1. Tümör Belirleyiciler
Doç. Dr. Tamer Akça

2. tanım
 kanserle birlikte artan tanımlayıcı moleküller
 edinilmiş mutasyonlar
 fiziksel veya kimyasal karsinojenlerin kanseröz mutasyonları
 normal hücrelerin virüsler nedeniyle değişime uğraması
 doğumsal mutasyonlar
 protein, enzim, karbohidrat, DNA, RNA, gangliozid,
immünglobülin, glikoprotein
 geçmiş: histolojik ve sitolojik inceleme
 gelecek: moleküler biyoloji vb
Tümör Belirleyiciler 2

3. iyi bir tümör belirleyicisi
 kolay ve ucuz ölçüm
 yalnız tümör hücresi tarafından
 sağlıklı kişilerde ve benign hastalıklarda negatif
 o hastalığa tutulmuş tüm kişilerde pozitif
 ölçülebilen düzeyleri tümör kitlesi ile orantılı
 diğer yöntemlerle saptanamayan gizli hastalık
durumlarında pozitif
Tümör Belirleyiciler 3

4. Tümör Belirleyicilerin
Moleküler Temelleri

5.  Tümör belirleyicileri tümörün başlaması
ve gelişmesine bağlı genetik değişikliklere
paralel olarak yükselir
 Genetik değişiklikler bazı moleküllerin
ekspresyonunu değiştirerek onları faydalı
birer potansiyel tümör belirleyicisine
çevirir
Tümör Belirleyiciler 5

6. viral genler ve kromozomal
translokasyon
virütik genler
 EBV (Burkitt lenfoması), HPV (serviks kanseri),
HBV (hepatosellüler karsinom) ve HTLV-1 (T
hücreli lösemi) gibi virüslerle gelişen tümörlerde normal
hücrelerde olmayan virütik genler saptanabilir
 virüs DNA’sı konakçının genomunda veya
sitoplazmasında yerleşir
 hücre mekanizmalarının virüse hizmet etmesini sağlar
Tümör Belirleyiciler 6

7. viral genler ve kromozomal
translokasyon
kromozomal translokasyon
 sıklıkla görülür
 farklı noktalardaki kırılmalarla hibrid
proteinler ideal birer tümör belirleyici
olabilirler
 philadelphia kromozomu (KML, %90 olguda)
 epidermoid büyüme faktör reseptörü (EGF-R;
glioblastomada) Belirleyiciler
Tümör 7

8. gen transkripsiyonunu ve
translasyonunu etkileyen genetik
değişiklikler
 daha önce sessiz olan bir genin transkripsiyonu
 normalin üzeri seviyesi transkripsiyon
 gen ürününün overekspresyonu
 transkripsiyonun azaltılması
 transkripsiyonun durdurulması
 mutasyonlar
 mutatik ras, p53 vb
 hücrenin malignitesine işaret ederler
 kesin tanı koydurucu değeri var
Tümör Belirleyiciler 8

9. Tümör Belirleyicilerin
Sınıflandırması

10. tümöre özgü belirleyiciler
normal hücrelerde bulunmayıp da özellikle
bir veya daha fazla histolojik tipe ait
tümör hücrelerinde gösterilebilen
Tümör Belirleyiciler 10

11. tümöre özgü belirleyiciler
immünolojik yöntemlerle (tümör antijenleri) veya moleküler
genetik yöntemlerle
 edinsel belirleyiciler
 kimyasal veya fiziksel karsinojenler gen mutasyonuna neden
olarak özel genlerin ortaya çıkmasına neden olur
 DNA ve RNA virüslerinin kodlamaları
 EBV, HBV, HPV, HTLV-1 ve diğerleri konakçı hücreyi
enfekte ederek etki eder
Tümör Belirleyiciler 11

12. tümöre özgü belirleyiciler
 doğumsal gen mutasyonları ile gelişen tümöre özgü
belirleyiciler
 nokta mutasyon, insersiyon, inversiyon ve delesyon
 tümör süpresör geni içeren mutasyonel genler (BRCA-1, BRCA-2,
APC, p53, nm23)
 onkogenler (ret, β-katenin, ras, blc)
 hücre büyüme genleri (cdk4)
 internal delesyonlar (EGF-R; malign glioma; %40)
 zincir proteinler oluşturan kromozomal translokasyonlar
(Philadelphia kromozomu; KML, %90 olguda ve kısmen ALL)
 neoantijen yaratan alternatif açık kaymalar sonucu oluşmuş birleşik
proteinler
Tümör Belirleyiciler 12

13. tümöre yandaş belirleyiciler
birçok farklı tümör çeşidinde gösterilebilen
ve bazı seçilmiş normal dokularda da
gösterilebilen
 normal hücresel gen ürünleri
 tümör hücresi üzerinde etkileri yok
 tanı koydurucu veya tedavi yönlendirici
Tümör Belirleyiciler 13

14. tümöre yandaş belirleyiciler
 diferansiasyon antijenleri
 en büyük grup
 soya özel
 tümörün kaynaklandığı dokuyu eksprese eder
 onkofetal veya karsinoembriyonik antijenler
 embriyonik veya fetal dönemde normal hücreleri eksprese ederler
 erişkinlerin normal hücrelerinde bulunmaz veya çok düşük miktarlarda
bulunurlar
 klonal antijenler
 tümörün kaynaklandığı yerdeki normal hücrelerde bulunur
 B hücreli maligniteleri işaret eder
Tümör Belirleyiciler 14

15.  tümör hücreleri bir kısım molekülleri veya molekül
parçalarını salgılar veya döker
 bu moleküllerin serumdaki seviyelerinin ölçümü faydalı
tümör belirleyiciler olarak kullanılmakta
 PSA (prostat spesifik antijen)
 prostattan glandüler lümenlere salgılanan proteolitik bir enzim
 PSAP (prostat serum asit fosfataz)
 daha ileri prostat karsinomlarında kana geçer
Tümör Belirleyiciler 15

16.  MUC-1 HCG (human chorionic
 meme kanseri gonadotropin hormon: trofoblastik
 CA 125 ve testiküler tümörler)
 over kanseri
 CEA kalsitonin (medüller tiroid
 pankreas, kolon ve meme kanseri kanseri)
 birçok kanser olmayan hastalıkta
da
 tümörün tedavi sırasındaki ve büyüme faktörü (growth factor:
sonrasındaki gerileme ve glioblastomalarda %30-50
büyümesini takip etmede faydalı oranında artış)
Tümör Belirleyiciler 16

17. PaulTümör Belirleyiciler
Cezanne 17
Etude: Paysage a Auvers (Study: Landscape at Auvers)
c. 1873 (170 Kb); Oil on canvas, 46.3 x 55.2 cm (18 1/4 x 21 3/4"); Philadelphia Museum of Art

18. Tarama Yöntemleri

19. immünohistoloji ve sitoloji
 ilk kullanılan yöntem
 dokuların veya hücrelerin mikroskobik
değerlendirilmesi
 monoklonal antikor teknolojisinin gelişimi ve
antikor üreten hibridomalar patologa bu anlamda
çok ileri tanı desteği sağlamakta
 Ki-67 gibi hücre döngüsüne bağımlı nükleer
proliferasyon belirleyicileri de ikinci nesil antikor
olarak üretilmişlerdir
Tümör Belirleyiciler 19

20. immünolojik tarama yöntemleri
 tümör hücrelerinde bulunan spesifik tümör
belirleyicileri keşfetmekte
 yeni belirleyicileri keşfetmekte
 en sık ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay) ve RIA
(radioimmunoassay)
 CA 125; over ca.
Tümör Belirleyiciler 20

21. sitogenetik
 hematopoetik kanserlerin tanısını desteklemekte
 kromozom çiftinin mitoz sırasındaki hatalı ayrılması ile
değişiklikler oluşur
 mekanizması tam anlaşılamamış
 bu yöntemle yapılan gen haritalaması, meme kanserinde
yer alan BRCA-1 ve BRCA-2 genlerinin
tanımlanmasında belirgin fayda sağlamıştır.
Tümör Belirleyiciler 21

22. sitogenetik
 anormallikler etki zamanlarına göre ikiye ayrılır
 tümörün başlangıcından sorumlu olanlar (primer)
 Philadelphia kromozomunda (ilk bulunan) olduğu gibi özel
bir tümöre özgü
 tanısal değere sahiptir
 lösemiler
 non-Hodgkin lenfomalar
 mezenşimal solid tümörler
 tümörün gelişme safhalarında etkili olanlar (sekonder)
 daha geç görülür
 özgüllükleri daha düşük
Tümör Belirleyiciler 22

23. genetik analiz
 mutasyon şüphesi taşıyan moleküllerin,
mutasyonlarını saptamaya yönelik gen analizi
temeline dayanmakta
 1985’de bulunan polimeraz zincir reaksiyon
yöntemi (PCR) DNA’nın daha iyi
görüntülenmesini sağlamakta
 onkogen (ras) ve tümör süpresör gen (p53)
mutasyonları
 SEREX (serolojik tarama esasına dayanmakta)
Tümör Belirleyiciler 23

24. Uygulama Alanları

25. tanı
 tümörün tanısı patolog tarafından
 histopatolojik sınıflandırma temel alınır
 özel bir histolojik tip içinde bile, tümörün
evresine ve derecesine göre farklı tedavi
seçenekleri mevcut
 sınıflandırmanın sorunlu olduğu tümörlerde
antikorları kullanan immünohistoloji çok
büyük fayda sağlamakta
Tümör Belirleyiciler 25

26. prognoz
 prognoz tedavi ile ilişkili
 morfolojik kriterler ve metastatik hastalığın uzandığı
yerler önemli prognostik değerlerdir
 büyüme faktör reseptörlerini işaret eden faktörler
 tümör büyüme hızı gibi tümör büyümesini gösteren etkenler
 Ki-67
 hücre döngüsüne bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicisi
 tümör büyümesini işaret eden belirleyicilerden
 Ki-67 pozitif hücrelerin çokluğu ile yaşam süreleri ters orantılı
 meme kanseri hücrelerinde;
 Her2/neu ve EGF reseptör varlığı
Tümör Belirleyiciler 26

27. tedavi seçimi
 tümörbelirleyicilerinin immünohistolojik
olarak tanınması çok değerli bilgiler verir
 meme kanserindeki hormon reseptörleri
 postmenapozal kadınlardaki östrojen
reseptörlerinin varlığı tamoksifen tedavisine yanıt
şansı sağlar
 premenapozal kadınlarda bu reseptörlerin yokluğu
durumunda kemoterapi kullanılmalı
Tümör Belirleyiciler 27

28. korunma
 tümör gelişiminin erken dönemlerinde
mutasyona uğrar
 BRCA-1
 BRCA-2
 ret
 APC
 erken dönemde (kanser gelişiminden önce)
taranması ile profilaktik cerrahi
 gen tedavisi ile de önleyici girişimlerde
bulunmak mümkün
Tümör Belirleyiciler 28

29. sonuç
 elimizde bazı tümör belirleyiciler var
 birçoğu tanı koydurucu özelliğe sahip
 özellikle tedavi seçimini yönlendirecek
 bireylerde olası kanser gelişimini önceden işaret edebilecek
tümör belirleyicilere ihtiyaç var
 ilerlemeler bazı tedavi yöntemlerinin daha da gelişmesine
(gen tedavisi, aşı ve diğerleri) olanak sağlayacak
 profilaktik cerrahi gibi eski yöntemlere yeni
endikasyonlar getirecek
Tümör Belirleyiciler 29

30. Van Gogh
Tümör Belirleyiciler 30
Landscape at Saint-Rémy
1889; Ny Carlsberg Glypotek, Copenhagen