1. Tümör Genetiği ve Biyolojisi
Dr.Süleyman Engin Akhan
İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2. Proliferasyonun Düzenlenmesi
 Popülasyondaki normal hücre sayısını belirleyen temel
belirteç hücre proliferasyonudur.
 Aşırı proliferasyonun engellenmesi için DNA sentezi ve hücre
bölünmesi dizginlenir. Bu dizginlenme belli mekanizmaların
yardımı ile olur.
 Habis tümör hücrelerinde proliferasyonu kontrol eden
genlerdeki farklılaşmalar söz konusudur. Dolayısıyla habis
hücreler:
 Proliferasyonu stimüle eden genlerde (ONKOGEN) artış
 Proliferasyonu inhibe eden genlerde (TUMOR SUPRESSOR
GENLER) azalma ile karakterizedirler. 2

3. Hücre Ölümü - Apoptozis
 Apoptozis: Programlı hücre ölümüdür.
 Apoptozis DNA’nın endonükleazlar, proteinlerin proteazlar ile
ortadan kaldırıldığı aktif, enerji gerektiren bir süreçtir.
 Morfolojik olarak apoptozis, kromatinde kısalma ve hücrede
küçülme ile karakterizedir.
 Nekrozun tersidir. Zira nekrozda hücrenin ozmoregülasyonu
bozulmuştur ve fragmantasyon vardır.
 Neoplazik bir hücrenin gelişimi kabaca teorik olarak
proliferasyonda artış ve apoptozisde azalma ile ortaya çıkar.
 B hücreli lenfomalarda saptanan bcl-2 geni apoptozisi
durdurmaktadır.
3

4.  Normalde hücreye radyasyon, karsinojenik ilaç
veya madde gibi mutojenik bir uyarı verildiğinde
hücre, bu maddeye bağlı DNA’da ortaya çıkan
bozukluğun giderilmesi için siklusu durdurur.
DNA tamir edilmeye çalışılır.
 Başarılı olunazsa apoptozis devreye girer.
 p53 “Tümör süpressör” bir gendir. Hücre
siklusunun DNA defekti sonucunda durmasında
kritik bir düzenleyicidir. Yine p53 apoptozisin
başlaması içinde bir signal verir.
4

5. Hücre Yaşlanması
 Hücre yaşlanmadan önce belli sayıda çoğalabilir.
 Hücre yaşlanması her kromozomun sonunda bulunan ve
tekrarlanan, her bölünmeden sonra giderek kısalan bir
DNA sekansına bağlıdır. Bu tekrarlanan DNA sekansına
TELOMER adı verilir (TTAGGG).
 Telomerler kromozomun stabilizasyonunda rol oynar.
 Doğumda kromozomların uzun telomerik sekansları
vardır. Hücre her bölündüğünde bu sekans yani telomer
kısalır.
5

6. Telomeraz
 Habis hücreler yaşlanmaktan telomeraz aktivitesi
ile korunurlar. TELOMERAZ sayesinde
telomerlerin boyunu uzatırlar.
 Telomeraz bir ribonükleoprotein kompleksidir.
 Telomeraz aktivitesi endometrium, over ve serviks
kanserinde gösterilmiştir.
6

7. Genetik Hasarın Orijini
 Temelde insanda gelişen kanserler, normal
hücrelerin büyümesi, ölmesi ve yaşlanması
mekanizmalarını bozan bir dizi genetik
farklılaşmanın sonucunda meydana gelir.
 Genetik hasarın temeli farklıdır. Mutasyonlar dış ve
iç faktörlerin etkisi ile gelişebilir. Bu hasar, onkogen
ve tümör süpresör genlerin arasındaki dengenin
bozulmasına, sonuçta aşırı proliferasyon ile
karakterize bir sürecin başlamasına neden olur.
7

8. ONKOGENLER
 Onkogenler hücresel büyümeyi uyaran genlerdir.
 Onkogenlerdeki farklılaşmaların malign transformasyona
neden olduğu bilinmektedir.
 Onkogenler bir çok yoldan aktive edilebilir. Bazıları nokta
mutasyonlar sonucu aktive olurlar. Sonuçta hangi yolla
olursa olsun malign transformasyon gerçekleşmiş bir
hücrede onkogenler, aşırı sentezlenirler.
 Onkogen Tipleri:
Peptid büyüme faktörleri ve reseptörleri
Sitoplazmik Faktörler
Nükleer faktörler 8

9. Peptid büyüme faktörleri ve reseptörleri
 Hücre membranındaki reseptörlere bağlanarak
peptid büyüme faktörleri proliferasyona neden olan
süreci başlatabilir.
 Endokrin hormonlar gibi davranmazlar. Daha çok
lokal etkilidirler. Bu nedenle ortaya çıkan durum
otokrin büyüme stimülasyonu olarak adlandırılabilir.
 Peptid büyüme faktörleri malign dönüşümün
arkasındaki güce yardım eden kofaktörler gibi
çalışırlar.
9

10. Peptid büyüme faktörleri ve Reseptörleri –II-
Reseptörler
 EGF, TGF-alfa EGF res.
 Heregulin erbB2 (=HER-2/neu)
 IGF-1, IGF-2 IGF res.
 m-csf fms
 PDGF PDGF res.
10

11. Sitoplazmik Faktörler
 Peptit büyüme faktörlerinden sonra mitojenik
uyarıyı nukleusa iletmek için kullanılan uyarıdır.
 Bu sinyallerin bir çoğu proteinlerin
fosforilasyonunu sağlayan enzimlerle, kinazlar ile
gönderilir.
 G protein ailesi bu sinyalleri ileten diğer bir yoldur.
Sinyallerin nukleusa ulaşmasını sağlar.
 Tirozin kinaz → Ör: abl, src
 G-protein → K-ras, H-ras
 Serin / Threonin kinaz → AKT 2 11

12. Nükleer Faktörler
 Transkripsiyon faktörleri → myc, jun, fos
 Hücre siklus progresyon faktörleri → E2F
12

13. Tümör Süpressör Genler
 Ekstranükleer TSG’ler
Hücre membranı faktörleri: TGF β -1
Hücre adezyon faktörleri: Cadherin
Fosfatazlar: PTEN
 Nükleer faktörler:
Hücre siklus inhibitörleri: Rb gen, p53, p27,
p16
Fonksiyonu bilinmiyenler: BRCA-1, BRCA-2
13

14. Tümör Süpressör Genler
 Tümör süpressör genlerin (TSG) fonksiyonlarını kaybetmesi
bir çok kanserin gelişiminde temeli oluşturur. Bu 2
aşamalıdır ve TSG’lerin her iki kopyasıda inaktive olur.
I- Nükleer TSG’ler
A- Retinoblastoma Gen (Rb-gen): Bulunan ilk TSG’dir.
Rb gen E2F transkripsiyon faktörüne bağlanarak hücre
siklusunun devamında rol oynayan farklı genlerin
trankripsiyonlarının aktivasyonunu engeller.
14

15.  B- p53:
 Hem proliferasyon hemde apoptozisde rol oynar.
 P53, DNA’da hasar olması durumunda hücreyi G1 fazında
durdurur.
 Basitçe ifade etmek gerekirse proliferasyonun inhibisyonu
dışında normal p53 apoptozisi stimüle ederek kanser gelişimini
engeller.
 p53 adeta hücre genomunun gardianı, koruyucusudur. Zira
genom mutasyonlardan temizleninceye kadar S fazına girişi
engeller.
 DNA tamiri yeterli değilse p 53 apoptozisi başlatır. P53’de
mutasyon olması durumunda görevlerini yerine getiremez ve
malign hücre transformasyonu gerçekleşir.
15

16. İnvazyon ve Metastaz
İnvazyon ve Metastaz için:
Adezyon kaybı
İnvazyon
Anjiogenez gerekir.
I- Adezyon kaybı:
Hücre düzeni için hücre-hücre ve hücre-stroma arasında
adezyonu sağlayan moleküller vardır.
Neoplastik transformasyon göstermiş dokularda bu
hücre molekülleri farklılaşır.
Bu moleküllerden en önemli ikisi: İntegrin ve
Cadherin’dir.
16

17. II- İnvazyon:
Bir çok kanserde metalloproteinazlar artar.
Artan öncelikle aktiviteleridir.
Artmış metalloproteinaz düzeyleri endometrium,
serviks ve over kanserinde görülür.
III- Anjiogenezis
Kanser hücresinin kanlanması ve yeterli
oksijenizasyonu ile hızla büyümesi için
anjiogenezis şarttır.
17

18. Endometrium Kanseri
 Endometrium kanserinde genetik farklılaşmalar:
 Kalıtsal: MSH2, MLH1 (Lynch II’de)
 Sporadik Onkogenler: c-fms, K-ras, c-myc
 Tümör süpressör genler: p53, PTEN
 Endometrium kanserinde HER-2 /neu res.’lerinin, tirozin kinazın %10-15
aşırı sentezi gösterilmiştir.
 Mutan p53’ün aşırı sentezi özellikle miks mezodermal sarkomlarda sıktır.
 PTEN: 10. Kromozomdaki ekstranükleer TSG’dir. PTEN’in mutasyonu
endometrium kanserlerin %30-50 sinde görülür.
 PTEN mutasyonu:
 Endometrioid histolojik tip ile
 Erken evre ile
 İyi klinik davranış ile beraberdir. 18

19. Over Kanseri
BRCA-1 ve BRCA-2: Ailesinde over Ca ve
Meme Ca (+) ise kişinin bu genlere ait
mutasyon olasılığı %80’dir.
K-ras: Borderline over tümörlerinde (+)’dir.
Mutan p53 ileri evre (III/IV) over
kanserlerinde %60 gibi yüksek oranlarda
saptanabilir.
19

20. HPV işlev
Proteini
E1-E2 Viral Replikasyon, Viral epizomun stabilitesi,
transkripsiyonel kontrol
E4 Sitoplazmada sitokeratin matriksi parçalar.
Böylece HPV’ye ait yeni oluşmuş virionlar
sitoplazmada serbestçe dolaşır ve hücreden
salınır.
E5 Hücre membranında EGF veya PDGF
reseptörlerini taklit ederek virüsün hücreye
bağlanmasını kolaylaştırır
E6 Onkojenik alt-tiplerde “p53 supresör gen”e
bağlanır ve inaktive eder.
E7 İlk bulunan Tümör süpr. gen olan
“Retinoblastona Gen”e bağlanır ve inaktive
eder.
L1-L2 Viral DNA’nın hücre içine alınmasında hücre
zarındaki reseptörler ile iletişime girerek rol
alır

21.  Virus yaşamını sürdürmek ve Servikal Yüzey
replike olabilmek için prolifere
olan bazal hücrelere ihtiyaç Matur Skuamöz
Hücreler • • •
• • •
duyar. • • •
 Bazal hücrelerde HPV gen Skuamöz
Hücreler
•
• •. •
•
•
ekspresyonu erken (E) bölge viral .•
.• •
.
genetik materyali dışında Parabazal
Hücreler .•
• .•
baskılanır. • .•
 HPV viral genomunun çoğaltımı, Bazal (Kök)
Hücreler
tüm erken viral gen ürünlerinin Bazal Membran
eksprese olmasına bağlıdır. Normal Epitel İnfekte Epitel
 Yapısal proteinler olan L1 ve L2 suprabazal hücrelerde eksprese edilir
ve bir kez sentezlendiklerinde HPV genetik materyalinin
amplifikasyonunu tamamlamış olur.

22. Düşük riskli HPV’lerde, DNA
ekstrakromozomal sirküler epizomlar
şeklindedir.
Yüksek riskli HPV’lerde (Tip 16-18),
DNA konakçının hücre genomuna
entegredir.

23. Servikal Skuamöz Epitelde
HPV’ye Bağlı Oluşan Değişimler
CIN 2 / CIN 3 /
Normal Serviks HPV infeksiyonu / CIN 1 Servikal Kanser
Goodman A. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.
A. Med. 2003;349:1555–1564

25. Dünyada Çok Yaygın bir infeksiyondur
Amerika Birleşik Devletleri “Hastalık Kontrol
Merkezleri” verilerine göre dünyada seksüel aktif
kadın ve erkeklerin yaşam boyu HPV ile
1
infekte olma olasılığı en az %50’dir . .
Dünyada 630 Milyon kişi enfektedir.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md:
CDC National Prevention Information Network; 2004.

27. HPV ve serviks kanseri
Sigara ve akciğer kanseri
HBV ve karaciğer kanseri Alkol ve oral kanser
Pasif içicilik ve akciğer kanseri
Risk faktörleri ve prevalans