Stereokimia dan Sifat Elektronik Obat

1. Kimia Medisinal
Stereokimia dan
Sifat Elektronik Obat

2. Stereokimia merupakan salah satu faktor
penting dalam aktivitas biologis obat. Untuk
berinteraksi dengan reseptor, molekul obat
harus mencapai sisi reseptor dan sesuai
dengan permukaan reseptor

3. • Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia
molekul obat dan permukaan sisi reseptor,
memegang peran penting dalam menentukan
efisiensi interaksi obat reseptor. Oleh karena
itu agar berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis, molekul obat
harus mempunyai struktur dengan derajat
kespesifikan tinggi.

4. Aktivitas obat tergantung pada tiga faktor struktur
yang penting, yaitu:
a. Stereokimia molekul obat
b. Jarak antar atom atau gugus
c. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa stereoisomer
disebabkan oleh tiga faktor, yaitu:
a. Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh
b. Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptor
c. Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan
reseptor yang sesuai
Dua hal penting yang perlu diketahui adalah modifikasi
isosterisme dan pengaruh isomer terhadap aktivitas biologis obat.

5. A. MODIFIKASI ISOSTERISME
Istilah isosterisme telah digunakan secara luas untuk menggambarkan
seleksi dari bagian sruktur yang karena karakterisasi sterik,
elektronik dan sifat kelarutannya, elektronik dan sifat kelarutannya,
memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur
molekul obat.
Langmuir (1919) mencoba mencari hubungan yang dapat menjelaskan
adanya persamaan. Sifat fisik dari olekul yang bukan isomer, dan
memberikan batasan bahwa isosteris adalah senyawa-senyawa,
kelompok atom-atom, radikal atau molekul yang mempunyai
jumlah dan pengaturan elektron yang sama, bersifat isoelektrik dan
mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
Contoh: molekul N2 dan CO masing-masing mempunyai total elektron
= 14, sama-sama tidak bermuatan ditunjukkan sifat fisik yang relatif
sama, seperti kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan
dielektrik dan kelarutan. Hal ini berlaku pula untuk molekul-molekul
N2O dan CO2, N3 dan NCO- serta CH2N2 dan CH2 = Co

6. Isosteris
• Arti isosteris secara umum adalah kelompok atom-
atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau
fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran,
keelektronegatifan atau stereokimia.
• Contoh pasangan isosterik yang mempunyai sifat sterik
dan konfigurasi elektronik sama adalah :
a. Ion karboksilat (-COO-) dan ion sulfonamida (-
SO2NR-)
b. Gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon (-SO2-)
c. Gugus klorida (-Cl) dan gugus trifluorometil (-CF3)

10. Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan
untuk:
a. Mengubah struktur senyawa sehingga
didapatkan senyawa dengan aktivitas biologis
yang dikehendaki.
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis
yang lebih selektif
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat
antagonis terhadap normal metabolit
(antimetabolit)

11. BIOISOSTERISME
Friedman (1951) memperkenalkan istilah
bioisosterisme, yang kemudian berkembang menjadi
salah sau konsep dasar sebagai hipotesis untuk
perkembangan kimia medisinal. Idealnya,
bioisosterisme melibatkan pergantian gugus fungsi
dalam struktur molekul yang spesifik aktif dengan
gugus lain dan pergantian tersebut akan menghasilkan
senyawa baru dengan aktvitas biologis yang lebih baik.
Burger (1970) menghasilkan bioisosterisme sebagai
berikut:
1. Bioisosterisme klasik
2. Bioisosterisme non klasik

12. Bioisosterisme klasik
Atom atau gugus monovalen, contoh : R-X-Hn, di mana
X adalah atom C, N, O atau atom S, dan R-X, dimana X
adalah atom F,Cl, Br, dan I
b. Atom atau gugus divalen, contoh : R-X-R', dimana X
adalah O, S, CH2 atau NH
c. Atom atau gugus trivalen, contoh : R-N=R', R-CH=R',
R-P=R', R-As=R', dan R-Sb=R'
d. Atom atau gugus tetravalen, contoh : R=N+=R',
R=C=R', R=P+=R', R=As+=R' dan R=Sb+=R'
e. Kesamaan cincin, contohnya: pergantian gugus
dalam satu cincin, seperti gugus -S-, -O-, -NH-, -CH2-, -
CH=CH-

13. Bioisosterisme nonklasik
a. Susbtitsi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan
sterik yang serupa dengan senyawa induk
Contoh: penggantian H dengan F
Contoh gugus bioisosterik nonklasik dapat dilihat pada tabel
b. Penggantian gugus dengan gugus lain yang tidk mempunyai
persamaan sifat elektronik aau sterik tetapi masih menimbulkan
aktivitas biologis yang sama.
Contoh : penggantian gugus alkilsulfonamido (-SO2NH-R) dengan gugus
hidroksi (-OH) pada turunan katekolamin
c. Penggantian cincin dengan struktur nonsiklik
Contoh : penggantian cincin benzen dengan heksatriena (H2C=CH-
CH=CH-CH=CH2)

14. Contoh modifikasi isosterisme
• 1). Pergantian gugus sulfida (-S-) pada sistem
cincin fenotiazin dan cincin tioxanten, dengan
gugus etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem
cincin dihidrodibenzazepin dan dibenzosiklo-
heptadien yang berkhasiat.

16. Tabel 17. Gugus-gugus deseptor dan
metabolit kompetitif

17. Contoh gugus S pada promazin dan klorprotixen, suatu obat penekan
sistem saraf pusat (tranquilizer), bila diganti dengan gugus etilen,
menghasilkan imiptriptilin yang berkhasiat sebagai perangsang sistem
saraf pusat (antidepresi).
2). Turunan dialkiletilamin
R – X – CH2 – CH2 - N – (R’)2
X = O, NH, CH2, S : senyawa antihistamin
X = COO, CONH, COS : senyawa pemblok adrenergik
3). Turunan Ester etiltrimetilamonium
R-COO-CH2-CH2-N+(CH3)3
CH3 Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat
NH2 Karbamikolin : masa kerja muskarinik panjang
Penggantian gugus CH3 dengan gugus NH2 yang bersifat penarik
elektron dapat meningkatkan kestabilan ester terhadap proses
metabolime sehingga karbamilkolin, mempunyai masa kerja
muskarinik lebih panjang disbanding asetilkolin

18. 4) Obat antidiabetes turunan sulfonamida
Tolbutamid dan klorpropamid mempunyai waktu paro biologis
(t1/2) lebih panjang dan toksisitas yang lebih rendah dibanding
karbutamid karena gugus tolbutamid merupakan gugus yang relatif
labil dibanding gugus Cl, dan pada in vivo mudah teroksidasi
menjadi asam karboksilat (t1/2 = 5,7 jam). Gugus Cl pada
klorpropamid lebih tahan terhadap proses oksidasi sehingga masa
kerja obat lebih panjang (t1/2 lebih besar dari 33 jam).
5. Prokain dan prokainamid
Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam konduksi saraf.
Resonansi dari gugus amida prokainamid akan kekuatan dipol
gugus C=O, sehingga prokainamid mempunyai aktivasi anestesi
setempat lebih rendah dibanding prokain. Struktur prokainamid
lebih lebih stabil dibanding prokain karena lebih tahan terhadap
hidrolisis oleh enzim esterase sehingga secara oral dapat digunakan
untuk pengobatan aritmia jantung karena mempunyai masa kerja
yang lebih panjang.

19. 6. Antimetabolit purin
Adenin dan hipoxantin merupakan metabolit normal dalam
tubuh. Gugus NH2 dan OH pada C6 memegang peranan
penting pada interaksi yang melibatkan ikatan hydrogen dari
kedua basa, pada proses replikasi asam nukleat dalam
biosintesis protein sel. Penggantian gugus-gugus tersebut
dengan gugus SH, contoh : 6-merkaptopurin, akan
memperlemah ikatan hidrogen, terjadi hambatan sebagian
dari proses interaksi di atas sehingga kecepatan sintesissel
menurun dan senyawa berfungsi sebagai antimetabolit
(antikanker).

20. Selain gugus isosterik dan bioisosterik dikenal pula gugus
haptoforik dan gugus farmakoforik. Gugus haptoforik adalah
gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor, sedang
farmakoforik adalah gugus yang bertanggung-jawab terhadap
respons biologis..
Contoh gugus haptoforik adalah gugus-gugus besar
sepertidifenilmetil yang terdapat pada difenhidramin
(antihistamin), metadon (analgesik narkotika) dan DDT
(insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat
pada prometazin (antihistamin) dan klorpromazin
(tranquilizer).
Contoh gugus farmakoforik adalah gugus sulfonilurea
(antidiabetes), sulfonamida (antibakteri), dan gugus sulfon
(penghambat karbonik anhidrase)
Gugus haptoforik dan farmakoforik dapat berinteraksi melalui
mekanisme yang berbeda dengan tipe reseptor

22. Hubungan struktur-aktivitas Sulfonamida
Fitur kimia yang penting untuk aktivitas:
• sulfur yang berhubungan langsung dengan cincin
aromatis
• Cincin aromatis
• Gugus para-amino
• Substitusi gugus heterosiklik aromatik pada N1
sangat poten
• Semakin negatif gugus SO2, semakin besar
aktivitas (semakin kecil pKa dari SO2NH).

24. Pengukuran dari Koefisien Partisi
Koefisien partisi adalah konsentrasi kesetimbangan zat terlarut
dalam pelarut non-polar dibagi dengan konsentrasi yang sama dari
pelarut polar. Ini dan kebanyakan aplikasi lainnya , yang pelarut
polar air. Logaritma koefisien partisi, log P, telah berhasil digunakan
sebagai parameter hidrofobik dalam 'extrathermo-dinamis'
metodologi Hammett. 1-oktanol direkomendasikan sebagai pilihan
untuk tahap non-polar (1) dan log P (ow) telah berhasil digunakan
pada Kuantitatif Hubungan Struktur Kegiatan (QSAR) di bidang
khusus berikut:
obat dan desain pestisida ; farmakokinetik; anestesiologi ;
transportasi lingkungan dan tanah mengikat ; toksikologi ;
bioakumulasi ; protein folding ; Enzim mengikat ; Reaksi enzimatik
dalam pelarut non-air ; dan host-tamu kompleksasi.

26. Dari rumus tersebut menunjukkan peningkatan
aktivitas biologis sebanding dengan peningkatan
lipofilisitas yang akan mencapai harga maksimum

27. Terima Kasih