Lezione di Medicina Interna

1. Artrite reumatoide
Prof. R. Leo, FACP
Medicina Interna, 30.11.2018

3. Definizione
L’ AR è una delle principali malattie
infiammatorie croniche caratterizzata da una
poliartrite progressiva, aggiuntiva e non
sostitutiva, a carico delle articolazioni
sinoviali che determina una sinovite cronica,
simmetrica ed erosiva, generalmente
interessante le articolazioni periferiche
L’interessamento sistemico si può
manifestare con noduli sottocutanei,
vasculite, pericardite, noduli polmonari o
fibrosi interstiziale, mononeurite multipla,
episclerite o sclerite

4. Storia naturale
Nella sua forma cronica conduce a perdita di funzionalità ed
anchilosi delle articolazioni coinvolte, disabilità e morte
prematura (prevalentemente per eventi cardiovascolari)
Alcuni pz. presentano soltanto una lieve sintomatologia
oligoarticolare di breve durata con minimo danno articolare.
Il quadro evolutivo è comunque vario: nella fase iniziale
l’artrite è spesso indifferenziata; questa può rimanere tale,
risolversi spontaneamente, progredire verso un’altra artropatia
definita o sfociare in una franca AR.
Una diagnosi precoce e l’impostazione immediata di una
terapia con farmaci antireumatici modificanti il decorso della
malattia (DMARDs) sono elementi fondamentali per prevenire i
danni articolari ed extra-articolari di tale malattia

5. AR
Nei paesi industrializzati l’AR ha una prevalenza di 0,5-1% della popolazione
adulta, con un’incidenza di nuovi casi annui pari a 5-50 su 100.000 abitanti
Circa lo 0,6% della popolazione italiana è affetto da Artrite Reumatoide, con
maggior prevalenza nel sesso femminile (4:1). L’esordio giovanile (<15 anni)
non
è comune; l’incidenza cresce infatti con l’età fino agli 80 anni con picco in
quinta
decade per le donne, qualche anno più tardi per gli uomini
Grazie alle nuove tecnologie genetiche moderne sono stati scoperti diversi
polimorfismi genetici correlati al rischio di sviluppare l’AR, molti dei quali
implicano meccanismi immunitari
Il sistema HLA (particolarmente HLA-DRB1) rimane quello più influente nella
patogenesi di questa malattia

6. L‘AR è una malattia autoimmune caratterizzata da
infiammazione e progressivo danno articolare
Nel mondo sono > 23 milioni pz
In Italia prevalenza > 400mila casi
Interessa prevalentemente le donne con un rapporto di 3:1
sugli uomini, con un picco di incidenza nella quinta decade di
vita
Comorbidita’
Importante fattore di rischio per MCV.
> del 50% dei decessi prematuri nei pz con AR è imputabile
a eventi cardiaci (vasculite, ATS)

7. IMPATTO SULLA VITA QUOTIDIANA
AR evolve in un danno alle articolazioni e porta a
progressiva disabilità con conseguenze sulla vita
quotidiana, tra cui impossibilità a compiere azioni
semplici come vestirsi oppure lavorare
50% dei pz riporta vari gradi di invalidità o non
autosufficienza entro 20 anni dall'esordio della
malattia
Le manifestazioni cliniche della malattia non
curata in modo ottimale portano a disabilità
nell'80% dei casi

9. CRITERI DIAGNOSTCI
I nuovi criteri sono disegnati per la classificazione di pz che
hanno almeno un’articolazione con sinovite clinica
La classificazione prevede un algoritmo a punteggio, in cui
bisogna sommare lo score di quattro categorie (A-D):
coinvolgimento articolare (A),
sierologia (B),
durata dei sintomi (C)
reattanti di fase acuta (D)

10. CRITERI DIAGNOSTCI
Coinvolgimento articolare: si riferisce ad articolazioni clinicamente dolenti o tumefatte, che possono
essere confermate attraverso il riscontro di sinovite con tecniche di imaging. Sono escluse dalla
valutazione le interfalangee distali (IFD), le prime carpometacarpali e le prime metatarsofalangee (MTF).
Vengono considerate grandi articolazioni le spalle, i gomiti, le anche, le ginocchia e le caviglie; vengono
considerate piccole articolazioni le metacarpofalangee (MCF), le interfalangee prossimali (IFP), le
metatarsofalangee.
Sierologia: gli esami di laboratorio forniscono un importante ausilio ai fini diagnostici e prognostici. Oltre
infatti agli indici di flogosi (rilevatori dell’attività di malattia), esistono autoanticorpi dosabili con diversa
specificità e sensibilità, in grado di evidenziare un quadro patologico anche molti anni prima della
manifestazione clinica. L’autoanticorpo utilizzato storicamente come marker sierologico per l’AR è il
Fattore Reumatoide (FR), un anticorpo di classe IgM diretto contro il frammento Fc dell’immunoglobulina
G umana. Una negatività del FR non esclude tuttavia la diagnosi, poiché in circa il 15% dei casi l’artrite è
sieronegativa. D’altro canto una positività non è necessariamente sinonimo di malattia, dal momento che
il FR è positivo approssimativamente nel 3-5% della popolazione sana, in altre patologie autoimmuni (ad
esempio nella sindrome di Sjögren primaria, viene riscontrata positività per il FR nel 70% circa dei casi) e
in corso di varie malattie infettive croniche come per esempio l’Epatite C. A causa della sua bassa
specificità sono stati sviluppati nuovi test sierologici, tra cui la 16 rilevazione degli anticorpi anti peptide
ciclico citrullinato (anticorpi anti-CCP) che possiedono una specificità del 95% (sensibilità 67%) e sono
migliori predittori di un decorso sfavorevole con una più grave e rapida distruzione articolare. Nei nuovi
criteri classificativi viene valutata la positività del FR e degli anticorpi anti-CCP e, per la prima volta, è
stato considerato il titolo anticorpale alto o basso (più o meno di 3 volte il limite superiore del test
impiegato). Questo rappresenta però un aspetto di criticità in quanto l’attendibilità dei laboratori nel
misurare FR ed anticorpi anti-CCP non risulta uniforme

11. CRITERI DIAGNOSTCI
Durata dei sintomi: si riferisce alla durata dei segni o sintomi di sinovite
(dolore, tumefazione, dolorabilità) indipendentemente dalla terapia in atto.
Reattanti di fase acuta: si riferiscono al valore della VES e/o alla PCR (è
sufficiente avere uno dei due parametri elevato). Per classificare un paziente
come affetto da AR definita è necessario un punteggio totale > 6. I pazienti
con un punteggio inferiore dovrebbero essere monitorati nel tempo.

12. IMAGING
Ruolo fondamentale
Radiografia: gold standard per la valutazione del danno erosivo;
particolarmente utile per il followup della malattia, per definirne la severità in
un determinato momento e determinare l’efficacia della terapia (follow-up
annuale o addirittura semestrale).
>metodo di Larsen e metodo di Sharp

13. IMAGING
RMN: informazioni utili specie nelle fasi iniziali della malattia, in grado
di valutare lo stato della membrana sinoviale, una sua eventuale
imbibizione edematosa e l'entità della vascolarizzazione a livello delle
articolazioni interessate.
Inoltre, trova applicazione nella precisa definizione di talune
complicanze, quali la sub-lussazione atlanto-epistrofea o
l’osteonecrosi.
Ecografia: sta assumendo un’importanza sempre crescente; permette
infatti una valutazione diretta della vascolarizzazione sinoviale, dello
stato di tendini e guaine tendinee, il riconoscimento di edema
infiammatorio capsulo-sinoviale, la presenza di erosioni ossee ed
alterazioni della cartilagine articolare con possibilità di studio dinamico
dell’articolazione

14. Erosioni articolari
• L’ Rx convenzionale rappresenta il mezzo più diffuso, rapido
ed economico per evidenziare le erosioni articolari; in realtà
tale tecnica non ne consente, in molti casi, una
individuazione precoce
• Viene quindi ribadita l’importanza dello strumento ecografico
e in particolare dell’eco power-doppler, in quanto mezzo
certamente più economico della RM e più efficace dell’ Rx
convenzionale per evidenziare precocemente le erosioni e la
attività infiammatoria del panno sinoviale
• tutte le metodiche diagnostiche sono comunque utili, ma
l’ecografia è più sensibile
• La presenza di erosioni (a prescindere dalla tecnica
impiegata per la diagnosi) è un importante indice di
aggressività

17. Da non dimenticare
Sublussazione di C1 su C2
L’AR puo’ causare un’instabilita’ asintomatica del collo
La manipolazione durante sedazione puo’ causare una lesion midollare

18. MISURE DI OUTCOME
Per valutare la risposta terapeutica è necessario utilizzare dei parametri
obiettivi e ripetibili che tengano conto del target di malattia.
 il controllo del dolore, dell’infiammazione e della progressione radiologica
DAS (Disease Activity Score): score che tiene conto del numero di articolazioni
dolenti e tumefatte, degli indici di funzionalità e della valutazione globale del
paziente sul suo stato di salute su una scala visiva analogica. 20 In origine il
DAS utilizzava l’indice articolare di Ritchie (RAI) per contare la dolorabilità di
53 articolazioni e la tumefazione di 44 di esse.
DAS28, più utilizzato per semplicità nella pratica clinica, impiega una conta
articolare semplificata a 28 articolazioni che include: spalle, gomiti, polsi, MCF
e IFP, interfalangea del 1° dito e ginocchia. Esclude invece: anche, caviglie e
piedi.
In entrambi vengono considerati anche il valore dei reattanti di fase acuta
(VES o PCR) e una valutazione globale del paziente su una scala analogica
visiva (VAS, da 0 a 100 mm). I quattro parametri vengono quindi sommati
secondo formule. Nella pratica clinica esistono dei calcolatori automatici di DAS
e DAS28 che semplificano e velocizzano la valutazione.
La remissione è definita per un DAS ≤ 1,6 o un DAS28 ≤ 2,6.

19. Grado di attività dell’AR
La valutazione di attività viene
routinariamente fatta utilizzando il DAS
(Disease Activity Score) e
precisamente il DAS28

20. Grado di attività > DAS28
Remissione: DAS28 < 2,6
• - Bassa attività (low disease activity):
DAS28 < 3,2
• - Attività moderata: DAS28 >3.2 e < 5.1
• - Attività elevata: DAS28 > 5.1
• Il calcolo del DAS dovrebbe essere
eseguito almeno in 2 occasioni a distanza
di 1 mese

21. Principali fattori prognostici di gravità
- elevato numero di articolazioni
tumefatte e dolenti
- presenza di erosioni o comunque di
progressione Rx
- livelli elevati di anticorpi anti peptidi
ciclicicitrullinati (anti citrullina)
- presenza di malattia extra articolare

44. Il fattore tempo è cruciale nel
trattamento dell’AR
• Il trattamento va iniziato il più
rapidamente possibile
• Il trattamento inefficace va modificato il
più rapidamente possibile
• La risposta al trattamento (remissione)
va ottenuta il più rapidamente
possibile

51. Early rheumatoid arthritis
• quadro clinico di AR con esordio non
oltre i 6 mesi
AR aggressiva
• presente almeno una erosione
articolare e/o è presente una elevata
attività clinica di malattia

67. Le componenti del
dolore:
- nocicettivo
- neuropatico
- centrale

69. DOLORE
Meccanico
• Insorge
improvvisamente
• Insorge dopo lavoro
• Migliora con il riposo
• Dura pochi giorni
• Migliora poco con
FANS
Infiammatorio
• Insorge
subdolamente
• Insorge a riposo
• Migliora con
movimento
• Dura a lungo
• Meglio assai con
FANS

70. AR
ARTROSI
• Il dolore è esacerbato
dal movimento
• Il dolore regredisce
con il riposo
• Rigidità mattutina <
30’
• Dolore infiammatorio a
riposo
• Bilateralità e
simmetria
• Rigidità mattutina >
60’

71. Esiti a lungo termine
Ridotta
qualità
e
aspettativa
di vita
Distruzione articolare
Inabilità al lavoro
Alterazioni psicologiche
Disabilità
Effetti collaterali farmaci
Comorbidità

72. VISSUTO
• infanzia
• ruolo sociale
• famiglia
PRESENTE
• benessere
• umore/autostima
• responsabilità
FUTURO
• progetti
• impegni assunti
• aspettative

73. Le percezioni dei malati:
– Si attendono una vita con dolore (70%)
– Temono di non poter contribuire al bilancio familiare (51%)
– Temono di non potersi permettere la terapia (53%)
– Solo 22% dichiarano di aspettarsi una vita normale
– 46% sono soddisfatti del trattamento
 pazienti con AR più aggressiva hanno peggiore “attesa” per il futuro
 donne e gli anziani hanno maggior timore di non potere in futuro accudire se stessi o di non potersi
permettere i farmaci
 tra questi vi è una maggiore incidenza di depressione

74. J Rheumatol 2005;32:1013–9)
Non suicide
Sharpe L, Sensky T, Allard S. The course of depression in recent onset rheumatoid
arthritis: the predictive role of disability, illness perceptions, pain and coping. J
Psychosom Res 2001;51:713–9.
• Un certo grado di depressione viene rilevato nei pazienti con recente diagnosi di AR, come nei pazienti con malattia di
lunga durata
• Depressione può associarsi a iperalgesia centrale (FM)
• Depressione correla con PCR e TNF aumentati
Importanza di terapia cognitivo-comportamentale e ruolo dello psicologo

75. INCAPACITA’
FUNZIONALE
DOLORE
INSONNIA
STANCHEZZA
RIDUZIONE
TONO
DELL’UMORE
CRONICIZZAZIONE

76. Il dolore cronico è una condizione fisica ed
esistenziale che C. Saunders ha definito
“dolore totale”
Esso coinvolge:
la sfera fisica
la sfera psichica
la sfera socio-economica
la sfera spirituale

77. Mentre il dolore acuto è funzionale alla
conservazione dell’integrità dei tessuti e
informa circa eventuali alterazioni
organiche,
il dolore cronico spesso non è più un
sintomo, ma diventa esso stesso malattia
con forti implicazioni psicosomatiche ed
emozionali

78. Il dolore è un’esperienza soggettiva e in quanto
tale, personale e unica.
Infatti, la sensibilità al dolore, le modalità della
sua percezione e organizzazione cognitiva, cioè
il vissuto soggettivo del dolore è proprio di ogni
individuo,
è legata al soggetto ed alla sua storia ed è, in
ogni momento, sintesi viva e memoria inconscia
delle esperienze emozionali e relazionali di
piacere/dispiacere

79. Il dolore cronico scatena risposte emozionali di
ansia, depressione, angoscia, le quali a loro
volta accrescono il dolore, il quale aumenta
l’intensità delle risposte emozionali, e così via.
La distinzione tra dolore fisico e mentale è
spesso difficile:
• condizioni fisiche dolorose creano dolori
mentali
• condizioni psicologicamente stressanti
possono provocare dolori fisici

80. Il medico
• Contestualizzare e comunicare la diagnosi
• Esplicare il percorso di cura e gli “snodi”
• Discutere e condividere le opzioni terapeutiche e gli obiettivi (remissione)
• Coinvolgimento del paziente nella gestione delle azioni di cura
• Supporto futuro

82. LA CURA
Deve considerare la persona e non solo la
malattia
• Viene da fuori
– Farmaci, chirurgia, fisiochinesiterapia,
agopuntura
• Viene da dentro
– Adesione, comportamento, meditazione
• AGIRE PER IL BENESSERE COMPLESSIVO

83. • La cultura del benessere
– Norme dietetiche e controllo ponderale
– Il movimento scelta di vita
– L’abitudine all’esercizio
– La protezione articolare
– Il sonno riposato

84. La cura e la prevenzione
• Non solo farmaci:
– Terapia cognitivo-comportamentale
– Rinforzo muscolare
– Shiatsu e meditazione
– Gruppi di auto-aiuto
– Mindfulness
– Thai Chi, yoga
• Non solo in ospedale
– Ruolo del Comune e del volontariato

85. CONTRIBUTO AL BENESSERE
• SIGNIFICA CONTRIBUIRE ALLA
COSTRUZIONE DI UNA SOCIETA’ MIGLIORE
DOVE NESSUNO RESTA SOLO
• PER IMPARARE A STARE INSIEME, LEGATI
DA VALORI UNIVERSALI QUALI LA
SOLIDARIETA’, LA GENTILEZZA E LA
CORTESIA
LASCIAMO IL MONDO MIGLIORE DI COME L’ABBIAMO TROVATO
Baden Powell

88. Da non dimenticare
La gastropatia jatrogena da FANS e’
subdola e puo’ essere fatale…

95. TRATTAMENTO DELL’ARTRITE
REUMATOIDE
Da più di un decennio l’approccio terapeutico è notevolmente
cambiato.
Fino alla fine degli anni ’80-’90, il trattamento si basava
sull’uso di FANS e steroidi, spesso a cicli, riservando i farmaci
di fondo (al tempo era disponibile sostanzialmente solo il MTX)
ai soli casi refrattari o recidivanti al trattamento anti-
infiammatorio. In quegli anni si è assistito alla cosiddetta
inversione della piramide terapeutica, indicando i DMARDs,
spesso anche in combinazione, come trattamento iniziale
dell’AR e relegando gli anti-infiammatori e lo steroide a terapia
di supporto nei momenti di riacutizzazione della malattia.
La terapia è comunque multidisciplinare, dovendo combinare
presidi farmacologici (FANS, steroidi, DMARDs, farmaci
biologici) e non farmacologici (riabilitazione, correzione
chirurgica, approccio psicologico)

96. TRATTAMENTO DELL’ARTRITE
REUMATOIDE
Si raccomanda oggi un approccio “treat to target” al
fine di ottenere in tempi rapidi la remissione o una
bassa attività di malattia.
> un trattamento aggressivo e precoce è in grado di
ritardare o addirittura impedire l’instaurarsi del
danno articolare radiologico. Per intraprendere una
terapia precoce è quindi fondamentale una diagnosi
precoce, in grado di individuare quei pazienti a
rischio di evoluzione verso una franca AR ad esito
sfavorevole rispetto a quelli destinati probabilmente
a rimanere in uno stadio di artrite indifferenziata o
di mild arthritis

97. DMARDs: disease modifying
antirheumatic drugs
Finalizzati a ridurre l’infiammazione e il conseguente
danno strutturale
DMARDs sintetici e DMARDs biologici.
I DMARDs sintetici sono classificati a loro volta in
DMARDs sintetici convenzionali e DMARDs sintetici
target
Quest’ultimi sono rappresentati da farmaci con un
altro meccanismo d’azione e il target principale è
rappresentato dalle proteine JAK

98. scDMARDs (sintetici convenzionali)
METHOTREXATE potente immunosoppressore che agisce come analogo delle purine
inibendo in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi. La sua azione è
maggiore sulle cellule ad alto tasso di replicazione. Considerata la notevole efficacia e i
numerosi dati di sicurezza disponibili in letteratura viene considerato il farmaco di prima
scelta. Può essere somministrato per via orale oppure, preferibilmente, per via
intramuscolare o sottocutanea. Nel corso del trattamento è importante monitorare
l’emocromo (per la possibile insorgenza di leucopenia o di pancitopenia) e la funzionalità
epatica. Incrementi delle transaminasi oltre 3 volte il range di normalità impongono la
sospensione del farmaco o quantomeno una riduzione del suo dosaggio.
LEFLUNOMIDE potente immunosoppressore che agisce inibendo la formazione delle
pirimidine. La sua azione è maggiore sulle cellule ad alto tasso di replicazione. Fino a
pochi anni fa considerato un farmaco efficace come monoterapia di prima linea, nelle
ultime linee guida americane è stato proposto anche nelle terapie di combinazione con il
methotrexate. Anche in questo caso è importante controllare l’emocromo (per possibili
interferenze sulla sintesi sia della linea mieloide che linfoide) e la funzione epatica. L’uso
cronico può accompagnarsi a rialzi pressori che possono determinare la sospensione del
trattamento.
CICLOSPORINA efficace nell’AR ma soprattutto nella AP, utilizzato prevalentemente in
Europa (tant’è che non viene indicato nelle linee guida americane). L’alta frequenza di
ADR, prevalentemente ipertensione, nefrotossicità ed ipertricosi, ne limita talvolta l’utilizzo
nella pratica clinica.

99. scDMARDs (sintetici convenzionali)
SULFASALAZINA ben tollerato ma con una blanda azione. La potenza relativamente bassa
ed il ridotto numero di studi a supporto della sua efficacia fanno sì che nelle linee guida il
farmaco venga raccomandato solo in assenza di fattori prognostici sfavorevoli. Il numero
elevato di compresse da assumere per raggiungere il dosaggio terapeutico (fino a 6
cpr/die) può compromettere la compliance da parte del paziente. Viene spesso consigliato
come farmaco nelle terapie di combinazione. Nel corso della terapia è importante
monitorare l’emocromo (descritte agranulocitosi) e sospendere il trattamento in caso di
comparsa di eruzioni cutanee.
IDROSSICLOROCHINA soprattutto nelle terapie di associazione. In monoterapia,
analogamente a quanto accade per la sulfasalazina, conservano un valore terapeutico solo
nei pz con malattia molto lieve o che hanno controindicazioni all’uso di altri DMARDs.
Nell’uso cronico è necessario monitorare il fondo dell’occhio per la possibile formazione di
depositi retinici (rischio presente soprattutto per dosaggi superiori a 400 mg/die).
AZATIOPRINA farmaco immunosoppressore in grado di ridurre l'attività della malattia.
Tuttavia non sono stati pubblicati dati positivi sull’effetto del farmaco sulla progressione
radiologica e lo stato funzionale a lungo termine. Nella pratica clinica l’alto livello di
tossicità (soprattutto ematologica ed epatica) ne limita l'utilizzo. Nei pazienti con morbo di
Chron, trattati con una terapia di associazione che prevedeva adalimumab ed azatioprina,
sono stati descritti un numero significativo di linfomi a cellule T. Questo dato influenza
negativamente la scelta dell’azatioprina anche nei pazienti reumatologici.

101. Choy EHS. NEJM 2001;344:907-12
Choy EHS. NEJM 2001
abatacept
Anti-CD20
Anti-TNFα
IL1-RA
Tocilizumabdenosumab
Quali bersagli terapeutici nell’AR ?

102. Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Come agiscono i farmaci biotecnologici ?
1) Inibizione delle citochine infiammatorie
CK infiammatoria
Interazione normale
Neutralizzazione della CK
recettore
Recettore
solubile
Anticorpo
monoclonale
Nessun
segnale
Segnale di
attivazione della
infiammazione
Antagonista
recettoriale

103. T-Linfocito
antigeneMHC II TCR
attivazione
proliferazione
Recettore solubile
modified from Kremer JM, et al. J Clin Rheumatol 2005.
Come agiscono I farmaci biotecnologici ?
2) Inibizione dell’interazione tra cellule

104. anticorpo
monoclonale
CD 20
attivazione del
complemento e lisi
della membrana
cellulare
attivazione di segnali
di “autodistruzione”
membrana cellulare
B-linfocito
Come agiscono I farmaci bioptecnologici ?
3) distruzione mirata delle cellule

105. • TNF alpha inhibition (MoAbs)
– Infliximab IV
– Adalimumab SC
– certolizumab pegol SC
– Golimumab SC
• TNF alpha inhibition (soluble receptor)
– Etanercept SC
• IL1 inhibition (receptor antagonist)
– anakinra SC
• IL6 receptor inhibition (MoAb)
– Tocilizumab IV
• CTLA4-Ig (soluble receptor)
– Abatacept IV
• Anti-CD20 (MoAb)
– Rituximab IV
FIRST LINE
BIOLOGIC
AGENTS
2nd LINE
Quali sono i farmaci biotecnologici per
l’AR oggi disponibili ?

106. 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Etanercept
2000
Infliximab
2000
Adalimumab
2003 Golimumab
2009
Adapted from European Medicines Agency website )(EPARs
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/me
dicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125)
Certolizumab
2010Rituximab
TNF failure
2006
Abatacept
TNF failure
2007
Tocilizumab
2009
Da quanto tempo sono disponibili i
farmaci biotecnologici per l’AR?

108. bDMARDs (biologici)
• molecole ottenute con la tecnologia del DNA ricombinate, in
grado di bloccare selettivamente una citochina od una
particolare interazione cellulare individuate come punti
chiave nella patogenesi della malattia.
• hanno permesso la remissione clinica in un’alta percentuale
di pazienti e si sono dimostrati capaci di rallentare (in alcuni
casi e condizioni bloccare) la progressione radiologica dell’
AR.
Quelli attualmente in commercio per l’AR hanno come bersagli
molecolari il TNFα (Tumor Necrosis Factor α), il recettore per
l’interleuchina 1, il recettore per l’IL-6, il CD-20, il CD-80 ed il
CD86 (noti anche come B7-1 e B7-2, entrambi fondamentali
per la co-stimolazione linfociti B - linfociti T)

109. bDMARDs (biologici)
l’infiammazione cronica è determinata ed alimentata dalla
rottura dell’equilibrio fisiologico tra citochine e chemochine pro-
infiammatorie ed anti-infiammatorie che portano all’induzione
della cascata infiammatoria.
rottura di questo equilibrio e nelle sedi articolari permangono
cronicamente elevate e prevalenti le proteine proinfiammatorie
> dolore, tumefazione e rigidità articolare.
Una delle citochine di maggior interesse è il Tumor Necrosis
Factor α (TNFα), verso il quale sono diretti i primi farmaci
biologici.
Altre citochine chiave nel processo fisiopatologico delle artriti
infiammatorie sono IL1, IL6, IL17 e rappresentano il target di
altri farmaci biologici.

110. bDMARDs (biologici)
Nell’infiammazione, inoltre, sono coinvolte diverse cellule del
sistema immunitario che hanno un ruolo fondamentale nello
sviluppo e nel mantenimento dello stato infiammatorio. Fanno
parte di queste, i linfociti T e B, che sono il target di altri
farmaci biologici.

112. Come definire la risposta al trattamento con i
cDMARDs o bDMARDs?
Obiettivo del trattamento è la remissione clinica e funzionale o almeno
il raggiungimento di uno stato di Low Disease Activity (LDA) e la
mancata progressione radiologica della malattia
In particolare col trattamento ci si propone:
• un miglioramento clinico e funzionale e cioè:
• il controllo dei sintomi (dolore, astenia, rigidità articolare, ecc.)
• la riduzione dell’attività di malattia (controllo degli indici di flogosi)
• il miglioramento della funzione motoria
• un rallentamento o arresto del danno osteo-articolare
• la prevenzione della disabilità

113. AR: elenco biologici
Infliximab (Remicade®)
Infliximab (Inflectra®)
Infliximab (Remsima®)
Adalimumab (Humira®)
Golimumab (Simponi®)
Etanercept (Enbrel®)
Certolizumab (Cimzia®)
Tocilizumab (RoActemra®)
Abatacept (Orencia®)
Anakinra (Kineret®)
Rituximab (Mabthera®)

115. ANTI-TNF α
Gli inibitori del TNFα attualmente disponibili fanno parte di due classi differenti: gli
anticorpi monoclonali e i recettori solubili.
INFLIXIMAB è un anticorpo chimerico murino ed è stato il primo anti-TNFα utilizzato
nell’AR. E’ l’unico anti-TNFα che deve essere somministrato e.v. La posologia è di 3 mg/Kg
ogni 6 settimane per AR e 5 mg/kg per AP e SA. Ci sono attualmente in commercio due
biosimilari di infliximab che negli studi PLANETAS (studio di farmacocinetica in SA) e
PLANETRA (studio di fase III in AR) hanno dimostrato una quadro di efficacia e safety
sovrapponibile all’originator.
ADALIMUMAB è un anticorpo monoclonale completamente umano. E’ somministrato per
via sottocutanea al dosaggio di 40 mg/2 settimane.
GOLIMUMAB è un altro anticorpo monoclonale di tipo umano che viene somministrato
sottocute, ma con frequenza mensile alla dose di 50mg.
CERTOLIZUMAB PEGOL è un frammento Fab' PEGilato di un anticorpo monoclonale
umanizzato (200 mg/2 settimane per via s.c.). La pegilazione permetterebbe una maggior
penetrazione nei tessuti infiammati.
ETANERCEPT è una proteina di fusione completamente umana, costituita da due copie del
recettore umano p75 per il TNF (recettore solubile del TNFα). La dose raccomandata per
l’AR è 50 mg/settimana s.c. (in 1 o 2 somministrazioni). E’ attualmente disponibile un
biosimilare di etanercept che nei pazienti affetti da AR ha dimostrato pari efficacia e un
quadro di safety tranquillizzante.

116. ALTRI BIOLOGICI
TOCILIZUMAB è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore per l’IL-6. Viene somministrato per via e.v. al
dosaggio di 8 mg/kg/4 settimane. Negli ultimi anni si è resa disponibile una formulazione sottocutanea da 165 mg da
effettuarsi settimanalmente. Sono stati condotti studi in monoterapia, senza associazione con il methotrexate, in cui
tocilizumab è risultato parimenti efficace sia che fosse o non fosse associato a terapia di fondo [22]. Questo ne fa un’opzione
terapeutica importante per quei 5 pazienti che non tollerano o hanno avuto eventi avversi severi con DMARDs tradizionali.
ABATACEPT è una proteina di fusione composta dalla regione Fc delle IgG1 e dal dominio extracellulare di CTLA-4. E’ in grado
di legare CD80 (B7-1) e CD86 (B7-2) modulando il legame tra le cellule presentanti l’antigene e i linfociti T. Ci sono due
formulazioni del farmaco: per via endovenosa e per via sottocutanea. Il farmaco per via endovenosa viene somministrato ogni
4 settimane a dosaggio variabile secondo il peso del paziente (500 mg se ≤ 60 kg, 750 mg tra 60 e 100 kg, 1000 mg sopra i
100 kg). Abatacept per via sottocutanea (SC) invece può essere iniziato con o senza una dose di carico endovenosa (EV) e
deve essere somministrato una volta a settimana al dosaggio di 125 mg per iniezione sottocutanea indipendentemente dal
peso.
ANAKINRA è un antagonista recettoriale dell’interleuchina-1 (IL-1) che blocca l’eccessiva segnalazione infiammatoria associata
all’artrite; viene somministrato per via s.c. al dosaggio di 100 mg/die tramite siringhe predosate. Nei pazienti con AR, la
concentrazione dell’antagonista naturale del recettore per l’IL-1 a livello della sinovia e del liquido sinoviale sembra non essere
adeguata, con uno sbilanciamento dell’equilibrio omeostatico verso il frangente infiammatorio [25]. L’IL-1 induce tra l’altro
una perdita di proteoglicani, causando danni tissutali quali degradazione cartilaginea e riassorbimento osseo. Nella maggior
parte degli studi è sempre stato somministrato in combinazione con methotrexate. Non esistono studi di confronto tra
anakinra ed anti-TNFα, ma dati 6 indiretti suggerirebbero un’efficacia inferiore del primo sui secondi (38% vs 50%
dell’infliximab, secondo i criteri di remissione ACR 20). Prima di iniziare il trattamento occorre valutare la conta dei neutrofili,
che dovrebbe essere ripetuta mensilmente per i primi 3 mesi di terapia, e successivamente ogni 4 mesi per almeno un anno
[26].
RITUXIMAB è un anticorpo chimerico (umano/murino) che ha come bersaglio l’antigene CD20 situato sulla superficie dei
linfociti B. Il farmaco va somministrato al dosaggio di 1000 mg in 2 infusioni (la seconda dopo 2 settimane dalla prima) per
via e.v. da ripetere ogni 6 mesi. L’idea di utilizzare questo farmaco nell’artrite reumatoide è nata dall’osservazione che nei
pazienti colpiti da linfoma che erano anche affetti da AR vi era un netto miglioramento della sintomatologia articolare quando
venivano trattati con rituximab per il linfoma. Sono stati pertanto disegnati studi ad hoc che hanno permesso di documentare
miglioramenti clinicamente significativi nei pazienti con AR attiva di lunga durata ed una risposta inadeguata ad uno o più
anti-TNFα precedentemente utilizzati [27- 29]. Il farmaco va somministrato per via e.v. una volta ogni 6 mesi. L’infusione ha
una durata maggiore di quanto non sia necessario per gli altri farmaci e deve essere eseguita dopo premedicazione con
steroidi, anti-istaminici ed antipiretici per l’alta percentuale di reazioni infusionali (anche fatali) che si accompagnano
soprattutto alla prima somministrazione del farmaco. E’ l’unico farmaco che a meno di motivazioni cliniche specifiche non può
essere utilizzato in prima linea

117. AR: cosa c’e’ di nuovo
Negli ultimi due decenni il trattamento è stato completamente rivoluzionato
dall’acquisizione di concetti chiave che ad oggi rappresentano il cardine della
strategia di gestione di questa patologia, quali
importanza della diagnosi precoce, con relativa rivisitazione dei criteri
classificativi al fine di renderli più consoni all’identificazione di quadri di recente
insorgenza
l’approccio terapeutico secondo una logica di treat-to-target (T2T), che
presuppone l’adeguamento della terapia in rapporto al costante monitoraggio
dell’attività di malattia con specifici indici compositi;
la necessità di una personalizzazione del trattamento sul singolo individuo nel
contesto del principio di “precision medicine”, la cui applicazione è in costante
espansione nella maggior parte delle branche mediche

118. in base ai dati di registro disponibili non più
del 50% dei pz trattati raggiunge ad oggi il
target di una remissione clinica e la proporzione
di soggetti in remissione “drug-free”, pur nelle
condizioni ideali di applicazione della strategia
di diagnosi precoce e T2T di trial clinici dedicati
non supera il 15-20%...

119. Le ragioni di questo successo solo parziale sono da
ricercarsi in diversi aspetti ancora non ottimizzati
della gestione della malattia
Le strategie di early referral dei pz con sospetta AR
all’esordio verso un centro di reumatologia
specializzato (le cosiddette Early Arthritis Clinic) non
hanno finora completamente consentito di operare
una diagnosi sufficientemente precoce

120. il crescente numero di agenti biologici con diversi
meccanismi di azione, se da un lato ha certamente
ampliato le possibili opzioni di trattamento (peraltro
non consentendo di coprire la totalità dei pz, alcuni
dei quali risultano multipli non responders a tutti gli
agenti biologici disponibili, dall’altro ha fatto
emergere il problema di come operare la scelta
corretta del farmaco ideale per ogni singolo soggetto
in un contesto di scarsa evidenza scientifica in
merito a specifici biomarkers in grado di orientare
l’approccio di terapia

121. Inibitori Janus Kinasi (anti-JAK)
stDMARDs (sintetici target)
l’ introduzione in commercio di una nuova classe di farmaci targeted,
rappresenta un’importante opportunità per far fronte ad una parte dei
bisogni insoddisfatti
dal punto di vista patogenetico, l’inibizione delle JAK consente di
avere a disposizione un meccanismo di azione in grado di inibire la
trasduzione all’interno della cellula del segnale generato
dall’interazione di una citochina (o fattore di crescita) con il suo
specifico recettore collocato sulla parete cellulare.
In ragione della diffusione delle JAK su numerose pathways di
segnale, l’uso di inibitori delle JAK consente di poter bloccare
contemporaneamente più vie citochiniche (anziché inibire un unico
segnale come è possibile fare con la maggior parte dei farmaci
biologici), offrendo così uno spettro di azione certamente più ampio e
potenzialmente più efficace

122. Inibitori Janus Kinasi (anti-JAK)
stDMARDs (sintetici target)
La famiglia JAK si compone di almeno 4 sottotipi (JAK1, JAK2,
JAK3 e TYK2), ognuno dei quali è variamente coinvolto nella
via di trasduzione del segnale di diverse citochine pro-
infiammatorie con effetti fisiologici e patogenetici
conseguentemente differenti
La ricerca di inibitori farmacologici si è quindi indirizzata verso
la produzione di farmaci con attività più o meno selettiva sulle
singole kinasi e tra i prodotti attualmente in fase avanzata di
sviluppo troviamo farmaci con azione mirata su tutte le JAK
(pan-JAK inibitori come tofacitinib) o con azione selettiva su
alcuni di essi, come baricitinib (anti-JAK 1-2), upadacitinib e
filgotinib (anti-JAK 1), peficitinib (anti-JAK 1-3) e decernotinib
(anti-JAK 3)

123. scDMARDs: POCHI BENEFICI DALLE
CURE
40-50% dei pz assenza miglioramenti dal trattamento di prima
linea che solitamente si basa sull'uso del MTX
L'efficacia della terapia con MTX viene valutata a 3 mesi e poi a
6, per capire il raggiungimento di uno stato di controllo dei
sintomi e, possibilmente, di remissione della patologia
Se il paziente non risponde e non ne trae beneficio, è
necessario passare a terapie di seconda linea

124. stDMARDs: Baricitinib (Oluminant)
Meccanismo innovativo > inibisce infatti gli enzimi Janus chinasi 1 e 2,
molecole intracellulari che modulano i segnali delle citochine
infiammatorie responsabili dello sviluppo e della progressione della
malattia
A differenza dei farmaci biologici in uso da circa vent'anni diretti verso
un singolo bersaglio extracellulare, i nuovi farmaci come baracitinib
attraversano la parete cellulare e possono bloccare
contemporaneamente l'effetto di diverse proteine (citochine) pro-
infiammatorie
1 cpr 4 mg/die ha determina miglior controllo della malattia, in
particolare del dolore, già dalle prime settimane per poi
confermarsi dopo 24 e 52 settimane di trattamento

125. stDMARDs: Baricitinib (Oluminant)
Puo’ essere somministrato in momoterapia o
in associazione con MTX
28 cpr 4 mg euro 1.035,13

126. stDMARDs: Baricitinib (Oluminant)
La nuova molecola è indicata per i pz che non ottengono miglioramenti
significativi, o risultano intolleranti, ad uno o più farmaci biologici anti-
reumatici, tra cui il MTX, sia in monoterapia che in combinazione tra di
loro.
Poter disporre di un farmaco efficace sin dalle prime settimane di
trattamento rappresenta un grande vantaggio in quanto permette di
controllare rapidamente le manifestazioni cliniche
L'approvazione del farmaco si basa sui risultati di quattro studi clinici di
fase III in pz affetti da AR attiva da moderata a severa.
In tutti gli studi di fase III è stata riscontrata una diminuzione del 20%,
50% e 70% della condizione clinica di partenza, misurata secondo i
criteri dell'American College of Rheumatology.

127. stDMARDs: Baricitinib
(Oluminant)
Altro importante vantaggio: per os e monosomministrazione
Migliore aderenza ai trattamenti rispetto ai farmaci iniettivi.
 risparmio in ore di lavoro, spostamenti e richieste di supporto a
familiari e/o caregiver.
 una terapia orale è più accettabile perché l'ago fa sempre paura, e
proprio per questo motivo spesso il malato non è aderente ai
trattamenti iniettivi
 disporre di una compressa ci facilita la gestione della malattia
anche negli spostamenti, nei viaggi, sul lavoro, con un vantaggio in
termini di qualità della vita

128. stDMARDs: Tofacitinib (Xeljanz)
pan-JAK-inibitore: primo ad essere approvato al dosaggio di 5 mg per
2 volte al giorno
AR in fase attiva da moderata a severa, in pz adulti che hanno
risposto in maniera inadeguata o sono intolleranti ad uno o piu’
farmaci DMARDs.
In associazione a MTX o in monoterapia in caso di intolleranza a MTX
o quando MTX non e’ appropriato
Costo 182 cpr Riv 5 mg euro 3.866.89

129. Conclusioni
Nonostante l’introduzione dei farmaci biologici abbia
consentito di migliorare sensibilmente l’applicazione
nella pratica clinica delle attuali strategie di gestione
dell’AR, a tutt’oggi rimangono degli importanti
bisogni insoddisfatti nel trattamento della patologia.
L’avvento di una nuova classe di targeted therapies
come i JAK inibitori rappresenta in tal senso una
sicura opportunità per far fronte agli attuali unmet
needs e per migliorare sensibilmente l’outcome
clinico di una fetta consistente della popolazione di
soggetti affetti da AR