[Reflection Paper on Stem Cell-based Medicinal Products] Пояснительное письмо по лекарственным препаратам на основе стволовых клеток

1. 7 Westferry Circus, Canary Wharf, Лондон Е14 4НВ, Соединенное Королевство
Телефон +44 (0)20 7418 8400, факс +44 (0)20 7418 8613
E-mail: mail@eme.europa.eu Веб-сайт www.ema.europa.eu Агентство Европейского Союза
© Европейское агентство по лекарственным средствам, 2011 г. Воспроизведение допускается только со
ссылкой на источник.
14 января 2011 г.
EMA/CAT/571134/2009
Комитет по передовой терапии (КПТ)
Пояснительное письмо по лекарственным препаратам на основе
стволовых клеток
Проект согласован Рабочей группой по биологическим
препаратам (РГБП) и Рабочей группой по безопасности (РГБ)
март 2010 г.
Проект согласован Рабочей группой по клеточным препаратам
(РГКП)
март 2010 г.
Утверждение Комитетом по передовой терапии (КПТ) для
издания для обсуждения
12 марта 2010 г.
Завершение консультаций (конечный срок подачи замечаний) 30 июня 2010 г.
Пересмотр согласован РГКП, РГБП и РГБ 3 декабря 2010 г.
Утверждение КПТ 14 января 2011 г.
Ключевые слова Лекарственные препараты для передовой терапии, эмбриональные
стволовые клетки, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки,
стволовые клетки взрослых, соматические стволовые клетки, заявление о
регистрации, вопросы качества, доклинических и клинических исследований

2. 2
Пояснительное письмо по лекарственным препаратам на основе
стволовых клеток
Содержание
1. Введение...............................................................................................................................................3
2. Вопросы качества................................................................................................................................4
3. Доклинические аспекты......................................................................................................................7
4. Клинические вопросы.........................................................................................................................9
5. Ссылки................................................................................................................................................12

3. 3
1. Введение
Стволовые клетки являются многообещающим источником клеток в целях медицинского
применения при различных состояниях, включая метаболические, дегенеративные и
воспалительные заболевания, для восстановления и регенерации поврежденных или утраченных
тканей, а также в терапии рака. Из разных тканей организма человека можно выделить различные
виды стволовых клеток, размножить (культивировать) и (или) дифференцировать их in vitro и
впоследствии ввести пациентам.
Цель настоящего пояснительного письма — осветить специфические аспекты составления
регистрационного досье лекарственных препаратов на основе стволовых клеток. Настоящее
пояснительное письмо неразрывно связано с текущим руководством по лекарственным
препаратам на основе клеток (Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток
человека (EMEA/CHMP/410869/2006)), в котором рассматриваются общие вопросы лекарственных
препаратов на основе клеток. При генетической модификации стволовых клеток необходимо
следовать руководству по генетически модифицированным клеткам (см. Руководство по качеству,
доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов, содержащих генетически
модифицированные клетки (EMA/CHMP/GTWP/671639/2008)).
Настоящее пояснительное письмо распространяется на все виды стволовых клеток, независимо от
их статуса дифференцировки в момент введения. Препараты стволовых клеток, не подвергшиеся
существенной манипуляции или не предназначенные для выполнения у реципиента той же
жизненно важной функции, что и у донора, упомянутые в пункте «c» части 1 статьи 2 Регламента
(EC) № 1394/2007, вне сферы применения настоящего пояснительного письма. Перечень
манипуляций, рассматриваемых в качестве существенных, приведен в Дополнении I к Регламенту
(EC) № 1394/2007.
Несмотря на то что стволовые клетки обладают одинаковыми принципиальными
характеристиками относительно потенциала к самообновлению и дифференцировке,
лекарственные препараты на основе стволовых клеток не являются однородным классом. Они,
скорее, представляют собой спектр различных клеточных препаратов с различным уровнем
научных знаний и клинического опыта. Например, мезенхимальные/стромальные стволовые
клетки (МСК) или гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) широко применяются в
терапевтических целях, тогда как с эмбриональными стволовыми клетками человека (чЭСК) и
индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (иПСК) дело обстоит иначе.
Кроме того, различным видам стволовых клеток присущ различный уровень рисков. Например,
профиль рисков, ассоциированный с плюрипотентными стволовыми клетками, как ожидается,
будет отличаться от такового для стволовых клеток взрослого (например, МСК или ГСК), в
отношении которых накоплен значительный клинических опыт. В связи с этим, в отношении
лекарственных препаратов, содержащих стволовые клетки, может быть принят подход,
основанный на оценке рисков, в соответствии с частью IV Дополнения I к Директиве 2001/83/EC.
Настоящее пояснительное письмо применимо в отношении всех лекарственных препаратов, в
которых стволовые клетки используются в качестве исходного материала. Готовые препараты
могут представлять собой терминально дифференцированные клетки, полученные из стволовых
клеток, или недифференцированные клетки и даже смесь клеток с различным профилем
дифференцировки.
1.1. Определение и идентификация стволовых клеток
Стволовые клетки можно охарактеризовать как клетки, способные к самообновлению, т.е.
способные образовывать дочерние клетки и к многолинейной дифференцировке. Стволовые
клетки способны к пролиферации в качестве стволовых клеток в недифференцированной форме. В
целях настоящего документа к стволовым клеткам относятся:
 Эмбриональные стволовые клетки (чЭСК), полученные из бластоцисты;
 Взрослые или соматические стволовые клетки, включая:
 Гемопоэтические клетки-предшественники/стволовые клетки (ГСК);
 Мезенхимальные стромальные/стволовые клетки (МСК);

4. 4
 Тканеспецифичные клетки-предшественники с более ограниченной способностью к
дифференцировке, ответственные за нормальное обновление и смена тканей, таких как
нейроны, кишечник, кожа, легкие и мышцы.
Кроме того, также включены индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) и (или)
их промежуточные стадии, представляющие собой перепрограммированные дифференцированные
клетки, которые, как ожидается, повторно приобретут стволовость и способность к
дифференцировке самообновляющихся эмбриональных стволовых клеток.
1.2. Характеристика различных видов стволовых клеток
Эмбриональные стволовые клетки могут поддерживаться in vitro в качестве сформированных
клеточных линий. ЭСКч плюрипотентны и обладают способностью дифференцироваться
практически в каждый тип клеток человеческого организма. ЭСКч можно охарактеризовать с
помощью определенного набора поверхностных клеточных маркеров, а также генов-маркеров
плюрипотентности. При пересадке ЭСКч в восприимчивый организм они образуют тератомы —
доброкачественные опухоли, состоящие из различных типов клеток, происходящих из всех трех
зародышевых слоев: энтодермы, мезодермы и эктодермы. ЭСКч поддаются in vitro
дифференцировке с помощью внешних факторов питательной среды или генетической
модификации. Однако in vitro дифференцировка зачастую приводит к образованию клеточных
популяций различной степени гетерогенности.
Мезенхимальные, стромальные/стволовые клетки получают преимущественно из стромы
костного мозга или жировой ткани. Кроме того, МСК выделены из других различных тканей,
таких как сетчатка, печень, желудочный эпителий, сухожилия, синовиальная мембрана, плацента,
пуповина и кровь. МСК характеризуются адгезивностью к пластику, экспрессией специфичных
поверхностных антигенов и мультипотентным потенциалом к дифференцировке. Вследствие
своей способности дифференцироваться в мезенхимальные линии, преимущественно в
адипогенные, остеогенные и хондогенные клеточные линии, они являются линие-
коммиттированными клетками. В подходящих условиях культивирования in vitro описана
дифференцировка в теноциты, скелетные миоциты, астроциты и нейроны.
Тканеспецифичные стволовые клетки обладают ограниченной способностью к
дифференцировке и в норме образуют один или несколько типов клеток, специфичных для этой
ткани (например, теноциты, миоциты, астроциты).
Гемопоэтические стволовые клетки — особый класс тканеспецифичных стволовых клеток. Они
могут давать начало различным дифференцированным клеткам всех гемопоэтических линий:
миелоидной и лимфоидной как в гемопоэтическом костном мозге, так и тимусе. Их также
обнаруживают в плацентарной и пуповинной крови при рождении в концентрациях, схожих с их
содержанием во взрослом костном мозге. У взрослых ГСК расположены в красном костном мозге
и, с меньшей частотой, обнаруживаются в периферической крови. С небольшой частотой их также
можно обнаружить в других тканях (печени, селезенке и мышцах), однако их происхождение и
значимость для нормального кроветворения лишь подлежит выяснению. ГСК мобилизуются в
кровяной компартмент (кровяную камеру, в кровь) после применения интенсивной химиотерапии
и (или) факторов роста.
Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки — искусственно полученные стволовые
клетки. Представляют собой перепрограммированные соматические клетки взрослого, например,
фибробласты кожи. ИПСК во многом схожи с ЭСКч: им присуща способность к самообновлению,
они плюрипотентны и образуют тератомы. ИПСК получают из все большего количества
дифференцированных типов клеток взрослых. Их способность к дифференцировке, по-видимому,
зависит от клеточного типа и возраста клеток, из которых перепрограммированы иПСК.
Клеткоспецифичные регуляторные пути альтерации, различия в экспрессии генов и
эпигенетический контроль лишь предстоит узнать в будущем. Эти характеристики могут
приводить к тканевому химеризму и неправильному функционированию клеток.
2. Вопросы качества

5. PharmAdvisor
библиотека научно-правовых актов, научных и
административных руководств ICH, EC и США
На этом сайте представлен бесплатный фрагмент документа.
Купите полную версию на www.pharmadvisor.ru
info@pharmadvisor.ru
+7 999 828 0097