketersediaan hayati relatif dari
bentuk sediaan lainnya (tablet yang dapat dikunyah, suspensi, tablet yang dilepaskan
berkelanjutan dan kapsul yang dilepaskan berkelanjutan) dibandingkan dengan tablet yang
segera lepas mendekati 100%. Jika seorang pasien menerima dosis stabil carbamazepine pada
satu bentuk sediaan, total dosis harian yang sama dari bentuk sediaan lain biasanya dapat
diganti tanpa penyesuaian. Namun, beberapa masalah bioekivalensi telah dilaporkan untuk
produk carbamazepine generik.

20. Dosis pemeliharaan awal yang biasa adalah 10-20 mg / kg / hari untuk anak di bawah usia 6
tahun, 200 mg / hari untuk anak usia 6-12 tahun dan 400 mg / hari untuk orang dewasa.
Dosis harian dua kali pada awalnya digunakan sampai induksi otomatis terjadi.
Peningkatandosis untuk memungkinkan induksi otomatis dilakukan setiap 2–3 minggu
tergantung pada respons dan efek samping.
Kebanyakan orang dewasa akan membutuhkan 800-1200 mg / hari carbamazepine sementara
anak yang lebih besar akan membutuhkan 400-800 mg / hari.
Meskipun beberapa efek samping kecil terjadi, dosis pemuatan tunggal 8 mg / kg telah diberikan
kepada orang dewasa sebagai suspensi atau tablet pelepasan segera untuk mencapai
konsentrasi terapeutik dalam 2-4 jam setelah pemberian.

21. EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS ON
PHARMACOKINETICS AND DOSING
Setelah dosis tunggal carbamazepine, klirens oral (Cl/F) adalah 11-26 mL/jam/kg
dan waktu paruh adalah 35 jam untuk orang dewasa.
Selama beberapa dosis setelah autoinduksi maksimal telah terjadi, klirens oral
sama dengan 50-100 mg/jam/kg dan waktu paruh sama dengan 5–27 jam.
Pada anak-anak 6-12 tahun, klirens oral dan waktu paruhmasing-masing sama
dengan 50-200 mL/jam/kg dan 3-15 jam, selama pendosisan kronis.
Kecepatan klirensdapat lebih tinggi dan waktu paruh lebih pendek pada pasien
yang menerima obat-obat penginduksi enzim pemetabolisme hepatik (fenitoin,
fenobarbital, rifampin).
Volume distribusi carbamazepine dari tablet lepas cepat (V/F) adalah 1-2 L/kg.

22. Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut mengalamipenurunan Klirens
karbamazepin karena rusaknya parenkim hati.
Hilangnya sel-sel hati fungsional ini mengurangi jumlah CYP3A4 yang tersedia
untuk memetabolisme obat dan mengurangi klirens.
Volume distribusi mungkin lebih besar karena berkurangnya ikatan protein
plasma (IPP).
IPP dapat dikurangi dan fraksi tak terikat mungkin meningkat karena
hipoalbuminemia dan/atau hiperbilirubinemia (terutama albumin ≤3 g/dL dan/
atau total bilirubin ≥2 mg/dL).

23. Namun, efek penyakit hati pada farmakokinetik carbamazepine sangat
bervariasi dan sulit diprediksi secara akurat.
Adalah mungkin bagi pasien dengan penyakit hati untuk memiliki klirens
dan volume distribusi karbamazepin yang relatif normal atau sangat tidak
normal.
Sebagai contoh, seorang pasien penyakit hati yang memiliki konsentrasi
albumin dan bilirubin yang relatif normal dapat memiliki volume distribusi
normal untuk carbamazepine.
Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan menerapkan sistem
klasifikasi klinis Child-Pugh pada pasien (Tabel 11-2) .

24. Skor Child-Pugh terdiri dari lima tes laboratorium atau gejala klinis: albumin
serum, bilirubin total, waktu protrombin, asites, dan ensefalopati hepatik.
Masing-masing area diberi skor 1 (normal) hingga 3 (sangat abnormal; Tabel 11-
2), dan skor untuk lima area dijumlahkan.
Skor Child-Pugh untuk pasien dengan fungsi hati normal adalah 5 sedangkan
skor untuk pasien dengan albumin serum abnormal, total bilirubin, dan nilai
waktu protrombin selain asites berat dan ensefalopati hepatik adalah 15.

25. Skor Child-Pugh lebih besar dari 8 adalah alasan untuk penurunan 25-50% dalam
dosis obat harian awal untuk carbamazepine.
Seperti pada setiap pasien dengan atau tanpa disfungsi hati, dosis awal
dimaksudkan sebagai titik awal untuk titrasi dosis berdasarkan respons pasien
dan menghindari efek samping.
Konsentrasi serum carbamazepine dan adanya efek samping obat harus sering
dipantau pada pasien dengan sirosis hati

27. Pasien usia lanjut memiliki tingkat Klirensoral carbamazepine yang lebih rendah
daripada orang dewasa yang lebih muda sehingga dosis awal yang lebih rendah
(100 mg/hari) dapat digunakan pada individu yang lebih tua.
Selama trimester ketiga kehamilan, Klirens oral carbamazepine dapat menurun
dan membutuhkan penyesuaian dosis.
Dosis carbamazepine tidak memerlukan penyesuaian untuk pasien dengan gagal
ginjal, dan obat ini tidak dihilangkan dengan dialisis.
Konsentrasi karbamazepin ASI sekitar 60% dari konsentrasi serum bersamaan.

28. DRUG INTERACTIONS
Carbamazepine adalah penginduksi kuat dari sistem enzimpemetabolisme obat hepatis dan P-
glikoprotein.
Sistem enzim CYP1A2, CYP2C9, dan CYP3A4 semuanya diinduksi oleh carbamazepine, dan substrat
obat untuk sistem enzim lain juga telah mengetahui interaksi obat dengan carbamazepine.
Obat antiepilepsi lain yang memiliki tingkat pembersihan meningkat dan konsentrasi tunak menurun
oleh induksi enzim yang berhubungan dengan karbamazepin termasuk felbamat, lamotrigin, fenotoin,
primidon, tiagabin, topiramat, dan asam valproat.
Terapi carbamazepine juga meningkatkan klirens dan mengurangi konsentrasi tunak dari banyak obat
lain termasuk kontrasepsi oral, penghambat saluran kalsium, antidepresan trisiklik, siklosporin,
tacrolimus, teofilin, dan warfarin.
Sebagai aturan umum, ketika carbamazepine ditambahkan ke rejimen obat pasien, kehilangan efek
terapeutik dari salah satu obat lain yang diminum pasien harus dipertimbangkan sebagai
kemungkinan interaksi obat dengan carbamazepine.

29. Karbamazepin adalah substrat untuk CYP3A4, dan obat-obatan lain dapat memengaruhi klirens
karbamazepin dan konsentrasi serum dalam keadaan tunak. Fenitoin dan fenobarbital dapat
meningkatkan klirens karbamazepin dan menurunkan konsentrasi serum tunak carbamazepine.
Cimetidine, antibiotik macrolide, antijamur azole, fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone,
cyclosporine, diltiazem, verapamil, indinavir, dan ritonavir adalah contoh obat yang mengurangi
klirens karbamazepin dan meningkatkan konsentrasi tunak karbamazepin.
Pemberian dosis tunggal carbamazepine dengan jus jeruk bali meningkatkan luas area di bawah
kurva (AUC) dan konsentrasi serum maksimal (Cmax) carbamazepine sekitar 40%

30. INITIAL DOSAGE DETERMINATION METHODS
Karena besarnya variabilitas dalam farmakokinetik carbamazepine, bahkan ketika keadaan dan
kondisi penyakit bersamaan teridentifikasi, sebagian besar dokter percaya bahwa penggunaan
dosis carbamazepine standar untuk berbagai situasi adalah terjamin.
Perhitunganasal dari dosis ini didasarkan pada metode dosis farmakokinetik, dan kemudian
dimodifikasi berdasarkan pengalaman klinis.
Secara umum, C ss carbamazepine yang diharapkan digunakan untuk menghitung dosis ini
adalah 6-8 μg/mL. Dosis pemeliharaan awal yang biasa adalah 10-20 mg/kg/hari untuk anak di
bawah usia 6 tahun, 200 mg/hari untuk anak usia 6-12 tahun dan 400 mg/hari untuk orang
dewasa.

31. Dosis harian dua kali pertama-tama digunakan sampai induksi otomatis terjadi. Peningkatan
dosis untuk memungkinkan induksi otomatis dilakukan setiap 2–3 minggu tergantung pada
respons dan efek samping.
Kebanyakan orang dewasa akan membutuhkan 800-1200 mg/hari carbamazepine sementara
anak yang lebih besar akan membutuhkan 400-800 mg/hari. Jika pasien memiliki disfungsi hati
yang signifikan (skor Child-Pugh ≥8), dosis pemeliharaan yang diresepkan menggunakan metode
ini harus dikurangi 25-50% tergantung pada seberapa agresif terapi diperlukan untuk individu
tersebut.

32. Kasus 1
KL adalah pria 51 tahun, 75 kg (5 kaki 10 in) pria dengan kejang parsial
sederhana yang membutuhkan terapi dengan carbamazepine oral. Ia memiliki
fungsi hati yang normal. Sarankan rejimen dosis karbamazepin awal yang
dirancang untuk mencapai konsentrasi karbamazepin mapan yang sama dengan
6-8 μg/mL.

33. Jawaban kasus 1
Perkirakan dosis carbamazepine sesuai dengan kondisi penyakit dan kondisi yang ada
pada pasien.
Laju dosis awal yang disarankan untuk tablet carbamazepine yang dapat
dilepaskan segera pada pasien dewasa adalah 200 mg dua kali sehari (400 mg /
hari).
Dosis ini akan dititrasi ke atas dalam penambahan 200 mg setiap 2-3 minggu
sambil memantau efek samping dan terapeutik. Tujuan terapi termasuk
penekanan kejang maksimal, menghindari efek samping, dan kisaran target obat
800-1200 mg / hari.
Konsentrasi serum carbamazepine total kondisi-mantap harus diukur setelah
kondisi stabil dicapai dalam 2-3 minggu pada tingkat dosis tertinggi yang dicapai.
Konsentrasi serum carbamazepine juga harus diukur jika pasien mengalami
eksaserbasi epilepsi mereka, atau jika pasien mengembangkan tanda-tanda atau
gejala potensial toksisitas carbamazepine.

34. Kasus 2
UO adalah laki-laki berusia 10 tahun, 40 kg dengan kejang parsial
sederhana yang membutuhkan terapi dengan carbamazepine oral. Ia
memiliki fungsi hati yang normal. Sarankan rejimen dosis
karbamazepin awal yang dirancang untuk mencapai konsentrasi
karbamazepin tunak = 6-8 μg/mL.

35. Jawaban Kasus 2
Perkirakandosis carbamazepinesesuai dengankondisi penyakit dan kondisi yang ada
pada pasien.
Laju dosis awal yang disarankan untuk tablet karbamazepin pelepasan segera untuk anak dalam
kisaran usia ini adalah 100 mg dua kali sehari (200 mg/hari).
Dosis ini akan dititrasi ke atas dalam peningkatan 100 mg setiap 2-3 minggu sambil memantau
efek samping dan terapeutik. Tujuan terapi termasuk penekanan kejang maksimal, menghindari
efek samping, dan kisaran target obat 400-800 mg/hari.
Konsentrasi serum carbamazepine total kondisi-mantap harus diukur setelah kondisi stabil
dicapai dalam 2-3 minggu pada tingkat dosis tertinggi yang dicapai. Konsentrasi serum
carbamazepine juga harus diukur jika pasien mengalami eksaserbasi epilepsi mereka, atau jika
pasien mengembangkan tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas carbamazepine.

36. USE OF CARBAMAZEPINE SERUM CONCENTRATIONS TO ALTER DOSES
Karena banyaknya variabilitas farmakokinetik di antara pasien, ada kemungkinan bahwa dosis
yang dihitung dengan menggunakan karakteristik populasi pasien tidak akan selalu
menghasilkan konsentrasi serum carbamazepine yang diharapkan atau diinginkan. Karena
variabilitas farmakokinetik, farmakokinetik autoinduksi diikuti oleh obat, indeks terapi
karbamazepin yang sempit dan keinginan untuk menghindari efek samping karbamazepin yang
merugikan, pengukuran konsentrasi serum carbamazepine dilakukan untuk hampir semua
pasien untuk memastikan bahwa tingkat terapeutik dan non-toksik ada

37. Selain konsentrasi serum carbamazepine, parameter penting pasien (frekuensi kejang, potensi
efek samping carbamazepine, dll.) Harus diikuti untuk memastikan bahwa pasien merespons
pengobatan dan tidak mengembangkan reaksi obat yang merugikan. Ketika konsentrasi serum
carbamazepine diukur pada pasien dan perubahan dosis diperlukan, dokter harus berusaha
untuk menggunakan metode yang paling sederhana dan paling mudah yang tersedia untuk
menentukan dosis yang akan memberikan perawatan yang aman dan efektif.

38. Pseudolinear Pharmacokinetics Method
Cara sederhana dan mudah untuk memperkirakan konsentrasi total serum baru setelah
penyesuaian dosis dengan carbamazepine adalah dengan mengasumsikan sementara
farmakokinetik linier, kemudian kurangi 10-20% untuk peningkatan dosis atau tambahkan 10-
20% untuk pengurangan dosis untuk memperhitungkan farmakokinetik induksi otomatis:
Cssnew = (Dnew / Dold) Cssold, di mana Cssnew adalah konsentrasi steady-state yang
diharapkan dari dosis carbamazepine baru dalam μg/mL, Cssold adalah konsentrasi steady-state
yang diukur dari dosis carbamazepine lama dalam μg/mL, Dnew adalah yang baru dosis
carbamazepine yang akan diresepkan dalam mg / d, dan Dold adalah dosis carbamazepine yang
diresepkan dalam mg/d. Catatan: Metode ini hanya dimaksudkan untuk memberikan perkiraan
kasar dari konsentrasi tunak karbamazepin yang dihasilkan setelah penyesuaian dosis yang
tepat, seperti 100-200 mg/hari, telah dibuat. Metode farmakokinetik pseudolinear tidak boleh
digunakan untuk menghitung dosis baru berdasarkan konsentrasi karbamazepin yang diukur dan
yang diinginkan.

39. Contoh 1
KL adalah pria 51 tahun, 75 kg (5 kaki 10 in) dengan kejang parsial sederhana
yang membutuhkan terapi dengan carbamazepine oral. Ia memiliki fungsi hati
yang normal. Setelah titrasi dosis, pasien diresepkan 200 mg di pagi hari, 200 mg
di sore hari, dan 400 mg pada waktu tidur (800 mg/hari) tablet carbamazepine
selama 1 bulan, dan konsentrasi tunak (ss) carbamazepine total sama dengan
3,8 μg / mL. Pasien dinilai patuh dengan regimen dosisnya. Sarankan rejimen
dosis karbamazepin yang dirancang untuk mencapai konsentrasi karbamazepin
tunak sesuai rentang terapeutiknya.

40. Gunakan farmakokinetik pseudolinear untuk memprediksi konsentrasi baru untuk peningkatan
dosis, kemudian menghitung 10-20% faktor untuk menjelaskan farmakokinetik induksi otomatis.
Karena pasien menerima tablet carbamazepine, perubahan dosis yang nyaman adalah 200 mg /
hari dan meningkat menjadi 1000 mg / hari (400 mg di pagi hari dan sebelum tidur, 200 mg di
sore hari) disarankan. Menggunakan farmakokinetik pseudolinear, total yang dihasilkan
konsentrasi serum carbamazepine steady-state akan sama dengan Cssnew = (Dnew / Dold)
Cssold = (1000 mg / d / 800 mg / d) 3,8 μg / mL = 4,8 μg / mL. Karena farmakokinetik
autoinduksi, konsentrasi serum diharapkan akan meningkat 10% lebih sedikit, atau 0,90 kali,
menjadi 20%, atau 0,80 kali, kurang dari yang diperkirakan oleh farmakokinetik linier: Css = 4,8
μg / mL ⋅ 0,90 = 4,3 μg / mL dan Css = 4,8 μg / mL ⋅ 0,80 = 3,8 μg / mL. Dengan demikian,
peningkatan dosis 200 mg / hari diharapkan akan menghasilkan konsentrasi serum keadaan
tunak carbamazepine total antara 3,8 dan 4,3 μg / mL

41. Konsentrasi tunak (ss) carbamazepinetotal harus diukur setelah kondisi tunak
dicapai dalam 2-3 minggu. Konsentrasi serum carbamazepine juga harus diukur
jika pasien mengalami eksaserbasi epilepsi mereka, atau jika pasien
mengembangkan tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas carbamazepine.

42. Contoh 2
UO adalah laki-laki berusia 10 tahun, 40 kg dengan kejang parsial sederhana
yang membutuhkan terapi dengan carbamazepine oral. Ia memiliki fungsi hati
yang normal. Setelah titrasi dosis, pasien diresepkan 200 mg tiga kali sehari (600
mg / hari) tablet carbamazepine selama 1 bulan, dan konsentrasi total
carbamazepine pada kondisi tunak (ss) sama dengan 5,1 μg / mL. Pasien dinilai
patuh dengan regimen dosisnya. Sarankan rejimen dosis karbamazepin yang
dirancang untuk mencapai konsentrasi karbamazepin dalam kondisi stabil di
tengah rentang terapeutik

43. Gunakan farmakokinetik pseudolinear untuk memprediksi konsentrasi baru untuk
peningkatan dosis, kemudian menghitung 10-20% faktor untuk menjelaskan
farmakokinetik autoinduksi.
Karena pasien menerima tablet carbamazepine, perubahan dosis yang nyaman adalah 200 mg/hari
dan meningkat menjadi 800 mg/hari (300 mg di pagi hari dan sebelum tidur, 200 mg di sore hari)
disarankan.
Dengan menggunakan farmakokinetik pseudolinear, konsentrasi tunak karbamazepin total yang
dihasilkan akan sama dengan Cssnew = (Dnew / Dold) Cssold = (800 mg/d / 600 mg/d). 5.1 μg/mL =
6.8 μg / mL.
Karena farmakokinetik autoinduksi, konsentrasi serum diharapkan akan meningkat 10% lebih sedikit,
atau 0,90 kali, menjadi 20%, atau 0,80 kali, kurang dari yang diprediksi oleh farmakokinetik linier:
Css = 6,8 μg / mL ⋅ 0,90 = 6,1 μg / mL dan Css = 6,8 μg / mL ⋅ 0,80 = 5,4 μg / mL.
Dengan demikian, peningkatan dosis 200 mg / hari diharapkan akan menghasilkan konsentrasi serum
steady-state total carbamazepine antara 5,4 μg / mL dan 6,1 μg / mL.
Konsentrasi tunak (ss) carbamazepine total harus diukur setelah kondisi tunak dicapai dalam 2-3
minggu. Konsentrasi serum carbamazepine juga harus diukur jika pasien mengalami eksaserbasi
epilepsi mereka, atau jika pasien mengembangkan tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas
carbamazepine.

44. BAYESIAN PHARMACOKINETIC COMPUTER PROGRAMS
Tersedia program komputer yang dapat membantu dalam perhitungan
parameter farmakokinetik untuk pasien. Program komputer yang paling andal
menggunakan algoritma regresi nonlinier yang menggabungkan komponen
teorema Bayes. Regresi nonlinear adalah teknik statistik yang menggunakan
proses berulang untuk menghitung parameter farmakokinetik terbaik untuk
kumpulan data konsentrasi/waktu.
Sayangnya, jenis program komputer ini belum dapat memberikan solusi yang
dapat diterima kecuali tersedia empat atau lebih konsentrasi carbamazepine. Ini
disebabkan oleh kompleksitas farmakokinetik autoinduksi yang diikuti oleh
carbamazepine dalam kondisi dosis kronis. Karena banyaknya konsentrasi yang
dibutuhkan, pendekatan penyesuaian dosis ini tidak dapat direkomendasikan
saat ini.

45. LATIHAN 1
TY adalah pria 47 tahun, 85 kg (6 kaki 1 in) pria dengan kejang tonik-
klonik yang membutuhkan terapi dengan carbamazepine oral. Ia
memiliki fungsi hati yang normal. Sarankan rejimen dosis
karbamazepin awal yang dirancang untuk mencapai konsentrasi
karbamazepin mapan yang sama dengan 6-8 μg / mL.

46. Jawaban L.1
Perkirakan dosis carbamazepine sesuai dengan kondisi penyakit dan kondisi yang ada pada
pasien.
Laju dosis awal yang disarankan untuk tablet carbamazepine yang dapat dilepaskan segera pada
pasien dewasa adalah 200 mg dua kali sehari (400 mg / hari). Dosis ini akan dititrasi ke atas
dalam penambahan 200 mg setiap 2-3 minggu sambil memantau efek samping dan terapeutik.
Tujuan terapi termasuk penekanan kejang maksimal, menghindari efek samping, dan kisaran
target obat 800-1200 mg / hari.
Konsentrasi serum carbamazepine total kondisi-mantap harus diukur setelah kondisi stabil
dicapai dalam 2-3 minggu pada tingkat dosis tertinggi yang dicapai. Konsentrasi serum
carbamazepine juga harus diukur jika pasien mengalami eksaserbasi epilepsi mereka, atau jika
pasien mengembangkan tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas carbamazepine.

47. Latihan 2
Pasien TY (lihat masalah 1) diresepkan 400 mg setiap 12 jam tablet
carbamazepine yang dilepaskan berkelanjutan selama 1 bulan setelah titrasi
dosis, dan konsentrasi total carbamazepine kondisi-mapan sama dengan 4,5 μg /
mL. Pasien dinilai patuh dengan regimen dosisnya. Sarankan rejimen dosis
karbamazepin yang dirancang untuk mencapai konsentrasi karbamazepin
kondisi-mapan dalam bagian tengah kisaran terapeutik

48. Jawaban L.2
Gunakan farmakokinetik pseudolinear untuk memprediksi konsentrasi baru untuk peningkatan dosis,
kemudian menghitung 10-20% faktor untuk menjelaskan farmakokinetik induksi otomatis.
Karena pasien menerima tablet carbamazepine yang dilepaskan secara berkelanjutan, disarankan
perubahan dosis menjadi 400 mg / hari dan peningkatan menjadi 1.200 mg / hari (600 mg setiap 12
jam) disarankan.
Dengan menggunakan farmakokinetik pseudolinear, konsentrasi serum carbamazepine total mapan
yang dihasilkan akan sama dengan Cssnew = (Dnew / Dold) Cssold = (1200 mg / d / 800 mg / d). 4,5
μg / mL = 6,8 μg / mL. Karena farmakokinetik autoinduksi, konsentrasi serum diperkirakan akan
meningkat 10% lebih sedikit, atau 0,90 kali, menjadi 20%, atau 0,80 kali, kurang dari yang diprediksi
oleh farmakokinetik linier: Css = 6,8 μg / mL ⋅ 0,90 = 6,1 μg / mL dan Css = 6,8 μg / mL ⋅ 0,80 = 5,4 μg /
mL. Dengan demikian, peningkatan dosis 400 mg / hari diharapkan untuk menghasilkan konsentrasi
serum keadaan tunak carbamazepine total antara 5,4-6,1 μg / mL.
Konsentrasi serum carbamazepine total tunak harus diukur setelah kondisi mantap dicapai dalam 2-3
minggu. Konsentrasi serum carbamazepine juga harus diukur jika pasien mengalami eksaserbasi
epilepsi mereka, atau jika pasien mengembangkan tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas
carbamazepine.