Akciğer kanseri tanı ve tedavisinde yenilikler. İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Semineri. 16 Şubat 2011

1. Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavisindeki Yenilikler Dr. Zafer Akçalı İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 16 Şubat 2011

2. İngilizce terimlere Türkçe karşılıklar İnvazyon = İşgal Anjiogenez = Yeni damar oluşumu Ekspresyon = ifade Reseptör = karşılayıcı, algaç Ligand = bağlanan Aktive etmek = etkinleştirmek Transformasyon = dönüşüm Migrasyon = göç etmek Rate = ratio = oran ?≠ hız İnhibisyon = engellemek Arrest = tutukluk Faz = aşama Diferansiyasyon = farklılaşma Faz-spesifik = hücre bölünmesinin belirli bir aşamasına özgül Proliferasyon = çoğalma Apoptozis = hücrenin kendisini öldürmesi Faktör = etken Kriter = kıstas

3. İngilizce terimlere Türkçe karşılıklar Survival ≠ Sürvi Survival = sağkalım Surveillance ≠ Sörveyans Surveillance (screening) = tarama Grade ≠ grad ≠ greyd Grade = derece Skala = ölçek Tip = çeşit Lizat = birikinti Reaksiyon = etkileşim Molekül = zerre Response = yanıt Antikor = bağışıklayıcı İmmünizasyon = bağışıklık Lob = dilmik Emezis = Bulantı, kusma Mukozit = Ağızda yara Aktif = etkin, etken Pasif = edilgen İmmünoterapi = bağışıklık tedavisi Ajan = temsilci (aslında ilaç anlamında) Mutasyon = başkalaşım

7. Tedavi Planlaması Açısından Ayırım Küçük hücreli (small cell) akciğer kanseri Kısaltma: KHAK = SCLC Küçük hücreli olmayan (küçük hücreli dışı = non small cell) Kısaltma: KHDAK = KHOAK = NSCLC Bu ayrım, sağkalım ve tedaviye cevap açısından ayırdedici idi, ancak tedavide, genelde hep sisplatin + etoposid kullanılıyordu

8. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri Adenokarsinom Skuamoz (epidermoid) karsinom Büyük hücreli karsinom Bronkoalveoler karsinom Histopatolojik sınıflama

9. 1995 Yılında Akciğer Kanseri

15. TNM Evrelemesi 1997’deki 5. baskı 1975’den beri biriktirilmiş 5319 vakayla oluşturuldu 2002’deki 6. baskıda herhangi bir değişiklik yapılmadı 2010’daki 7. baskı, 19 ülkeden 46 merkezde, 1990 – 2000 arasında tedavi görmüş 81.015 vaka değerlendirilerek hazırlandı

16. TNM 6. ve 7. baskı arasındaki önemli farklar T1 ve T2 evreleri, T1a, T1b, T2a, T2b olarak bölündü 7 cm’den büyük T2 urlar T3 kabul edildi Aynı dilmikte yumru olması T4 -> T3 Aynı taraf akciğerde yumru olması M1->T4 Habis plevra sıvısı T4 -> M1a Karşı taraf akciğerde yumru olması M1->M1a Uzak yayılım M1 - > M1b

17. Sağkalım Eğrisi – Akciğer Kanseri

18. Sağkalım Eğrisi – Meme Kanseri

19. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, evrelere göre sağkalım

20. Küçük hücreli akciğer kanseri, evrelere göre sağkalım

22. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu Tedavisinde Yenilikler İrinotekan ve topotekan’ın yaygın evre hastalıkta, ikinci basamak tedavide etkinliğinin gösterilmesi Hastalığı bastırılmış sınırlı evre hastalıkta koruyucu kafa ışınlamasının sağkalıma etkisinin gösterilmesi Hastalığı bastırılmış yaygın evre hastalıkta kafa ışınlamasının sağkalıma etkisinin gösterilmesi

23. İrinotekan + sisplatin Bir Japon çalışmasında, 1. basamak tedavide sisplatin + etoposid tedavisine oranla üstün bulunmuştur Diğer çalışmalarda bu üstünlük kanıtlanamamıştır Genellikle ikinci basamak tedavide bir seçenek olarak kullanılmaktadır

25. Topotekan iv uygulama ikinci basamakta en az CAV kadar etkilidir Beyaz küreleri daha az, hemoglobin ve kan pulcuklarını daha çok azaltmaktadır Ağızdan alınan Topotekan Ülkemizde bulunmamaktadır İkinci basamakta, iv karşılığı kadar etkilidir

28. Koruyucu kafa ışınlaması KHAK’li hastaların çoğunluğunda er veya geç beyine sıçrama olmakta ve ölüme sebep vermektedir Kemo (kemo-radyo) terapi ile tam yanıt alınmış, toraksa sınırlı evre hastalarda sağkalıma olumlu etkisi olduğu kabul edilmektedir

30. Koruyucu kafa ışınlaması Yaygın evre hastalıkta yanıt alınan hastalarda sağkalıma etkisi bildirilmiştir

33. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde yenilikler Üçüncü kuşak antineoplastik ikililer Dördüncü kuşak antineoplastikler İdame tedavisi İkinci basamakta tedavi Üçüncü basamakta tedavi Ameliyat edilmiş, hastalıksız kişilerde ek - yardımcı tedaviler Hedefli tedaviler Histopatoloji ve moleküler belirteçlere göre kişiye özel tedavi seçimi

34. Kemoterapi gerçekten faydalı mı?

38. Üçüncü kuşak antineoplastik ikililer: etkileri arasında fark var mı? Sisplatin veya Karboplatin Gemsitabin veya Vinorelbin veya Paklitaksel veya Dosetaksel + Karboplatin, sisplatine göre biraz daha az etkili. Yan etkileri değişik. Böbrek üzerine yan etkisi daha az, kemik iliği üzerine daha çok

39. Ortanca sağkalım 8 ay, 1 yıllık sağkalan oranı %35

41. İki yerine 3 ilaç birlikte kullanılmalı mı? Yan etkiler artıyor Hayat kalitesi bozuluyor Sağkalıma katkısı yok

42. Kemoterapiyi kaç kez verelim? 4-6 kezden fazla kemoterapi vermenin ek katkısı olmadığını gösteren çalışmalar daha fazla 3 kez yeterli mi?

45. Birinci basamak tedavi başarısızsa ikinci basamak tedavi verelim mi? Daha önce almadıysa tek ilaç dosetaksel (3. kuşak) etkili bir tedavi Pemetrexed (4. kuşak) Erlotinib (hedefe yönelik ilaç)

47. . Shepherd F A et al. JCO 2000;18:2095-2103 ©2000 by American Society of Clinical Oncology

48. 2. – 3. basamakta erlotinib etkili

51. 4. kuşak antineoplastik ilaç Pemetrexed, ikinci basamak tedavide tek başına en az dosetaksel kadar etkili, yan etkisi daha az Adenokarsinom ve büyük hücreli karsinom üzerinde etkisi dosetakselden daha fazla Birinci basamak tedavide, skuamoz hücreli olmayan kanserlerde, dosetakselli tedavilerden üstün

52. 2. basamak tedavide en az dosetaksel kadar etkili

54. 1. basamakta, en az sisplatin + gemsitabin kadar, adenokarsinomda ondan daha fazla etkili

56. An j iogene z – EGFR - VEGF

57. Hedefe yönelik tedaviler Epidermal growth factor receptor (EGFR) üzerine etkili, damar içine uygulanan bağışıklayıcılar EGFR ile çekirdek arasındaki iletim üzerine etkili, küçük zerreli, ağızdan alınan tirozin kinaz engelleyicileri Yeni damar oluşumu üzerine doğrudan etkili ilaçlar: Ortamda dolaşan vascular endothelial growth factor (VEGF)’ye karşı oluşturulmuş bağışıklayıcı

58. An j iogene z – EGFR - VEGF

59. EGFR ailesi: c-erbB1-4 C-erbB1 (EGFR)’e karşı bağışıklayıcı: Setuksimab: Kolon, baş-boyun kanserlerinde kullanılmakta, akciğer kanserinde araştırılmaktadır C-erbB2’ye karşı bağışıklayıcı: Trastuzumab : meme kanserinde kullanılmaktadır

60. EGFR ailesi karşılayıcıları ve bağlananlar

63. Anti – VEGF bağışıklayıcı Bevasizumab: Kolon kanserinde kullanılmakta, meme, akciğer, over kanserlerinde araştırılmaktadır. 99 hastalık bir II. aşama çalışmada, 6 hastada akciğer içine ciddi kanama gelişmiş, 4’ü ölmüş bu hastaların 4’ü skuamoz hücreli, 2’si adenokanser Sonraki bir III. aşama çalışmada 434 squamoz olmayan akciğer kanserli hastanın 6’sında akciğer içine ciddi kanama gelişmiş, 5’i ölmüş III. aşama çalışmada sağkalım etkisi anlamlı, 12,3 aya karşılık, 10,3 ay

66. Anti – EGFR bağışıklayıcı Setuksimab, Sisplatin + vinorelbin tedavisine eklenmiş 1125 hastalık bir çalışma Anlamlı sağkalım farkı bulunmuş: 11,3’e karşılık 10,1 ay Skuamoz hücreli kanserde (bevasizumab kullanamıyoruz) ve beyaz ırkta sağkalım etkisi belirgin

70. Tirozin kinaz engelleyiciler Gefitinib, erlotinib Tirozin kinaz engelleyicilerinin etkili olabilmesi için, EGFR’de etkinleştirici başkalaşımlar olması gerekiyor. En önemli başkalaşımlar, exon 19 ve exon 21’de Bu başkalaşımlar, beyaz ırkta %15, asyalılarda %40 hastada saptanmış TKI tedavisi kesilirse, hastalık abartılı biçimde alevleniyor

71. Tirozin kinaz engelleyiciler Tek başına erlotinib verilen etkinleştirici başkalaşımı olan hastalarda ortanca sağkalım süresi 27 ay. Birinci basamakta veya ikinci basamakta alması sonucu değiştirmiyor Etkinleştirici başkalaşımlar; Kadınlarda (%70) Hiç sigara içmemişlerde (%67) Adenokarsinomlarda (%81) daha sık

74. K-ras EGFR’de özel başkalaşımlar olması (etkinleştirici) tedaviye yanıt açısından gerekli. Beyaz ırkta %15, asyalı hastalarda %40 K-ras’ın başkalaşmamış olması (wild K-ras) tedaviye yanıt açısından gerekli K-ras başkalaşımı olması hastaların erlotinib yanıtını olumsuz etkilemiş

82. Sigaranın tedavi üzerine etkisi

83. Sigara hiç içmemişler daha uzun süre yaşıyor

85. İdame tedavisi verilsin mi? Pemetrexed’siz platin içeren ikili kemoterapi almış hastalarda pemetrexed ile devam Sağkalım farkı var: 13,4’e karşılık 10,6 ay Skuamoz hücreli olmayan kanserlerde fark daha belirgin : 15,5’a karşılık, 10,3 ay Skuamoz hücreli kanserlerde sağkalımı kötüleştiriyor: 10,8’e karşılık 9,9 ay

88. Ameliyat sonrasında ek - yardımcı kemoterapi etkili mi? LACE çalışması IALT çalışması ANITA çalışması

89. LACE Çalışması

90. Bir meta-analiz çalışması

91. Kansere bağlı ölümlerde %6,9 azalma, kanser dışı ölümlerde %1,5 artma

92. IALT Çalışması 7 yıldan sonra, kemoterapi kolunda kanser dışı ölümlerdeki artış sebebiyle etkisi kayboluyor

93. IALT kemoterapiler

95. ANITA

96. 7 yıl sonunda hala fark var

97. Radyoterapi ve kemoterapi birlikte verilebilir mi? Ameliyat edilmiş, nüks riski yüksek hastalarda, Cerrahi sınırda tümör varsa, kemoterapi ile eş zamanlı radyoterapi verilmesi Cerrahi sınır temizse, kemoterapi tamamlandıktan sonra radyoterapi verilmesi tercih ediliyor

98. Biyolojik belirleyicileri bilinmeyen hastaya yaklaşım

99. Skuamoz hücreli kanserli hastaya yaklaşım

100. Büyük hücreli kanserli hastaya yaklaşım

101. Adeno kanserli hastaya yaklaşım

102. Biyolojik belirleyicileri bilinen adeno kanserli hastaya yaklaşım

103. Histopatolojik alt tipleri belirlemek önemli mi? Adenokarsinom belirteçleri: TTF-1, CK-7, CK-20, PAS Skuamoz hücre belirteçleri: p63, CK-5/6, desmocollin 3, desmoglein 3 Günümüzde, histopatolojik alt tiplerle birlikte, moleküler belirteçleri de bilmek çok önemli

104. Yaşlı Hastalarda Kemoterapi Haftalık paklitaksel + aylık karboplatin, tek ilaçlı tedavilere üstün

105. Diğer yenilikler Sisplatin alan hastalarda bulantı kesici aprepitant kullanımı Kemik metastazı olan hastalarda bifosfanat (zoledronat) kullanımı Önleyici kafa ışınlamasının etkisi araştırılmalı Pıhtı engelleyici tedavinin etkisi araştırılmalı

106. Bu slaytlara: http://www.slideshare.net/taxol internet adresinden ulaşabilirsiniz