Pendahuluan Kimia Medisinal

1. Kimia Medisinal
PENDAHULUAN
Oleh:
Siswandono
Departemen Kimia Farmasi FF Unair

2. Topik yang dipelajari pada Kimia Medisinal :
1. Pendahuluan Kimia Medisinal
2. Hubungan struktur kimia dengan proses Absorpsi,
Distribusi dan Ekskresi obat
3. Hubungan struktur kimia, kelarutan dan aktivitas obat
4. Hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas obat
5. Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas obat (QSAR)
6. Ikatan kimia dan teori interaksi obat-reseptor
7. Hubungan sifat kimia fisika terpilih dan aktivitas obat
8. Hubungan struktur, metabolisme dan aktivitas obat
9. Hubungan metabolisme dan rancangan obat (UTS)
10. Hubungan struktur-aktivitas golongan/turunan obat.
(UAS)

3. HKSA Turunan Obat:
1. Antiinfeksi
2. Antibiotika
3. Adrenergik-Antiadrenergik
4. Kolinergik-Antikolinergik
5. Antikanker
6. Antihistamina
7. Analgesik
8. Steroid
9. Cardiovaskular
10. CNS Depressant
11. CNS Stimulant
 Lihat Jadwal Perkuliahan
Evaluasi: Kisi-kisi soal sesuai materi pada Jadwal.
Nilai UTS : 50%
Nilai UAS : 50%.

4.  Pustaka:
1. Siswandono dan Bambang Soekardjo, Eds. 2000. Kimia Medisinal
I dan II. Surabaya: Airlangga University Press.
2. Foye WO. 2007. Principles of Medicinal Chemistry, 6th ed., Philadelphia:
Lea and Febiger.
3. Beale JM & Block JH. 2011. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic
Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 12th Ed.
4. Abraham DJ (Ed). 2003. Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery, 6th Vol 2, Drug Discovery and Drug Development.
5. Thomas G. 2007. Medicinal Chemistry, An Introduction, 2nd Ed.
6. Gringauz A. 1997. Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act
and Why, New York: Wiley-VCH.
7. Nogrady T & Weaver DF. 2005. Medicinal Chemistry, A Molecular and
Biochemical Approach, 3th ed., Oxford: Oxford University Press.
8. Kar A. 2007. Medicinal Chemistry, 4th Ed.
9. Jurnal Kimia Medisinal yang berkaitan.

5. Kimia Medisinal (Burger, 1970):
ilmu pengetahuan cabang dari ilmu kimia dan biologi,
digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme
kerja obat.
Dasar: menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik
melalui sifat-sifat fisik dan reaktifitas kimia senyawa.
IUPAC (1998):
ilmu pengetahuan yang mempelajari pencarian, penemuan,
rancangan, identifikasi dan pembuatan senyawa aktif biologis
(obat), studi metabolisme obat, interpretasi cara kerja obat pada
tingkat molekul, dan studi hubungan struktur-aktivitas.
Kimia medisinal melibatkan berbagai disiplin keilmuan yaitu
ilmu kimia, biologi, kedokteran dan farmasi.

6. Ruang lingkup Kimia Medisinal (Burger, 1980):
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang
secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.
2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang
mempunyai aktivitas pengobatan potensial.
3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa
organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif
alamiah.
4. Mengembangkan rancangan obat.
5. Menghubungkan struktur kimia dengan cara kerja obat.
6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik
(QSAR).

7. Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry)
Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry)
Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry)
Kimia Terapi (Chimie Therapeutique).
Hubungan dengan bidang ilmu lain :
Kimia Medisinal Farmakologi Kedokteran Klinik
Kimia Analisis
Kimia Organik
Kimia Fisik
Biokimia
Biologi
Mikrobiologi
Fisiologi
Farmasetika
Biofarmasi
Toksikologi
Patologi
Biologi molekuler, Statistik, Model Molekul, Kimia Komputasi, Komputer

8. 48.90%
9.50%
6.40%
4.30%
2%
9.10%
11.10%
8.70% Sintesis kimia
Semisintetik
Mikroorganisme
Vaksin
Sera
Mineral
Tumbuh-tumbuhan
Hew an
Sumber Obat Esensiel (WHO, 2005)
Kimia Medisinal
Farmakognosi

9. OH
R
R
H
2-CH3
2-OCH 3
, 4-CH 2
CH=CH 2
2-CH(CH 3
)2
, 5-CH 3
: Fenol
: Kresol
: Eugenol
: Timol
NH2
SO2
NH - R
R
H
COCH 3
: Sulfanilamid
: Sulfasetamid
: Sulfaguanidin
: Sulfametoksazol
N O
CH3
C NH2
NH
Antibakteri
Senyawa dengan gugus fungsional sama
dengan aktivitas biologis sama

10. Senyawa dengan struktur kimia berbeda,
aktivitas biologis sama
Anestesi
Sistemik
Diuretik
H3
CH2
COCH2
CH3
Eter Siklopropan Halotan Tiopental Na
H2
N
N
SNa
O
O
H3CH2C
H3CH2CH2CHC
CH3
H3C
H2C CH2
C
F3C C H
Br
Cl
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
OCH3
Klormerodrin
N N
S
H3COCHN SO2NH2
Asetazolamid
N
NH
S
Cl
H2NO2S
H
Hidroklorotiazid
O
O
CH3
CH3
SCOCH3
O
Spironolakton
O2

11. Senyawa dengan unit struktur sama,
aktivitas biologis bermacam-macam
N
N
OCH3
SO2NH
H2N
H3CO
Hidroklorotiazid
Probenesid
Karbutamid
Sulfanilamid
Sulfadoksin
Dapson
O2
H
N
NH
S
H2NO2S
Cl
HOOC SO2N(C3H7)2
H2N SO2NHCONHC3H7
NH2
SO2
H2N
H2N SO2NH2
Antilepra
Antidiabetes
Diuretik
Urikosurik
Antimalaria
Antibakteri

12. Struktur Kimia  menjelaskan sifat kimia fisika senyawa.
Sifat-sifat kimia fisika  dasar penting untuk menjelaskan
aktivitas biologis obat.
1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam
transpor obat untuk mencapai reseptor.
 Sifat kimia fisika obat (lipofilik, elektronik) berperan
dalam proses absorpsi dan distribusi obat, sehingga kadar
obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar.
2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan spesifisitas
tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.
 Sifat kimia fisika obat (sterik, elektronik) berperan
dalam menunjang orientasi spesifik molekul pada
permukaan reseptor.

13. Sifat kimia fisika yang berhubungan aktivitas obat:
Kelarutan, koefisien partisi, adsorpsi, aktivitas permukaan,
derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia (ikatan kovalen,
ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals dan hidrofob), jarak
antar atom gugus-gugus fungsional, potensial redoks,
pembentukan kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang
(isomer, konformer).
Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis
dipengaruhi oleh : sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan
dalam lemak/air, dan sifat elektronik obat, seperti derajat
ionisasi (pKa), dan suasana pH.
Proses interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh : tipe ikatan
kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran
molekul dan efek stereokimia  sifat sterik dan elektronik
molekul obat sangat menunjang proses interaksi tersebut.

14. Sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik suatu gugus atau
senyawa  dinyatakan dalam berbagai parameter sifat
kimia fisika [, log P, ClogP (lipofilik) - , pKa, EHOMO,
MolDock (elektronik) – Es, B1, MR, CMR (sterik) dll.] :
digunakan untuk menghubungkan secara kuantitatif
struktur kimia dan aktivitas biologis obat, dengan bantuan
statistik (regresi linier/nonlinier , 2D  3D).
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA atau
Quantitative Structure-Activity Relationships = QSAR) 
bagian penting dari Kimia Medisinal dalam usaha
mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang
dikehendaki dan biaya yang lebih ekonomis, dan untuk
menjelaskan mekanisme aksi obat pada tingkat molekul.
Contoh perkembangan Ilmu Kimia Medisinal terkini 
Pengembangan turunan Penisilin.

15. Mechanism of action Penicillins
+ D-Ala
Transpeptidase
NH2
D-Ala D-Ala
..
NH2
D-Ala D-Ala
..
..
NH
D-Ala D-Ala
D-Ala
NH2
O
O
R CONH
COOH
CH3
CH3
C
S
N
H
Transpeptidase
N
S
C
CH3
CH3
COOH
CONH
R
O
d
d
+
-
O
Transpeptidase
Transpeptidase to catalysis a biosynthesis of peptidoglycan cell membrane
Nucleofil attack from OH/NH2 amino acid enzyme to C carbonyl group -lactam ring
Covalent Bond
Peptidoglikan

16. Energy minimize
Amoxycillin
MM2 / MMFF 94
save in SYBIL2 (mol2)
Amoxycillin metabolite form
Amoxycillin metabolite form
2D
3D
(2S,5R,6R)-6-(2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-
carboxylic acid
16

17. Streptomyces R61 DD-transpeptidase (1PWC)
From Protein Data Bank

18. Cavity in Streptomyces R61 DD-transpeptidase
Cavity 1
Cavity 2

19. Amoxycillin in cavity
Docking: Cavity 1 and Ligand (Amoksisilin)
Ikatan H pada interaksi Amoksisilin-Asam
Amino enzim transpeptidase

20. Streptomyces R61 DD-transpeptidase Backbone
Amoxycillin
Cavity 1
Dapat diketahui:
• Ikatan kimia yang terlibat
• Efikasi dan efisiensi interaksi
• Energi ikatan obat-reseptor
• Asam amino yang terikat
• Gugus farmakofor, dll.

21. Benzilpenisilin
Gugus farmakofor
Modifikasi struktur
Perubahan sifat kimia fisika
(lipofilik, elektronik, sterik)
Perubahan Aktivitas
S
N
N
C
O
C
CH3
CH3
COOH
O
H H
H
H
S
N
N
C
O
C
CH3
CH3
COOH
O
H H
H
NH2
Ampisilin
Tidak tahan asam lambung
Aktif thd Gram (+)
Tahan asam lambung
Aktif thd Gram (+) & (-)
Contoh pengembangan turunan penisilin

22. Kimia Medisinal
• Prospektif  Penelitian pengembangan obat
• Retrospektif  Hubungan Struktur-Aktivitas
Khas untuk Bidang Ilmu Kefarmasian
 menjelaskan dan memilih obat terbaik dari
senyawa seturunan.
K I E