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Iperuricemia - Gotta
Prof. R. Leo, FACP
Medicina Interna, 20.10.2016
Gout
Description of acute attack:
• The victim goes to bed and sleeps in good
health. About 2 am he is awakened by a severe
pai...
Epidemiology
• Ancient disease : “the king of diseases and
the disease of kings”
• first identified by the Egyptians
• 5th...
• In USA 2.9 million in 2015, projected to
increase to 3.6 million in 2025
• The prevalence of gout is much higher in
men ...
IPERURICEMIE
•gruppo di malattie metaboliche relativamente comuni
•causate dalla aumentata produzione o ridotta escrezione...
PURINE
• Le purine sono basi (adenina e guanina) che sono legate a zuccheri
(ribosio e deossiribosio) e gruppi fosfato, pe...
ACIDO URICO
• L’acido urico è il prodotto catabolico finale del metabolismo delle purine
• è un acido debole che si ritrov...
METABOLISMO DELL’ACIDO URICO
Le purine sono
anche
introdotte con la
dieta
Le purine sono
sintetizzate in
tutti i tessuti
L...
L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto
finale del metabolismo purinico e dell’attività
della xantino-ossidasi; questo ...
BIOSINTESI
Uricasi
Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita
del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel
Mi...
Uricasi
L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa
dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il
man...
S in t e s i d e ll’a c i d o u r ic o
G lu c o s io 6 - f o s f a t o
G lu c o s io 1 - f o s f a t o
F r u t t o s io 6 ...
A pH fisiologico ed a normale temperatura il
livello intestinale, la flora batterica residente
degrada l’acido urico media...
La clearance renale
dell’acido urico
Glomerulo
Filtrazione
100%
Riassorbimento
Escrezione
6-12%
GlicinaCO2
Aspartato
Acido...
CONCENTRAZIONE DI ACIDO URICO
• La concentrazione di acido urico varia con sesso ed età: da 3-4 mg/dl
nell’infanzia, si el...
IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE
FISIOPATOLOGICA
AUMENTATA PRODUZIONE
• DIETA: contiene una significativa quantità di purine (fegato, timo,
pancreas, rene, aciughe) che co...
RIDOTTA ESCREZIONE
• l’efficienza di escrezione renale è ridotta (-40%) nel 90% degli individui
con la gotta.
• acidosi (k...
MECCANISMI COMBINATI
• deficit di glucosio 6 fosfatasi causa eccessiva degradazione di ATP in
caso di digiuno e ipoglicemi...
IPERURICEMIA: COSA FARE
 non è necessariamente da trattare
 bisogna 1) individuare la causa, 2) stabilire le potenziali ...
LE CONSEGUENZE DELL’IPERURICEMIA
(prevalenza 2-13%)
• ARTRITE GOTTOSA: prevalenza 1-2% negli adulti. Nel maschio è la form...
ARTRITE GOTTOSA
• prevalenza 1-2 %. La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e dalla
durata dell’iperuricemia. i ...
Stages of classic gout
1.Asymptomatic hyperuricemia
2.Acute intermittent gout
3.Advanced gout (chronic tophaceous gout)
Asymptomatic hyperuricemia
• Clinical laboratories define hyperuricemia
as > 8-8.5 mg/dl
• In physiologic terms , any leve...
• However vast majority of people with
hyperuricemia never develop symptoms
associated with uric acid excess .
Acute intermittent gout
• Decades of untreated, chronic
hyperuricemia increases body urate
stores, advancing the severity ...
• In Their Own Words
– “It is by far the most horrendous pain one
should have to endure.”
– “I can’t believe how much this...
A typical attack of gout:
• Rapid development of warmth, swelling,
erythema and pain in the affected joint
• Pain escalate...
ARTRITE GOTTOSA: sintomi e segni
• presentazione acuta, improvvisa: microtraumi, alimenti ricchi di purine,
alcolici, stre...
ARTRITE GOTTOSA
• artrite cronica gottosa consegue a ripetuti attacchi acuti in assenza di
adeguata profilassi. Raramente ...
ARTRITE GOTTOSA: diagnosi
• sospettata su base clinica: gli attacchi acuti sono tipici
• uricemia elevata <7 mg/dl: raffor...
5 Gout Commandments
• Hyperuricemia ≠ Gout
• Goal sUA < 6
• Use prophylaxis for at least 3 months after
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• If left untreated , acute gout varies from
episodes of mild pain “petits attacks” to
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• Intercritical period:
– Previously involved joints are virtually free of
symptoms
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Differential dx:
1.Crystal-induced arthritis:
– CPPD
– Hydroxyapatite
– Calcium oxalate
1.Infectious arthritis
2.Systemic ...
Advanced gout
• It is characterized by chronic destructive
polyarticular involvement with low-grade
joint inflammation, jo...
Tophi are frequently seen in:
Helix of the ear
Over the olecranon processes
On the Achilles tendons
Within and around the ...
Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7
Diagnosis
• A typical presentation of gout is highly suggestive of
crystal inflammation, although not specific for gout
• ...
• Radiographs useful for differential diagnosis and
might show typical features in chronic gout, but
are not useful for co...
Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7
Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7
Dieta
Gout Management Approach
•Treat acute flare rapidly with anti-
inflammatory agent
•Initiate urate-lowering therapy to
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TRATTAMENTO
• IPERURICEMIA ASINTOMATICA: prevalenza 5% nella popolazione
generale e nel 25% di quella ospedalizzata, non p...
TRATTAMENTO
• ATTACCO ACUTO DI GOTTA:
Obiettivi terapeutici:
 interrompere l’attacco acuto con COLCHICINA oppure FANS ad ...
• Acute gout flares are treated with 1 tablet
of colchicine hourly until the patient
develops diarrhea or gets better.
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Acute Gout Flare: Colchicin
Colchicine
Dose
% >50%
reduction in
pain
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placebo
Adverse
Event Rate
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Improvement in pain @ 24
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placebo
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ACR Management Guidelines
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• Xanthine Oxidase Inhibitor (XOI) first-lin...
Management Guidelines for Acute
Gouty Arthritis
• The choice of pharmacologic agent depends on severity of
the attack
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Take home points
• Low-dose colchicine had similar efficacy to
high-dose colchicine with lower adverse
effect profile
• Co...
La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori
desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte d...
Allopurinolo
L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni
indesiderate soprattutto a carico dell’apparato
gastroen...
Allopurinol and Renal
Insufficiency
• 1984 Hande, et al published “Severe
allopurinol toxicity: Description and
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QUANDO L’ALLOPURINOLO E’ CONTROINDICATO
… artrite uratica acuta
CrCl (mL/min)
Maintenance Dose of
Allopurinol
0 100mg every 3d
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Pathophysiology
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hypoxanthine uratexanthine
XO XO
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Allopurinol and febuxostat inhibit
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Oxypurinol
• Oxypurinol, allopurinol metabolite, cleared by
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• Oxypur...
Allopurinol Hypersensitivity
Syndrome
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rash
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• The maximum dose of allopurinol in
patients with renal insufficiency
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Allopurinol vs. Febuxostat
Allopurinol Febuxostat (Uloric)
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Purine-selective XO Inhibit...
Febuxostat
A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo
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Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico
mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eli...
Fasturtec (Rasburicase)
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Take Home Points
• Goal sUA < 6, and use concurrent
prophylaxis
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Controllo a lungo termine:
alcalinizzazione urinaria
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TRATTAMENTO
• NEFROLITIASI: TERAPIA ANTIIPERURICEMICA per chi ha artrite
gottosa + calcoli di calcio o acido urico.
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TRATTAMENTO
• NEFROPATIA DA ACIDO URICO: potenzialmente mortale, ma trattabile e
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 idratazione EV vigorosa + ...
Condizioni associate a iperuricemia
obesità e sovrappeso
ipertensione arteriosa
ipertrigliceridemia
diabete mellito
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ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
MARKER o CONCAUSA?
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ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
MARKER o CONCAUSA?
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ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
MARKER o CONCAUSA?
Sebbene il ruolo dell’AU non sia stato ben definito,
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Trattamento dell’iperuricemia cronica:
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Macro-
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Cognitive
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Iperuricemia cronica
e rischio cardiovascolare
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Iperuricemia cronica e
malattia renale
Evidenze ottenute in modelli
sperimentali dimostrano che
concentrazioni elevate di ...
Hypertension,
Prehypertension
Increased uric acid
(high normal [>5.2 mg/dl])
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Renal disea...
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Lezione Medicina Interna 2016

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  1. 1. Iperuricemia - Gotta Prof. R. Leo, FACP Medicina Interna, 20.10.2016
  2. 2. Gout
  3. 3. Description of acute attack: • The victim goes to bed and sleeps in good health. About 2 am he is awakened by a severe pain in the great toe; more rarely in the heel , ankle, or instep. The pain is like that of a dislocation, and yet the parts feel as if cold water were poured over them…..Now it is a violent stretching and tearing of the ligaments…. So exquisite and lively meanwhile is the feeling of the part affected , that it cannot bear the weight of bedclothes nor the jar of a person walking in the room. Primer on the Rheumatic Diseases. 12th ed. Arthritis Foundation; 2001:313. The night is spent in torture !
  4. 4. Epidemiology • Ancient disease : “the king of diseases and the disease of kings” • first identified by the Egyptians • 5thcentury BC: Hippocrates referred to gout as “unwalkable disease” and noted links between gout & lifestyle, demographics & other variables
  5. 5. • In USA 2.9 million in 2015, projected to increase to 3.6 million in 2025 • The prevalence of gout is much higher in men than in women and rises with age.
  6. 6. IPERURICEMIE •gruppo di malattie metaboliche relativamente comuni •causate dalla aumentata produzione o ridotta escrezione del prodotto terminale del metabolismo delle purine
  7. 7. PURINE • Le purine sono basi (adenina e guanina) che sono legate a zuccheri (ribosio e deossiribosio) e gruppi fosfato, per svolgere importanti funzioni legate alla replicazione del materiale genetico, trascrizione genica, sintesi proteica e metabolismo cellulare:  creano acidi nucleici incorporati in DNA ed RNA  partecipano al metabolismo energetico (ATP)  partecipano al signaling intracellulare (GMP)  partecipano alla comunicazione tra cellule (adenosina)
  8. 8. ACIDO URICO • L’acido urico è il prodotto catabolico finale del metabolismo delle purine • è un acido debole che si ritrova in forma ionizzata (urato monosodico) • se i liquidi corporei che contengono acido urico divengono soprasaturi, l’acido urico può precipitare formando cristalli • la saturazione dipende dalla temperatura, dal pH, dalla concentrazione di sodio e da altre caratteristiche dei liquidi biologici:  il plasma si satura a concentrazioni >7 mg/dl (0.41 mmol/L) a pH 7.4, 37°C e normale concentrazione di sodio  i tessuti avascolari (cartilagini) o poco vascolarizzati (tendini e legamenti) o più distali (padiglione auricolare) sono più freddi e si saturano a concentrazioni inferiori: >4 mg/dl a 30°C  nelle urine la solubilità è molto più alta: urea, proteine e mucopolisaccaridi aumentano la solubilità, l’acidità la diminuisce. - a pH 5.0 le urine si saturano a concentrazioni 6-15 mg/dl - a pH 7.0 le urine si saturano a concentrazioni 158-200 mg/dl
  9. 9. METABOLISMO DELL’ACIDO URICO Le purine sono anche introdotte con la dieta Le purine sono sintetizzate in tutti i tessuti Le basi possono essere riciclate grazie all’enzima fosforibosil- transferasiSolo i tessuti con xantina-ossidasi (fegato, intestino) possono produrre acido urico 70% dell’acido urico è escreto dal rene, il resto prevalentemente dall’intestino
  10. 10. L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto finale del metabolismo purinico e dell’attività della xantino-ossidasi; questo enzima tende ad aumentare lo stress ossidativo e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che sono direttamente responsabili della produzione di citochine e dell’apoptosi e disfunzione endoteliale.
  11. 11. BIOSINTESI
  12. 12. Uricasi Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel Miocene, in un periodo quindi compreso fra 10 e 20 milioni di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivo in un momento in cui i primati che si alimentavano con cibiun momento in cui i primati che si alimentavano con cibi vegetali, e quindi poveri di sale, stavano assumendo la posizione eretta.
  13. 13. Uricasi L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosamantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosa rendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo.
  14. 14. S in t e s i d e ll’a c i d o u r ic o G lu c o s io 6 - f o s f a t o G lu c o s io 1 - f o s f a t o F r u t t o s io 6 - f o s f a t o R ib o s io 5 - f o s f a t o F o s f o r ib o s il p ir o f o s f a t o F o s f o r ib o s ila m i n a A c id o g u a n ilic o A c i d o in o s in ic o A c id o a d e n ilic oA c id o g u a n ilic o A c i d o in o s in ic o A c id o a d e n ilic o G u a n in a I p o x a n t in a A d e n in a X a n t in a A c i d o u r i c o
  15. 15. A pH fisiologico ed a normale temperatura il livello intestinale, la flora batterica residente degrada l’acido urico mediante un processo di uricolisi. Le purine endogene rappresentano la principale fonte di acido urico. L’altra fonte di acido quantitativamente minore, rappresentata purine introdotte con la dieta, catabolica tissutale.
  16. 16. La clearance renale dell’acido urico Glomerulo Filtrazione 100% Riassorbimento Escrezione 6-12% GlicinaCO2 Aspartato Acido urico Riassorbimento URAT-1 Tubulo prossimale Tubulo distale Riassorbimento 98-100% Secrezione 50% Glutamina Riassorbimento 40-45%
  17. 17. CONCENTRAZIONE DI ACIDO URICO • La concentrazione di acido urico varia con sesso ed età: da 3-4 mg/dl nell’infanzia, si eleva nei maschi durante la pubertà (6.8 mg/dl) e più tardivamente nelle femmine prima della menopausa (6.0 mg/dl). Dopo la menopausa scompare il dimorfismo sessuale. • età, altezza, peso corporeo, pressione sanguigna, funzione renale e intake alcoolico si associano positivamente alle concentrazioni di acido urico • IPERURICEMIA si ha quando la concentrazione di acido urico eccede 7.0 mg/dl. Questa definizione si basa su diversi criteri:  fisico-chimico: il limite di saturazione nel plasma è 6.8 mgdl  epidemiologico: il cut-off per il 95% dei valori nella popolazione generale (media+2SD) è 7 mg/dl  rischio di malattia: la probabilità di sviluppare complicanze (artrite gottosa e nefrolitiasi) è proporzionale ai valori di acido urico a partire da 7.0 mg/dl
  18. 18. IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
  19. 19. IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA
  20. 20. AUMENTATA PRODUZIONE • DIETA: contiene una significativa quantità di purine (fegato, timo, pancreas, rene, aciughe) che compaiono in larga parte nelle urine come acido urico. • AUMENTATA BIOSINTESI DI PURINE: porta ad aumento di produzione ed escrezione di acido urico  aumentata attività di amidoPRT, l’enzima chiave che inizia la sintesi di purine  ridotta attività di HPRT, l’enzima chiave per il salvataggio delle purine • AUMENTATA DEGRADAZIONE DI NUCLEOTIDI:  rapido turnover proliferazione e morte cellulare, crisi blastiche leucemiche, terapie citotossiche, emolisi  eccessiva degradazione di ATP muscolare in esercizio strenuo, stato epilettico, glicogenosi II, V, VII, in infarto miocardio, fumo e scompenso respiratorio acuto
  21. 21. RIDOTTA ESCREZIONE • l’efficienza di escrezione renale è ridotta (-40%) nel 90% degli individui con la gotta. • acidosi (ketoacidosi,digiuno, intossicazione da etanolo, salicilati e acidosi lattica) produce acidi organici che competono con l’acido urico per la secrezione tubulare • aumentato riassorbimento tubulare (diabete insipido, diuretici)
  22. 22. MECCANISMI COMBINATI • deficit di glucosio 6 fosfatasi causa eccessiva degradazione di ATP in caso di digiuno e ipoglicemia. La deplezione di nucleosidi causa up- regulation di amidoPRT. L’acidosi di questi soggetti a sua volta causa ridotta secrezione tubulare • intolleranza ereditaria al fruttosio causata da deficit di fruttosio 1P aldolasi: si accumula FRU 1P, con deplezione di ATP, e quindi accelerato catabolismo e sintesi di purine. Si determina acidosi che contribuisce a ritenzione di urati. Un terzo degli eterozigoti (1-1.5% della popolazione) sviluppa gotta. • alcolici: aumentato consumo epatico di ATP, acidosi lattica. La birra ha un alto contenuto di purine.
  23. 23. IPERURICEMIA: COSA FARE  non è necessariamente da trattare  bisogna 1) individuare la causa, 2) stabilire le potenziali conseguenze e 3) decidere su questa base  aumentata produzione o ridotta escrezione?  dosare l’escrezione di acido urico dopo dieta priva di purine deve essere <600 mg/die nell’uomo a dieta libera deve essere <800 mg/die * in insufficienza renale i dati possono essere falsati verso il basso. Se sono assunti uricosurici, glucocorticoidi, acido ascorbico e >2g salicilati i valori possono essere falsati
  24. 24. LE CONSEGUENZE DELL’IPERURICEMIA (prevalenza 2-13%) • ARTRITE GOTTOSA: prevalenza 1-2% negli adulti. Nel maschio è la forma più frequente di artropatia infiammatoria La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e dalla durata dell’iperuricemia. • NEFROLITIASI: i calcoli di acido urico non sono esclusivi della gotta. La probabilità di svilupparli dipende dalle concentrazioni nel siero e nelle urine: 50% di coloro che hanno una escrezione >1100 mg/die • NEFROPATIA DA URATI: è una manifestazione tardiva e oggi rara di gotta severa. Reazione infiammatoria ai cristalli di urati nell’interstizio midollare e nelle piramidi. Questa lesione può non dare conseguenze o causare proteinuria, ipertensione insufficienza renale. • NEFROPATIA DA ACIDO URICO: causa reversibile di insufficienza renale acuta causata da precipitazione di cristalli nei tubuli e nei dotti collettori che causano ostruzione.  aumentata produzione ed escrezione di acido urico in crisi blastiche, terapia citolitica, neoplasie, crisi epilettiche, esercizio strenuo. Precipitata da acidosi e disidratazione  potenzialmente mortale ma trattabile se diagnosticata, sulla base delle concentrazioni urinarie: la concentrazione di acido urico > creatinina
  25. 25. ARTRITE GOTTOSA • prevalenza 1-2 %. La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e dalla durata dell’iperuricemia. i tessuti avascolari (cartilagini) o poco vascolarizzati (tendini e legamenti) o più distali (padiglione auricolare) sono più freddi e si saturano a concentrazioni inferiori rispetto al plasma: >4 mg/dl a 30°C • cristalli di urato monosodico si depositano a forma di ago in cartilagini, tendini e legamenti, padiglione auricolare e articolazioni periferiche. Nella malattia cronica grave i cristalli si possono depositare anche nelle articolazioni centrali. • si possono creare aggregati di cristalli, tofi gottosi, che possono essere documentati radiologicamente (lesioni a stampo dell’articolazione) e poi essere palpati come noduli sottocutanei
  26. 26. Stages of classic gout 1.Asymptomatic hyperuricemia 2.Acute intermittent gout 3.Advanced gout (chronic tophaceous gout)
  27. 27. Asymptomatic hyperuricemia • Clinical laboratories define hyperuricemia as > 8-8.5 mg/dl • In physiologic terms , any levels > 6.8 mg/dl because it exceeds the soluble concentration of MSU in body fluid • Incidence of gout increases with age as well as degree of hyperuricemia
  28. 28. • However vast majority of people with hyperuricemia never develop symptoms associated with uric acid excess .
  29. 29. Acute intermittent gout • Decades of untreated, chronic hyperuricemia increases body urate stores, advancing the severity of the disease: – Flares last longer – Flares occur more often – Intercritical segments (flare free periods) decrease – Persistent pain and stiffness occur
  30. 30. • In Their Own Words – “It is by far the most horrendous pain one should have to endure.” – “I can’t believe how much this hurts.” – “I've broken legs, arms, ribs, all nothing compared to my big toe. Even a bed sheet hurts.” – “There’s worse things, but they don’t hurt as much as gout.”
  31. 31. A typical attack of gout: • Rapid development of warmth, swelling, erythema and pain in the affected joint • Pain escalates to most intense level in 8- 12 hrs • Initial attack is usually monoarticular and >50% cases involve the 1st MTP joint. • Other joints involved in early stage: midfoot, ankles, heels and knees. Less commonly wrists , fingers and elbows.
  32. 32. ARTRITE GOTTOSA: sintomi e segni • presentazione acuta, improvvisa: microtraumi, alimenti ricchi di purine, alcolici, stress chirurgico, medico e psichico • dolore mono o poliarticolare, acuto spesso ad insorgenza notturna, ingravescente ed insopportabile • segni di infiammazione acuta • manifestazioni più frequenti: • sedi più colpite: articolazione metatarso falangea dell’alluce, arco plantare, caviglia, ginocchio, polso gomito • accompagnamento: febbre con brivido, tachicardia, leucocitosi • evoluzione: attacchi monoarticolari della durata di qualche giorno, possono diventare pauciarticolari, sequenziali per settimane. Inizialmente la funzione articolare torna normale, ma con attacchi ripetuti si verificano lesioni permanenti
  33. 33. ARTRITE GOTTOSA • artrite cronica gottosa consegue a ripetuti attacchi acuti in assenza di adeguata profilassi. Raramente può costituire la presentazione della malattia • la ciclosporina causa gotta a livello delle grandi articolazioni centrali (anca, sacroiliache)
  34. 34. ARTRITE GOTTOSA: diagnosi • sospettata su base clinica: gli attacchi acuti sono tipici • uricemia elevata <7 mg/dl: rafforza la diagnosi ma è aspecifica e poco sensibile (assente nel 30% in corso di attacco acuto) • agoaspirato di liquido sinoviale o di depositi tofacei con dimostrazione della presenza dei caratteristici cristalli: patognomonico, conferma la diagnosi • risposta rapida alla colchicina: test poco specifico • immagine Rx di tofi: poco sensibile (>5mm) e poco specifica
  35. 35. 5 Gout Commandments • Hyperuricemia ≠ Gout • Goal sUA < 6 • Use prophylaxis for at least 3 months after initiating gout therapy • Do not stop gout medication unless patient is showing evidence of drug toxicity or adverse reaction • Ask your friendly rheumatologist for help!
  36. 36. • If left untreated , acute gout varies from episodes of mild pain “petits attacks” to several attacks that last 1 to 2 weeks. • Over time, attacks typically become more frequent, longer in duration, and involve more joints, and spread to the upper limbs.
  37. 37. • Intercritical period: – Previously involved joints are virtually free of symptoms – Despite this, MSU crystals often can be identified in the synovial fluid of previously inflamed joints which reflect ongoing subclinical inflammation
  38. 38. Differential dx: 1.Crystal-induced arthritis: – CPPD – Hydroxyapatite – Calcium oxalate 1.Infectious arthritis 2.Systemic diseases: – Psoriatic arthritis – RA – Reactive arthritis
  39. 39. Advanced gout • It is characterized by chronic destructive polyarticular involvement with low-grade joint inflammation, joint deformity, and tophi • Tophaceous gout develops within 5 years of onset of gout in 30% of untreated patients • Tophi are painless and rarely become infected but function and health-related QoL can be severely affected with chronic gout
  40. 40. Tophi are frequently seen in: Helix of the ear Over the olecranon processes On the Achilles tendons Within and around the toe or finger joints Around the knees, and within the pre-patellar bursae Spinal involvement can lead to nerve root or cord compression and might also mimic epidural infection Median nerve, which leads to carpal tunnel syndrome Rare locations: eyes, breast, vocal cords, heart, and colon
  41. 41. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7
  42. 42. Diagnosis • A typical presentation of gout is highly suggestive of crystal inflammation, although not specific for gout • Identification of MSU crystals in synovial fluid or tophus aspirates allows a definitive diagnosis of gout • Gout and sepsis can coexist, so gram stain and culture of synovial fluid should still be done when septic arthritis is even if MSU crystals are identified • Serum uric acid concentrations do not confirm or exclude gout because many people with hyperuricemia do not develop gout, and during acute attacks serum concentrations might be within the normal range in a third of patients
  43. 43. • Radiographs useful for differential diagnosis and might show typical features in chronic gout, but are not useful for confirmation of diagnosis of early or acute gout • Risk factors for gout and associated comorbidity should be assessed, including features of metabolic syndrome (obesity, hyperglycemia, hyperlipidemia, and hypertension)
  44. 44. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7
  45. 45. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7
  46. 46. Dieta
  47. 47. Gout Management Approach •Treat acute flare rapidly with anti- inflammatory agent •Initiate urate-lowering therapy to achieve sUA <6 •Use concomitant anti-inflammatory prophylaxis for up to 6 mo to prevent mobilization flares INITIATE (acute flare) RESOLVE (urate-lowering therapy) •Continue urate lowering therapy to control flares and avoid crystal deposition •Prophylaxis use for at least 3-6 months until sUA normalizes MAINTAIN (treatment to control sUA)
  48. 48. TRATTAMENTO • IPERURICEMIA ASINTOMATICA: prevalenza 5% nella popolazione generale e nel 25% di quella ospedalizzata, non presenta rischio clinico significativo. Fa parte della sindrome polimetabolica insieme a obesità, ipertensione, dislipidemia e insulino resistenza, ma non è causa di malattia cardiovascolare.  si tende a non trattarla di routine come misura preventiva se non in condizioni particolari, ad es. in corso di terapia citolitica, per la prevenzione della nefropatia acuta da acido urico  le cause vanno però valutate e trattate. La sindrome polimetabolica associata va ugualmente individuata e trattata
  49. 49. TRATTAMENTO • ATTACCO ACUTO DI GOTTA: Obiettivi terapeutici:  interrompere l’attacco acuto con COLCHICINA oppure FANS ad alte dosi:  Colchicina: 1 mg inizialmente, poi 0.5 mg ogni 2-3h fino ad un massimo di 6mg fino alla risoluzione del dolore o a comparsa di sintomi gastrointestinali (vomito e diarrea). Non superare 7 mg nelle 48ore. Si ottiene un effetto completo in 36-48 ore Oppure:  FANS: diclofenac, ketoprofene, indometacina, naprosene, piroxicam, sulindac (non usare aspirina): ai pasti per 4-5 giorni Sono ugualmente efficaci ma più lentamente + Misure di supporto: riposo, idratazione
  50. 50. • Acute gout flares are treated with 1 tablet of colchicine hourly until the patient develops diarrhea or gets better. 74
  51. 51. Acute Gout Flare: Colchicin Colchicine Dose % >50% reduction in pain P value vs. placebo Adverse Event Rate % needing rescue medications High dose 32.7% 0.034 76.9% 34.6% Low dose 37.8% 0.005 36.5% 31.1% Placebo 15.5% n/a 27.1% 50.0% Adverse Events High Dose Low Dose Placebo All GI Events 76.9 25.7 20.3 Diarrhea 76.9 23.0 13.6 Nausea 17.3 4.1 5.1 Vomiting 17.3 0 0 Terkeltaub, RA., et al. Arthritis Rheum 2010. 75
  52. 52. Improvement in pain @ 24 hoursHigh-dose Low-dose placebo 76
  53. 53. ACR Management Guidelines • Lifestyle Modification for all patients with gout • Xanthine Oxidase Inhibitor (XOI) first-line urate- lowering pharmacologic therapy • Target sUA <6 at minimum, sUA <5 better • Starting dose of allopurinol should be 100mg, less in CKD with titration above 300mg prn if needed (even in CKD) • Continue prophylaxis for 3 (no tophi) – 6 months (tophi) after achieving target sUA 77
  54. 54. Management Guidelines for Acute Gouty Arthritis • The choice of pharmacologic agent depends on severity of the attack – Monotherapy for mild/moderate attack – Combination therapy for severe attack or those refractory to monotherapy • Acceptable combination therapy approaches include – Colchicine and NSAIDS – Oral steroids and colchicine – Intra-articular steroids with all other modalities • Continue current therapy during flare • Patient education on signs of flare for self treatment
  55. 55. Take home points • Low-dose colchicine had similar efficacy to high-dose colchicine with lower adverse effect profile • Colchicine now has FDA-approved dosing based on creatinine clearance – CrCl 30-80 ml/min = 0.6mg daily – CrCl <30 ml/min = 0.3mg daily – HD = 0.6mg twice weekly (not dialyzable) Terkeltaub, RA., et al. Arthritis Rheum 2010. 79
  56. 56. La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte dei pazienti assumono la dose di 300 mg/die anche se nella generalità dei casi questa dose non è sufficiente a portare l’uricemia a target. Allopurinolo Nei pazienti con normale funzionare renale si potrebbe arrivare ad una dose giornaliera di 800 mg. L'effetto inizia entro 2 giorni e si stabilizza in una-due settimane Allopurinolo
  57. 57. Allopurinolo L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni indesiderate soprattutto a carico dell’apparato gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute (eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistematossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistema emopoietico (leuco- e trombocitopenia). Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi di urolitiasi e di cristalluria in soggetti con uricuria particolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità molto rara, ma con una letalità del 25% dei casi
  58. 58. Allopurinol and Renal Insufficiency • 1984 Hande, et al published “Severe allopurinol toxicity: Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency” – “Avoidance of allopurinol or use of reduced doses in patients with renal insufficiency according to proposed guidelines should be adequate to inhibit uric acid production in most patients and may reduce the incidence of life-threatening allopurinol toxicity.” Hande KR, et al. Am J Med, 1984. 83
  59. 59. QUANDO L’ALLOPURINOLO E’ CONTROINDICATO … artrite uratica acuta
  60. 60. CrCl (mL/min) Maintenance Dose of Allopurinol 0 100mg every 3d 10 100mg every 2d 20 100mg 40 150mg 60 200mg 80 250mg 100 300mg 120 350mg 140 400mg Maintenance Doses of Allopurinol for Adults based on CrCl Hande KR, et al. Am J Med, 1984. Stage 1 renal damage with normal GFR (GFR > 90 ml/min) Stage 2 Mild CKD (GFR = 60-89 ml/min) Stage 3 Modererate CKD (GFR = 30-59 ml/min) Stage 4 Severe CKD (GFR = 15-29 ml/min) Stage 5 End Stage CKD (GFR <15 ml/min) 85
  61. 61. Pathophysiology 86 hypoxanthine uratexanthine XO XO XO=xanthine oxidase Allopurinol and febuxostat inhibit xanthine oxidase and block uric acid formation Markel A. IMAJ, 2005. 86
  62. 62. Oxypurinol • Oxypurinol, allopurinol metabolite, cleared by kidney and accumulates in patients with renal failure • Oxypurinol inhibits xanthine oxidase • Increased oxypurinol related to risk of allopurinol hypersensitivity syndrome allopurinol oxypurinol Xanthine Oxidase Stevens- Johnson Syndrome Allopurinol Hypersensitivity Syndrome Toxic Epidermal Necrolysis 87
  63. 63. Allopurinol Hypersensitivity Syndrome • 2% of all allopurinol users develop cutaneous rash • Frequency of hypersensitivity 1 in 260 • DRESS syndrome – Drug Reaction, Eosinophilia, Systemic Symptoms • 20% mortality rate • Life threatening toxicity: vasculitis, rash, eosinophilia, hepatitis, progressive renal failure • Treatment: early recognition, withdrawal of drug, supportive care – Steroids, N-acetyl-cysteine, dialysis prn 88
  64. 64. • The maximum dose of allopurinol in patients with renal insufficiency should not exceed 300mg 89
  65. 65. Allopurinol vs. Febuxostat Allopurinol Febuxostat (Uloric) FDA-approved 1966 FDA-approved 2009 Purine-selective XO Inhibitor Non-Purine Selective XO Inhibitor Prevents uric acid production Prevents uric acid production Renal Metabolism Liver Metabolism 91
  66. 66. Febuxostat A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo ossipurinolo il febuxostat non è un analogo della purine, cosa che permette al farmaco di inibire soltanto la xantina ossidasi e non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine e delle pirimidine.purine e delle pirimidine. L’assorbimento di febuxostat dopo somministrazione orale è molto rapido (circa l’85% si ritrova in circolo dopo 1 ora dall’assunzione) e non viene influenzato in modo significativo dall’assunzione di cibo e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di circa 12 ore, caratteristica questa che ne consente la monosomministrazione giornaliera.
  67. 67. Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione, epatica e renale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere aggiustamenti posologici anche nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e negli anziani Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il Febuxostat Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il citocromo P450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico. Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la possibilità di una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in ragione della metabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina ossidasi.
  68. 68. Fasturtec (Rasburicase) si è resa disponibile la forma ricombinante della urato ossidasi, disponibile endovena, indicata per la prevenzione dell'iperuricemia indotta da farmaci cititossici.
  69. 69. Take Home Points • Goal sUA < 6, and use concurrent prophylaxis • Colchicine has FDA-approved dosing guidelines for chronic kidney disease • Allopurinol doses above recommended CrCl-based dose is effective with minimal adverse effect • Febuxostat is an excellent alternative for patients with renal insufficiency • Other treatment alternatives exist, please refer to your friendly rheumatologist for difficult cases 95
  70. 70. Controllo a lungo termine: alcalinizzazione urinaria • Kalnacitrato (Uralyt U) • Ionizzatori acqua • Acetazolamide (Diamox) • Sulfinpirazone (Enturen) • Farmaci usati per altre indicazioni (losartan, atorvastatina e fenofibrato) sono uricosurici per cui possono aiutare efficacemente e sono da preferire in caso di ipertensione o dislipidemia.
  71. 71. TRATTAMENTO • NEFROLITIASI: TERAPIA ANTIIPERURICEMICA per chi ha artrite gottosa + calcoli di calcio o acido urico.  ingestione di fluidi per mantenere il volume di urine >2L die  alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o acetazolamide  allopurinolo: in media 300 mg/die una volta al giorno. Farmaco a lunga emivita, efficace in pochi giorni nel ridurre produzione ed escrezione di acido urico. Efficace a dosaggio ridotto in insufficienza renale.
  72. 72. TRATTAMENTO • NEFROPATIA DA ACIDO URICO: potenzialmente mortale, ma trattabile e prevenibile.  idratazione EV vigorosa + diuresi con FUROSEMIDE  alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o acetazolamide 250-500 mg ogni 6-8 ore  monitorare pH urine >7.0 e sovraccarico di liquidi  allopurinolo: dose singola 8 mg/kg seguita da dosi giornaliere di 100-200 mg  EMODIALISI
  73. 73. Condizioni associate a iperuricemia obesità e sovrappeso ipertensione arteriosa ipertrigliceridemia diabete mellito sd metabolica aterosclerosi
  74. 74. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE MARKER o CONCAUSA? Il percorso di produzione dell’AU inoltre può favorire l’ossidazione delle lipoproteine e l’aggregazione piastrinica, con ovvio potenziamento dell’attività aterotrombotica e facilitazione nell’insorgenza e nella progressione della malattia coronarica e dello stato ipertensivo.
  75. 75. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE MARKER o CONCAUSA? La tendenza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di cristalli di urato a combinarsi con i diversi fattori di rischio cardiovascolare, dall’ipertensione all’obesità, al diabete, e con le malattie cardiovascolari e renali è nota da oltre un secolo.
  76. 76. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE MARKER o CONCAUSA? Sebbene il ruolo dell’AU non sia stato ben definito, è ipotizzabile che questa sostanza possa essa stessa costituire un fattore di rischio cardiovascolare o divenire un mediatore di altri fattori di rischio come l’ipertensione, il diabete e la dislipidemia, può inoltre avere una parte importante nell’incidenza dello stroke, nel peggioramento dello scompenso cardiaco e nell’insorgenza della malattia renale.
  77. 77. Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” Non necessariamente un iperuricemico è anche un gottoso nè un gottoso è necessariamente iperuricemico •Frequenza dell’iperuricemia: 20 –25% •Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali) •Rapporto Iperuricemia : gotta = 10 : 1
  78. 78. Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” La dieta ha un ruolo non trascurabile, nel favorire l’iperuricemia. Il consumo di carne, pesce, frutti di mare e di cibi ad alto contenuto di fruttosio e l’assunzione di birra e, più in generale, di alcolici aumentano i livelli di acido urico sia pur in modo non clamoroso.
  79. 79. Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” Ciò rende ragione di come nei paesi occidentali l’uricemia media sia sostanzialmente raddoppiata dagli inizi del Novecento ai giorni nostri con un trend in ulteriore aumento.
  80. 80. Il fruttosio, rispetto ad altri zuccheri, induce iperuricemia stimolando la conversione di ATP epatico ad ADP tramite la fruttochinasi; al consumo di ATP corrisponde un accumulo di AMP che attivando l’AMP- deaminasi porta alla sintesi di AU.
  81. 81. Trattamento dell’iperuricemia cronica: gli inibitori della xantino-ossidasi
  82. 82. INQUADRAMENTO MODERNO
  83. 83. Micro- albuminuria CHF Secondary stroke Macro- proteinuria MI and Stroke LV dilation Cognitive impairment LV remodelling CVRFs High Cardiovascular Risk Events Continuum cardio-renal cardio-cerebrale Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952 Death Terminal HF Dementia ESRD Endothelial dysfunction and activation Nefrotic proteinuria proteinuria ATS, IVS Cardiovascular Risk factors Wellness Frailty
  84. 84. Iperuricemia cronica e rischio cardiovascolare L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico
  85. 85. Iperuricemia cronica e malattia renale Evidenze ottenute in modelli sperimentali dimostrano che concentrazioni elevate di acido urico sono in grado di indurre lo sviluppo di un danno renale, soprattutto rappresentato da glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e dannofibrosi interstiziale e danno arteriolare, o di aggravare una preesistente nefropatia anche in assenza di deposizioni di cristalli di urato. La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dell’interstizio, può manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità di concentrazione delle urine e può essere causa di insufficienza renale.
  86. 86. Hypertension, Prehypertension Increased uric acid (high normal [>5.2 mg/dl]) or frankly elevated [>6.0 mg/dl]) Renal disease (reduced GRF, Microalbuminuria) Metabolic syndrome Vascular disease (carotid, peripheral, coronary artery) Stroke Vascular dementia Pre- Sex and race (postmenopausal women, blacks) or frankly elevated [>6.0 mg/dl]) Demographic (movement from rural to urban communities, westernization, immigration to Western cultures) Obstructive sleep apnea Pre- eclampsia Inflammation markers (CRP, PAI-1, soluble intercellular adhesion molecule type 1) Endothelial dysfunction Heart failure

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