1. L’anestesia nella chirurgia della mammella Alessandro Martini UOC Anestesia Perioperatoria Osp. S. Eugenio ASL RMC

2. Problematiche generali ETA’ Comorbidità DOLORE Comfort Sistema immunitario Outcome

3. Tecniche anestesiologiche Anestesia Generale: -Bilanciata -Totalmente endovenosa Anestesia Locoregionale: -Blocco intercostale -Blocco paravertebrale -Peridurale toracica -Anestesia Locale -On-Q Anestesia combinata

4. La metastatizzazione a distanza è la causa più importante di decesso nelle pazienti sottoposte a chirurgia radicale del tumore della mammella

5. Can anesthetictechniqueforprimarybreastcancersurgeryaffectrecurrence or metastasis? Exadaktylos AK, Buggy DJ, Moriarty DC, Mascha E, SesslerDI Anesthesiology. 2006Oct;105(4):660-4.

6. Metastasi e recidive VEGF PDGF β PIGF FGF MMPs Immunità cellulo-mediata Le capacità di un tumore di metastatizzare a distanza dipendono dal bilancio tra le sue potenzialità metastatiche intrinseche e le difese immunitarie del paziente. L’immunità cellulo-mediata rappresenta il sistema di difesa più importante contro i tumori

7. Tumore primario Proliferazione/angiogenesi Invasione /distacco Embolizzazione Trasporto Arresto nell’organo Aderenza Stravaso Creazione del microambiente Proliferazione e angiogenesi Metastasi

8. Immunità cellulo-mediata Le cellule natural killer (NK) sono la difesa primaria contro le cellule cancerose. Vengono attivate da numerose citochine , tra le quali l’interleukina-2, l’interleukina-12 e l’interferone-g

9. Le cellule Natural Killer Non sono in grado di eradicare il tumore primario ma possono eliminare residui minimi di malattia (es. cellule tumorali ai margini di resezione, micrometastasi) Anche l’attività citotossica dei linfociti-T, dei monociti e delle cellule dendritiche si è dimostrata importante

10. Quattro variabili perioperatorie sono in grado di far pendere l’ago della bilancia a favore delle recidive e la metastatizazzione a distanza Atto chirurgico Farmaci anestetici Oppioidi Dolore

11. Atto chirurgico Produce una intensa risposta neuroendocrina da stress che riduce la produzione delle interleukine e dell’interferone-у ed aumenta la produzione di interleukina-10 che deprime l’immunità cellulo-mediata . Aumenta il rilascio di sostanze proangiogeniche come il fattore endoteliare di crescita vascolare (VEGF) ed il fattore di crescita epidermico (EGF) Il tumore primario può produrre sostanze, localmente e sistemicamente, che inibiscono la crescita tumorale stessa (es. angiostatina, endostatina).

12. Farmaci anestetici Molti studi in vitro ed in vivo su modelli animali ed umani dimostrano che i farmaci anestetici riducono l’attività immunitaria di neutrofili, macrofagi, cellule dendritiche, cellule-T, cellule natural killer (NK)

13. Farmaci anestetici e difese dell’ospite Drug Potential effect on anti-tumour host defences Ketamine Reduced NK cell activity and number in animalmodels Thiopental Reduced NK cell activity and number in animalmodels Propofol Reduced NK cell number in animal models Volatile agents inhibits interferon stimulation of NK cell cytotoxicity in animalmodelsReduces NK cell number in humans; associated with worse outcome when compared with local anaesthesia for melanoma excision Nitrous oxide Associated with acceleration in development of lung and liver metastases in animal models . No effect on cancer outcome after surgery for colorectal carcinoma in humans; inhibits formation of haematopoietic cells that may be important for tumour cells LocalanaestheticdrugLidocaine inhibits EGF receptor and tumourcellproliferation in vitro; ropivacaineinhibitsgrowthofcancercells Morphine Inhibits cellular immunity including NK cell activity in animalmodels; Inhibits NK cell activity in humans Fentanyl Inhibits NK cell activity in humans Tramadol Stimulates NK cell activity in animal models Stimulates NK cell activity in humans COX-2 inhibitors Display anti-angiogenesis and anti-tumoureffects in animalmodels G. L. Snyder BJA - 2010

14. Oppioidi Gli oppioidi (es. morfina e fentanyl) inibiscono in maniera dose dipendente l’immunità cellulo-mediata nell’uomo. Aumentano la sopravvivenza ed accelerano il ciclo di mitosi cellulare del tumore. Aumentano l’angiogenesi e la neovascolarizzazione. AntjeGottschalk - Anesthesiology2010 Singeton PA - Future Oncol. 2010 PatriceForget - AnesthAnalg2010

15. Dolore Il 40% delle donne che si sottopongono alla chirurgia per l’exeresi del tumore primario sperimenta un importante dolore acuto nel postoperatorio Il 50% di queste donne sviluppa in seguito un dolore cronico persistente A.Schnabel, BJA:2010

16. Effetti del dolore - Deprime l’immunità cellulo-mediata ed amplifica gli effetti negativi della chirurgia sul tumore - La sostanza P è un neurotrasmettitore che mediante il legame con il suo recettore NK1 è responsabile della trasmissione del dolore e dell’infiammazione

17. Ruolo della sostanza P E’ stato dimostrato che molti tumori, compreso il carcinoma mammario, esprimono il recettore NK1 sulla superficie cellulare. L’interazione della sostanza P con il recettore NK1 delle cellule tumorali è in grado di indurre angiogenesi, migrazione cellulare ed inibizione dell’apoptosi. Muñoz M, BCRT 2010

18. “Può la tecnica anestesiologica modificare il rischio di recidive e metastasi?” Forse

19. Studio retrospettivo su i benifici dell’anestesia locoregionale Exadaktylos AK, Buggy DJ, Anesthesiology 2006; 105: 660–4 Biki B, Mascha E, Anesthesiology 2008; 109: 180–7

20. L’anestesia locoregionale potrebbe essere associata ad una minore incidenza di eventi metastatici nelle pazienti sottoposte a chirurgia di exeresi del tumore primario della mammella in quanto…

21. -Permette un controllo ottimale del dolore intra e postoperatorio -Permette di prolungare l’analgesia nelle successive 24/48 h postoperatorie mediante posizionamento di cateterino. -E’ in grado di prevenire la formazione di sostanza P ed il rischio di dolore cronico persistente.

22. Dolore cronico persistente -Il dolore viene definito cronico o persistente quando è di lunga durata (almeno 3-6 mesi) e permane alla scomparsa dei fattori causali che lo hanno generato -Dolore locale in sede chirurgica, del cavo ascellare e del braccio omolaterali -Parestesie e disestesie -Più frequente nelle pazienti giovani -Più frequente in caso di dissezione linfonodale ascellare e di radioterapia adiuvante Gärtner R, 2009 Nov

23. Anestesia Locoregionale Anestesia intraoperatoria Analgesia postoperatoria Dolore Stress chirurgico  Oppioidi Comfort  Giorni di degenza VEGF IL-2 IFN-γ Sostanza P Immunità cellulo-mediata Metastasi(?)

24. Tecniche anestesiologiche Anestesia Generale: -Bilanciata -Totalmente endovenosa Anestesia Locoregionale: -Blocco intercostale -Blocco paravertebrale -Peridurale toracica -Anestesia Locale -On-Q Anestesia combinata

25. 1. Nervo intercostale (ramo ventrale) 2. Branca muscolare 3. Branca cutanea laterale 4. Branca del muscolo trasverso del torace 5. Branca cutanea anteriore 6. Fascia endotoracica 7. Membrana intercostale interna 8. Muscolo intercostale esterno 9. Muscolo intercostale interno 10. Muscolo intimo intercostale 11. Membrana intercostale esterna

26. On-Q

27. L’ultrasonografia nei blocchi nervosi L’esecuzione dei blocchi nervosi ecoguidati è considerata “best practice” La possibilità di vedere i tronchi nervosi rende l’esecuzione dei blocchi più agevole, ne aumenta la percentuale di successo e ne diminuisce i rischi

28. Blocco paravertebrale ecoguidato Il blocco paravertebrale è una tecnica anestesiogica che ha numerose indicazioni. Fino a pochi anni fa si eseguiva in base a reperi anatomici o tecniche che rilevano differenze di pressione tra lo spazio extra ed intra paravertebrale. L’ultrasonografia permette la precisa visione ed il raggiungimento dello spazio paravertebrale.

30. Esecuzione del blocco paravertebrale ecoguidato. La paziente viene posizionata in decubito laterale con il lato da anestetizzare verso l’alto. La sonda ecografica viene posizionata lungo il margine della costa adiacente il livello scelto per il blocco e con la sua estremità mediale a contatto con il processo spinoso.

31. Viene praticata praticata un’infiltrazione di anestetico locale per la cute ed il tragitto dell’ago.

32. Si introduce un ago di Tuohy 17 G secondo un approccio cosiddetto “In plane” fino ad attraversare la membrana intercostale interna.

35. Dopo l’iniezione di 20ml di Naropina 7,5mg/ml si introduce il cateterino per circa 5 cm nello spazio paravertebrale.

36. Variante Paziente seduta, ago di Tuohy inserito secondo un appoccio “out ofplane”.

37. ALR continua + AG Miglior comfort Minori complicanze Ricovero più breve Minor rischio di metastasi (?) Minori costi

38. Grazie per l’attenzione www.anestesiaose.altervista.org