Kalıtsal kanserler - Doç.Dr.Hakan Ulucan

1. Kalıtsal kanserler
Doç. Dr. Hakan Ulucan
Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

2. Germ hücresi mutasyonlar sonucu oluşan ve kalıtsal tek
gen hastalığı özellikleri kazanan kanserlerdir
• Kalın barsak kanseri
• Meme kanseri
• Over kanseri
• Uterus kanseri
• Retinoblastoma
• Hodgkin Lenfoma
• Non Hodgkin Lenfoma
• Melanoma
• Prostat kanseri
• Sendromlar (Li-Fraumeni syndrome gibi)

3. • Birçok ailede kanser olgularına rastlanmaktadır
• Genellikle bu durum aile bireylerinin yaygın bir
toksine maruz kalmalarıyla ilişkilidir (Sigara içme
gibi)
• Daha az sıklıkla germ hücrelerinde meydana
gelen bir gen mutasyonu, sebepler arasındadır.

4. Kanserin kalıtsal olduğunu düşündüren bazı ipuçları vardır
• Ailede normalde nadir görülen bir kanser türünün fazlaca
görülmesi (böbrek kanseri).
• Ailede bir çok bireyde aynı kanser tipinin görülmesi
• Toplumda görülmen yaşa göre daha genç yaşta kanser görülmesi
(kolon kanseri 20 yaşında !)
• Bir kişide birden fazla tipte kanser görülmesi (bir kadında hem
meme hem over kanseri görülmesi)
• Her iki organda da kanser görülmesi (her iki göz, böbrek,
göğüsler)
• Kardeşlerde birden fazla kanser görülmesi (sarkoma erkek ve kız
kardeşte)

5. Bazı ailevi kanserlerde birlikte giden
kanser türleri vardır
• Ailevi meme ve over kanseri gibi (HBOC)
• Kolon ve endometriyal kanser hereditary non-
polyposis colorectal cancer (HNPCC) de çoklukla
beraberdir (Lynch syndrome)

6. • Kolon kanseri 30 yaş altında çok nadirdir. Yakın
akrabalar arasında birden fazla kişide 30 yaş
altında görülüyorsa genellikle kalıtsaldır.
• Öte yandan prostat kanseri oldukça yaşlı
erkeklerde çok görülür. Hem baba hem oğlunda
da görülse ileri yaşlarda iseler, bunun kalıtsal
olması çok nadir bir durumdur.

7. Bazı kanser türleri de ailevi bir kanser
sendromunun parçası olabilir.
• Örneğin, the multiple endocrine neoplasia, type II
syndrome (MEN II), meduller tiroid kanser riski
fazladır. Hiperparatiroidizm, paratiroit
adenomalar, feokromositoma (benign) görülür.

8. Aynı ailede bir çok bireyde akciğer
kanseri görüldüğünde bunun kalıtsal
olmaktan çok, ailedeki sigara
alışkanlığı ile ilişkili olduğu
unutulmamalıdır. Bu durum başka tür
kanserler için de geçerlidir (sıcak çay
içenlerde özofagus ca. görülme sıklığı
gibi)

9. CRC (Kolorektal kanser) kalıtımsal
yatkınlığın nedenleri
Sporadik
(65%–85%)
Ailevi
(10%–30%)
Herediter non-polipozis
kolorektal kanser
(HNPCC) (5%)Ailevi adenomatöz
polipozis (FAP) (1%)
Nadir CRC
sendromları
(<0.1%)

10. Multi-Step (çok adımlı)
Karsinogenesis
Normal
epitel
Hiper-
proliferatif
epitel
Erken
adenoma
Geç
adenoma
Karsinoma Metastaz
APC kaybı
K-RAS
aktivasyonu
18q
kaybı
P53
kaybı
Diğer
değişiklikler
Ara dönem
adenoma

11. CRC riski
0 20 40 60 80 100
Genel populasyon
Ailevi hikaye
İltihabi kolon hastalığı
HNPCC mutasyon
FAP
6%
15%–20%
15%–40%
70%–80%
>95%
Yaşam boyu risk (%)

12. FAP (APC)
MAP or MYH ilişkili polipozis (MYH)
Lynch sendromu (HNPCC) (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2)
Peutz Jeghers sendromu (STK11)
Juvenile Polyposis sendromu (BMPR1A ve SMAD4)
Önemli genler

13. FAP kliniği
• Adenomların penetrans
yüzdesi > 90%
• Kolon dışı polipleri (üst
GİS, desmoid, osteoma,
tiroid, beyin, diğerleri)
• CHRPE (retina pigment
epitelyumu konjenital
hipertrofisi) görülebilir
• Tedavi edilmeyen polipler
kanserleşir (>%95)

14. Bazı spesifik FAP klinikleri spesifik
APC Gen bölgesi tutulumlarıyla
ilişkilidir *
Hafif FAP
Klasik FAP
CHRPE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213 14 15
5' 3'
* Yani genotip/fenotip korelasyonu gösterir

15. Hafif (atenüe) FAP
• Geç başlangıç (CRC ~yaş 50)
• Daha az kolon polipi
• CHRPE asosiasyonu yok
• Üst GİS lezyonları
• APC geninin 5' and 3‘
ucundaki mutasyonlar

16. HNPCC kliniği
• CRC için tanı konulduğunda
farkedilir (~45 y)
• Proksimal kolon kısmında
çok
• Kolon dışı kanserler çok
görülür: endometriyum,
over, mide, idrar yolu, ince
barsak, safra yolları, sebase
deri tümörleri…

17. HNPCC Amsterdam kriterleri
 Ailede tanı konulmuş CRC olan 3 veya üçten fazla
yakınının olması
- Ya da iki yakınında CRC olursa bunlardan birinin 1.
derece (anne, baba, kardeş) yakın olması
 2 veya daha fazla nesilde olması
 50 y. dan önce CRC olması
 FAP dışlanmalı
Bu kriterlere uymaması durumunda HNPCC dışlanmaz !

18. HNPCC’nin genetik özellikleri
• Dominant kalıtım (kalıtsal kanserlerin genel
özelliği)
• Penetrans ~80%
• Mutasyonlu genler DNA mismatch tamiri (MMR)
ailesine ait
• Genetik heterojenite (MLH1, MSH2, MSH6,
PMS1, PMS2)

19. HNPCC’de genetik heterojenite
Germ hücrelerinde bunlardan birinde
mutasyon olmalı
Kr 2
Kr 3
Kr 7
MSH2
PMS1
MLH1
PMS2
MSH6

20. HNPCC’de gen mutasyonlarının payı
MSH2 ~30%
MLH1
~30%
PMS1 (nadir)
PMS2 (nadir)
MSH6 (nadir)
Bilinmeyen ~30%
Sporadik Ailesel
HNPCC
FAP
Nadir CRC
sendromları

21. HNPCC’de kanser riskleri
Aarnio M et al. Int J Cancer 64:430, 1995
%
kanser
100
80
60
40
20
0
20 40 60 800
Yaş (yıllar)
Colorectal 78%
Endometrial 43%
Stomach 19%
Biliary tract 18%
Urinary tract 10%
Ovarian 9%

22. HNPCC’de mismatch (eşleşememe)
tamir (MMR) genlerinde mutasyon
Baz çifti
mismatch
Normal DNA
tamiri
Bozuk DNA tamiri
(MMR+)
T C T A C
A G C T G
T C G A C
A G C T G
T C T A C
A G C T G A G A T G
T C T A C

23. Mismatch tamirin yapısı
Obmolova G, Nature 407;703, 2000
Lamers et al, Nature 407;711, 2000

24. Mismatch tamir yetersizliği
Mikrosatellit İnstabilitesine (MSI)
neden olur
Normal
Microsatellite
instabilitesi İlave nükleotid
tekrarları

25. NEJM 342:71, 2000
Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI)
• Sporadik tümörlerin %10–%15’inde MSI varken
• HNPCC’deki tümörlerin DNA’sında çok loküste MSI
vardır

26. Kanser etiyolojisi:
• Olguların ~%5-10 herediter
• ~%15-20 multifaktöriyel
• ~%70-75 sporadik

27. Herediter Meme/Over Ca (HVOC)
• Birden fazla nesilde görülürler
• Genç yaşlarda görülürler (genellikle <50 y)
• Bilateral kanser ya da multipl odak yaygındır
• Nadir kanser birliktelikleri görülür
– ör. Aynı ailede sarkom, meme, beyin ca.
– ör. Erkek meme kanseri, over/meme ca
– ör. meme, tiroid, uterus ca.

30. Herediter Meme and Over CA (HBOC)
• Tüm meme ve over ca’ların % 5-10
• HBOC olgularının %70-85’i BRCA1 ya da BRCA2
gen mutasyonları ile oluşur
• BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonları için test
yapılması aile öyküsü olan kadınlarda kriterlere
uygun olması durumunda akla gelmelidir

31. BRCA1/2 Mutasyon insidansı
• Normal populasyonunda 1:800
• Meme kanserli kadınların %5-10’u
• 50 yaş altı meme kanserli kadınların ya da 50
yaş altı 1. derece yakınında kanser olan
olguların yaklaşık %18’inde
• Askenazi yahudi kadınların %2’sinde

32. Değişik kanserlerde BRCA1/2 Mutasyon riski
BRCA1 BRCA2
• Meme kanseri (80 yaşına kadar) 50-85% 50-85%
• Over kanseri (80 yaşına kadar) 20-60% up to 27%
• Erkek meme kanseri Hafif artış ~6%
• Prostat kanseri Hafif artış Hafif artış
• Pankreas kanseri Artmaz 1.5-5%
• Melanoma Artmaz Artmaz

33. Risk temelli yaklaşım
Yüksek genetik risk:
• BSE (Breast Self Exam-Meme kendi kendine muayene) aylık
yapılır (18 y. itibaren)
• CBE (Clinical breast exam-Klinikte meme muayenesi) senede
1 ya da iki defa (25 y itibaren)
• Senede bir mamogram (25 y itibaren)
• BRCA1/2 mutasyonu varsa ya da aile öyküsü varsa overler
takibe alınır:
– Pelvik mua, trans-vajinal USG, +/- CA-125 senede 1/2; 25-35 y
itibaren
• Seçenekler: İlaçla koruyucu tedavi ya da proflaktik cerrahi

34. BRCA1/2 taşıyıcılarında tedavi
seçenekleri
• İlaç koruyucu tedavisi
– Tamoxifen BRCA2 taşıyıcılarında ca riskini azaltır
(BRCA1 taşıyıcılarında konsensus yok)
• Proflaktik bilateral mastektomi
– Meme kanseri riskinde %90 azalma
• Proflaktik bilateral ooferektomi
– Over ca riskinde %95 azalma
– Meme ca riskinde %50 azalma

35. Diğer kalıtsal meme ca sendromları
• Cowden Sendromu – Tüm meme ca’ların %1’den azında
– Yüz/yanak lezyonları, GİS hamartomaları
– Tiroid, endometriyal lezyonları veya CA, makrosefali
• Li-Fraumeni – Tüm meme ca’ların %1’den azında
– Erken başlangıçlı sarkom, lösemi, meme CA
– Adrenokortikal ca, diğerleri
• Peutz-Jeghers - Tüm meme ca’ların %1’den azında
– Çocukluk GİS hamartomları, GİS ca.
– Dudakların pigmentasyonu, yanak mukozası, el-ayaklarda lezyonlar

36. BRCA1/2 ve diğer
genetik testleri
• Mümkünse ailedeki afekte birey önce
incelenmelidir
– Mutasyon bulunmazsa (emin olunamayan varyantlar
durumunda da): diğer bireylerin test edilmesi şart değil
– Mutasyon bulunursa afekte olmayanlara da test
önerilebilir – onam formu ve görüşüldükten sonra

37. Doğru aile sorgulamaları önemli:
• Her bir yakınındaki kanserin tipi
• Yakınlarında hastalığın başlama yaşı
• 1. Ve 2. derece yakınlarında kanserin durumu
• Kanserin sadece maternal ya da sadece paternal kuşaklarda olup
olmadığı
• Anne ya da baba tarafının etnik kökeni
• Diğer medikal bulgular– benin tümörler vs.

38. Örnek pedigri

39. Gail Model
• Birden çok veriye bakarak 5 yıllık ve yaşamboyu
(90 yaşa kadar) meme kanseri gelişimi riskini
hesap eder
• Problemler: başlangıç yaşı, ikinci derece yakınlar,
baba öyküsü, over kanseri ve etnik köken hesaba
katılmaz
http://bcra.nci.nih.gov/brc/start.htm
Gail MH: J Natl Cancer Inst (1989); 81; 24; 1979-1886.

40. Claus Model
• 80 yaşına kadar meme kanseri geliştirme riskini
hesap eder:
– Burada 1 ve 2. derece yakınların meme kanseri başlama
yaşı (baba tarafında da) sorulur
• Problemler:
– 3 ya da fazla afekte birey varlığında riski düşük
hesaplayabilir; etnisite sorgulanmaz
Claus EB et al. Cancer 73:643-651 (1994)

41. Myriad Risk tabloları
• Ailesinde erken başlayışlı meme/over kanseri birey öyküsü
olan kadınlarda BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu tespit etme
riskini hesaplar
– Problemler: 50 yaş üstü kanser durumlarında kullanılmaz;
klinik veriler sağlıklı olmayabilir.
– www.myriad.com

42. Meme/Over kanser risk değerlendirmesi
• Meme kanserinin gelişmesi riski:
– Gail model
– Claus model
• BRCA1 ya da 2 mutasyonu gelişmesi riski
– Myriad risk tabloları
– BRCAPRO, Couch, Shattuck-Eidens, CAGene
• Diğer meme kanserleri geliştirme riski
– Pedigre analizi

43. “Yüksek Genetik Risk”
Genetik danışma endikasyonları
• İki tane birinci derece veya bir tane birinci ve aynı
ebeveyn tarafında bir tane ikinci derece yakınında
meme kanseri olması ve bunların 50 yaş altında tanı
alması
• Meme kanserli 3 veya daha fazla aile bireyi (1 veya 2.
derece) herhangi yaşta başlamış olabilir ama aynı
ebeveyn tarafında olmalı
• Erkek meme kanseri + bir yakınında meme ya da
over ca.

44. “Yüksek genetik risk”
Genetik danışma endikasyonları
(devam)
• Hastanın kendisi ya da birinci derece yakınının 40 yaş
altında olması
• Aynı tarafta iki ya da daha fazla over ca
• Askenazi Yahudisi kökenli olan ve ailesinde 50 yaş
altı meme ya da over ca tanısı almış olan birey
• Aynı tarafta (anne ya da baba tarafı) hem over hem
meme ca bireyler olması

45. Orta derecede risk içeren olgularda:
• BSE ayda bir; CBE yılda 1 ya da 2 kez
• Mammogram senede bir (35’inde başlamalı ya da
ailedeki en erken başlama yaşı olana 5-10 yıl kala)
– Herhangi bir şüphe varlığında acil biyopsi yapılmalı
• Seçenek: İlaçla koruyucu tedavi
• Yaşam tarzı değişmeli

46. Li Fraumeni sendromu ne kadar
yaygındır?
Li-Fraumeni sendromu çok
nadirdir. Dünyada 400 aileden daha
fazlası bildirilmemiştir

47. Li Fraumeni sendromu nedir?
Li-Fraumeni syndrome özellikle genç erişkin ve
çocuk hastalığı olup çok farklı tipte kanserin
gelişmesine neden olan bir herediter klinik
tablodur.
Li-Fraumeni sendromunda görülen kanserler
içinde
Osteosarkom
Yumuşak doku sarkomu
Meme kanseri
Beyin tümörleri
Adrenokortikal karsinom
Lösemi
Ve diğerleri…

48. Gen Kromozom
loküsü
Protein İsmi
CHEK2 22q12.1 Serine/threonine-
protein kinase
Chk2
TP53 17p13.1 Cellular tumor
antigen p53
Li-Fraumeni Sendromunun moleküler genetiği

49. Li-Fraumeni sendromu nasıl kalıtılır?
Li-Fraumeni sendromu otozomal dominant
kalıtılır ve genellikle anne-babadan biri
hastalığa sahiptir.