7. L’Endotelina è tra i primi mediatori prodotti nella cascata infiammatoria ET1 Am. J Phisiol Lung Cell Mol Phisiol - 2001 – Vol. 280 pp 659, 665 Alterazioni immunologiche PCR IL6 TNF α, IL1, IL8; INFγ ICAM1, VCAM1
8. Morelli S, et al. Am J Med. 1995;99:255 . Livelli medi di ET1 nei pazienti sclerodermici rispetto ai controlli sani
9. ET1 e collagene hanno la stessa localizzazione in corso di Sclerosi Sistemica Deposizione di collagene Immunolocalizzazione di ET1 Denton and Black. Rheum Dis Clin N America 2003: 335-49.
10. Distribuzione dei recettori ET A ed ET B nella struttura vascolare Channick. JACC 2004; Verhaar. Circulation 1998; Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002; Rondelet Circulation 2003; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995, Giaid. NEJM 1995 Fisiologica ET A ET A ET B ET B ET B Cellula muscolare liscia Cellula endoteliale Patologica ET B ET A ET A ET B ET B ET B
11. “ il Fenomeno di Raynaud indotto tramite cold pressure test determina un incremento dell’Endotelina sierica. Lo squilibrio tra agenti vasodilatatori e vasocostrittori può rappresentare il fattore chiave per l’insorgenza del vasospasmo” Zamora RM et al. “Serum endothelin-1 concentrations and cold provocation in primary Rainaud’s phenomenon” The Lancet, Nov 10, 1990
12. Nei pazienti con Fenomeno di Raynaud Idiopatico la vasocostrizione indotta con il “Test del freddo” è associata ad un aumentato livello sierico di ET (in confronto al gruppo di controllo in questi pazienti la concentrazione di ET è già superiore al baseline, prima del test) Livelli Sierici di ET (pg/mL) Baseline (40°C) Inizio Sintomi (18±2.3°C) Perdita di pulsatilità (15±3.6°C) 0 5 25 20 15 M.R. Zamora, R. F. O’Brien, R. B. Rutherford, J. V. Weil-The Lancet Nov 10, 1990 controllo pazienti
18. La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico in particolare dopo la pubblicazione del lavoro sottostante:
19. Indice prognostico per lo sviluppo delle ulcere digitali in relazione al quadro capillaroscopico (CSURI) N : numero totale di capillari nell’immagine dell’area periungueale M : numero dei megacapillari D : diametro del megacapillare piu grande espresso in micron DxM/ N 2 Se il risultato è un valore superiore a 2,94 c’è un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del 94,3%
31. Il tempo medio di sviluppo del primo episodio di ulcere digitali dalla diagnosi di sclerodermia è di 13,5 anni MA Il 25% dei pazienti ha una media temporale di sviluppo del primo episodio di DU di 3,1 anni e questi sono i soggetti di giovane età e con un elevato Rodnan Skin Score Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430
32. Il 66% dei pazienti che ha avuto più di un episodio di DU nella sua storia di malattia, recidiva in nuovi eventi ulcerativi con una media di 0,5 eventi per anno (ovvero un evento ogni 2 anni), nonostante l’utilizzo di calcioantagonisti e altri vasodilatatori Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430 In pazienti con storia di DU, Bosentan è stato l’unico farmaco che ha dimostrato di prevenire le recidive
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35. La vasculopatia nelle UD, come nella PAH, implica vasocostrizione e conseguente rimodellamento vascolare fino all’occlusione. L’ endotelina agisce sui due recettori, ETa e ETb diviene responsabile della comparsa di fenomeni fibrotici, della proliferazione delle cellule endoteliali, dell’effetto proinfiammatorio, dell’aumento della permeabilità vascolare e della vasocostrizione (ulteriormente enfatizzata dall’ipertrofia e dalla proliferazione delle cellule muscolari lisce). La prevenzione delle ulcere digitali passa per il blocco dell’azione dell’ET1
36. BOSENTAN Il Bosentan è un duplice antagonista dei recettori dell’Endotelina con affinità per i recettori A e B (ETA e ETB ) TERAPIA ORALE
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39. RAPIDS-1 : RA ndomised placebo-controlled study on P revention of I schemic D igital ulcers in S cleroderma
40. RAPIDS-1: Sviluppo di nuove ulcere Placebo Bosentan Nuove ulcere dopo 16 settimane Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93. 2.7 1.4 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Tutti I pazienti -48% p = 0.008* n = 78 n =43 Nuove Ulcere Digitali (%) 3,6 1.8 Pazienti con UD al baseline -50% p = 0.008* n = 52 n =24 3,5
41. RAPIDS-1 Valutazione funzionale (SHAQ test) -0.29 ( p = 0.02) -0.36 ( p = 0.03) -0.24 ( p = ns) -0.29 ( p < 0.005) Vestirsi Igiene personale Afferrare Funzionalità della mano punteggio SHAQ 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 Placebo Bosentan Cambiamenti dal baseline alla 16^ settimana Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.
42. RAPIDS-2 : RA n domised placebo-controlled study on P revention of I schemic D igital ulcers in S cleroderma Tuesday, November 15, 2005, 7:30 AM -4:00 PM Convention Center -Exhibit Hall O-H Abstracts #L I -L24 Bosentan Prevents Occurrence But Does Not Speed Healing of Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis (SSc). James R. Seibold1, Christopher P. Denton2, Daniel E. Furst3, Marco Matucci-Cerinic4, Maureen D. Mayes5, Adele Morganti6, Fabrice Kramer6, Joseph H. Korn7. lUniversity of Michigan Scleroderma Program, Ann Arbor, MI; 2Royal Free Hospital, London, United Kingdom; 3UCLA, Los Angeles, CA; 4University of Florence, Florence, Italy; 5University ofTexas-Houston, Houston, TX; 6 Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switz6fland; 7Boston University, Boston, MA
43. RAPIDS-2: Endpoint primario:Prevenzione 2.7 1.9 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Settimana 24 – Endpoint primario Placebo Bosentan -30% p = 0.035* n = 95 n = 89 Nuove Ulcere Digitali Nuove ulcere dopo 24 settimane SEIBOLD et Al. EULAR 2006
44. -0.25 -0.3 -0.35 0.05 0 -0.05 -0.1 -0.15 Cambiamento Medio -0.2 0.1 Placebo Bosentan RAPIDS-2 SHAQ test Variazione a 12 e 24 settimane SEIBOLD et Al. EULAR 2006 Mangiare Vestirsi p =0.16* ns* 12 settimane Mangiare Vestirsi p =0.03* p =0.01* 24 settimane
45. Il Bosentan è indicato per la prevenzione delle ulcere digitali in pazienti affetti da sclerosi sistemica Studi a lungo termine in aperto dimostrano un effetto del Bosentan anche nel processo di guarigione delle ulcere digitali in corso di sclerosi sistemica
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47. Bosentan for Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis: A Prospective 3-year Follow-up Study Tsifetaki N et al., Journal of Rheumatology 2009; 36(7):1550-1551
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51. La gestione farmacologica del paziente con Sclerosi Sistemica e Ulcere Digitali attive giorni 0 30 60 * (Dosaggio 0,5-2 ng/kg/min) Guarigione + Prevenzione 5 gg 1-3 gg 1-3 gg Iloprost * Bosentan 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid
55. Conclusioni PAZIENTE SCLERODERMICO ULCERE ATTIVE STORIA DI ULCERE PROBABILE SVILUPPO DI ULCERE Controllo settimanale Controllo mensile Controllo trimestrale Iloprost+Bosentan Bosentan Iloprost
Il risultato finale è un processo di occlusione vascolare in particolar modo a carico della componente arteriolare del microcircolo
L’azione di danno a carico dell’endotelio determina uno squilibrio nei secreti endoteliali, con una predita di NO e PGI2 e un’abnorme produzione di Endotelina
ET è un mediatore di vari effetti, compresi la vasocostrizione, l’ipertrofia vascolare, la fibrosi, l’infiammazione. Questi effetti sono deleteri e sembrano avere un ruolo importante nella patogenesi della PAH. Quindi l’ET sembra essere un mediatore patogenico chiave nella PAH. Dettagli non riportati nella slide: Infiammazione, l’ET stimola la produzione delle seguenti citochine: IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, TGF; la promozione dell’adesione cellulare è collegata all’aumentata adesione dei neutrofili all’endotelio e all’induzione dell’espressione delle molecole di adesione. In alcune patologie, compresa PAH, ET è sovraespressa e le concentrazioni sono correlate alla severità e all’esito della malattia. Bloccando questi effetti patologici dell’endotelina si può ottenere un sollievo dai sintomi e migliorare gli outcome a lungo termine dei pazienti con questa patologia.
L’endotelina ha un ruolo determinante nel processo infiammatorio essendo tra I primi mediatori patologici prodotti nella cascata infiammatoria, secondo solo alla PCR (proteina C reattiva) elemento di base dei processi immunitari. L’ET1 amplifica l’espressione di ICAM1 ( intercellular adhesion molecule 1) e VCAM1 ( vascular cell adhesion molecule 1) “ recettori” dei linfociti polimorfonucleati che aggrediscono i piccoli vasi danneggiandoli. Ciò avviene in quanto i linfociti, per loro naturale programmazione, ricercano e aggrediscono un patogeno che in questo caso non esiste. Inoltre l’ET1 induce una accelerazione e una amplificazione quantitativa nella produzione delle citochine infiammatorie (TNF alfa, interleuchine 1 e 8, interferone gamma). Quanto sopra è ampiamente dimostrato da studi su modelli animali.
Il paziente sclerodermico ha livelli di endotelina circolante mediamente 10 volte maggiori rispetto ai controlli sani
Immagine a sinistra: eccessivo accumulo di collagene nel tessuto vascolare polmonare di pazienti con PAH-SSc. Immagine a destra: aumentata espressione di ET localizzata nelle stesse zone di aumentato deposito di collagene. Sirius red staining : Collagen is stained red, on a pale yellow tissue background. sm = smooth muscle
Il processo patologico da parte dell’endotelina è legato a una anomala espressione dei recettori cellulari. In condizione fisilogica, il legame dell’endotelina con il recettore Eta espresso sulla cellula muscolare liscia della tonaca media induce vasocostrizione e, il contemporaneo legame con Etb espresso sulla cellula endoteliale induce vasodilatazione mantenendo il sistema in equilibrio. In condizione patologica si assiste a una variazione della clearence dei recettori Etb che si presentano in numero inferiore sulla cellula endoteliale rispetto alla cellula muscolare liscia generando un duplice meccanismo di danno: da una parte manca la controregolazione vasodilatatoria che dovrebbe compensare l’azione dell’ET1 legata su ETA e dall’altra, I recettori Etb mediano la proliferazione delle cellule muscolari lisce e delle cellule endoteliali inibendo l’apoptosi; lo stesso recettore Etb media il processo di fibrosi a carico della tonaca avventizia. (J.R. Fineman – Ruolo dell’endotelina nella PAH associata a cardiopatie congenite.)
Il fenomeno di Raynaud rappresenta la manifestazione più precoce di danno vascolare. Sperimentalmente il fenomeno viene indotto nel paziente affetto da sclerosi sistemica introducendo una mano nel ghiaccio per circa 5 minuti. Nel momento in cui la mano viene estratta si assiste a tre fasi cromatiche: 1 Fase bianca per mancato afflusso di sangue nella regione distale (necessario a compensare la riduzione termica) dovuto al danno vascolare; 2 Fase blu per mancato reflusso del sangue residuo che si impoverisce di ossigeno; 3 Fase rossa per iperemia improvvisa dovuta alla apertura degli sfinteri capillari. Tale fase è caratterizzata da forte dolore.
Lo studio di Zamora ha dimostrato che durante il test da freddo (cold pressure test) si assiste a un’impennata della concentrazione di ET sierica che è alla base del vasospasmo (segno premonitore della possibilità di sviluppare ulcere digitali). Il risultato finale è un processo di occlusione vascolare in particolar modo a carico della componente arteriolare del microcircolo
Il paziente portatore di fattori predisponenti allo sviluppo di ulcere digitali deve essere visto frequentemente al fine di poter prevenire/intervenire precocemente ai primi segni di degenerazione vascolare.
Le ulcere possono manifestarsi anche in maniera subdola ed è questo il caso delle ipercheratosi ovvero aree cutanee caratterizzate da ispessimenti simili a cicatrici. In molti casi, al di sotto del tessuto fibroso, si trova un ulcera che può evolvere in profondità e spesso si manifesta quando il danno tissutale è molto esteso. É necessario prevenire
Il problema delle ulcere coinvolge il 30-35% dei pazienti affetti da sclerodermia che almeno una volta nella loro storia di malattia hanno avuto a che fare con le ulcere digitali. Il 15-25% dei pazienti ha ulcere digitali in fase attiva
Nel 2007 viene pubblicato il primo studio osservazionale sulla storia naturale delle ulcere digitali in corso di sclerodermia.
Fino a qualche anno fa si riteneva che il tempo medio di sviluppo delle ulcere dalla diagnosi, fosse di 13,5 anni, ma questo non vale per tutti i pazienti Il 25% dei pazienti ha una media temporale di sviluppo del primo episodio di DU di 3,1 anni e questi sono i soggetti di giovane età e con un elevato Rodnan Skin Score
Un altro dato fondamentale scaturito dallo studio è che, il 66% dei pazienti che ha avuto più eventi ulcerativi, recidiva mediamente ogni due anni, nonostante l’utilizzo di vasodilatatori sistemici. L’unico farmaco ad aver dimostrato un arresto dello sviluppo di nuovi eventi ulcerativi è il Bosentan
Per quanto riguarda l’uso di farmaci vasoattivi, necessari per ripristinare la perfusione dei tessuti colpiti dalle ulcere, dobbiamo rifarci a quanto disponibile sul mercato. I calcioantagonisti hanno la funzione di indurre vasodilatazione e sono molto usati con successo nel trattamento del Fenomeno ri Raynaud, ma non hanno mai dimostrato efficacia sulle ulcere. Il motivo è relativo al processo patogenetico che solo nelle fasi iniziali è fortemente legato alla vasocostrizione, ma che nelle fasi più avanzate di malattia è dominato dallo stato iperproliferativo dei tessuti, con conseguente rimodellamento dei vasi
Il tartamento con Iloprost deve essere eseguitio per 5-7 giorni consecutivi alla massima dose tollerata e ripetuto mensilmente. Per quanto le ulcere guariscano, spesso tendono a tornare nonostante l’infusione.
L’endotelina rappresenta il mediatore chiave nello sviluppo delle ulcere digitali; bloccare gli effetti dell’endotelina, può determinare un rallentamento nello sviluppo delle recidive. L’endotelina rappresenta anche il mediatore di danno che si presenta più precocemente in corso di malattia dal momento che è già presente nel fenomeno di Raynaud ed è stato riconosciuto come uno dei mediatori chiave della cascata infiammatoria
La storia del primo case report ha condotto allo sviluppo di studi RCT (Randomized Controlled Trial) sulle Ulcere Digitali. E’ da notare come, in questo primo paziente le ulcere siano completamente guarite nell’arco di soli 6 mesi grazie a Tracleer. I nostri concorrenti devono ancora iniziare questo percorso.
23 1 Riduzione del 50% dello sviluppo di nuove ulcere digitali in pazienti che avevano ulcere al baseline
15 La funzionalità della mano è stata misurata per valutare se la prevenzione di nuove UD può essere tradotta in un miglioramento nella funzionalità. Qui sono mostrati i punteggi medi per la Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ) relativi alla funzionalità della mano, insieme al punteggio composto da 3 aspetti: vestirsi e prepararsi , igiene e afferrare, aspetti per cui le UD possono aver un profondo impatto negativo nella vita quotidiana di questi pazienti. Un punteggio maggiore indica una maggior disabilità, per cui un cambiamento positivo nel punteggio rappresenta un peggioramento, mentre un cambiamento in negativo nel punteggio rappresenta un miglioramento. I risultati evidenziano un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi relativi al vestirsi e prepararsi (p=0.02) e all’igiene personale (p=0.03), così come una forte tendenza al miglioramento nella capacità di afferrare (p=ns) nei pazienti trattati con bosentan, rispetto a quelli trattati con placebo. Il punteggio generale per la funzionalità della mano è significativamente migliorato nei pazienti trattati con bosentan in confronto a quelli trattati con placebo con un valore di p <0.005 Non si sa se il miglioramento funzionale viene mantenuto nel lungo-termine ma si ipotizza di si grazie alla diminuita cicatrizzazione e al preservamento del tessuto digitale.
19
23 1 A 24 settimane, persiste l’azione preventiva nei confronti dello sviluppo di nuove ulcere digitali
34 3 Gli effetti più eclatanti sono stati osservati nei pazienti con una maggiore gravità della patologia al baseline.
Nel 2009 viene pubblicato un importante studio osservazionale di tre anni
I risultati sono molto buoni dal momento che il lavoro dimostra come l’81% dei pazienti sia libero da ulcere a tre anni di trattamento continuativo con Bosentan e come la maggior parte dei pazienti sia guarita a partire dalla venticinquesima settimana di trattamento
In una visione moderna del paziente affetto da ulcere digitali, dobbiamo dividere gli sclerodermici in tre gruppi
Le linee guida EULAR ricordano come Iloprost e Bosentan abbiano i maggiori livelli di evidenza e raccomandazione, nella gestione del paziente con ulcere digitali da sclerodermia
La nuova indicazione rappresenta una opportunità terapeutica determinante per il paziente affetto da ulcere digitali. Fino a oggi l’unica possibilità di trattamento è stata rappresentata dall’Iloprost che viene normalmente utilizzato in maniera ciclica con accesso obbligato alla struttura ospedaliera. I due farmaci agiscono a due livelli diversi: Bosentan blocca l’azione dell’endotelina, mentre Iloprost supplisce la carenza patologica di PGI2. Il ruolo dell’endotelina nello sviluppo del danno vascolare è, come abbiamo visto, molto precoce per cui il ruolo del Bosentan diventa determinante nel bloccare lo sviluppo di nuove ulcere. Il paziente con ulcere in fase attiva e storia di ulcere che accederà alla struttura potrà comunque essere sottoposto a trattamento con Iloprost al fine di determinare al più presto la chiusura della lesione e messo in terapia cronica con Bosentan al fine di evitare la reinsorgenza di nuovi fenomeni ulcerativi. Lo scopo di questo approccio terapeutico è quello di utilizzare il prostanoide ad intervalli di tempo sempre più lunghi determinando un ulteriore miglioramento della qualità di vita e una riduzione di accessi al day hospital.
Schema pre la gestione delle tre tipologie di pazienti in relazione alle DU
![CORSO DI FORMAZIONEAZIENDA OSPEDALIERA “PUGLIESE - CIACCIO”: ,[object Object],[object Object],Catanzaro 15-Dicembre 2010 ULCERE DIGITALI NELLA SCLEROSI SISTEMICA Dr SALVATORE MAZZUCA](https://image.slidesharecdn.com/gliinibitoridellendotelinanelleulceredigitali-120131112947-phpapp02/85/gli-inibitori-dellendotelina-nelle-ulcere-digitali-1-320.jpg)
