Dokumen tersebut membahas tentang pengembangan obat melalui rancangan obat rasional dengan menggunakan pendekatan kimia medisinal. Langkah-langkah pengembangan obat meliputi pencarian senyawa penuntun, modifikasi struktur, merumuskan hubungan struktur-aktivitas, dan evaluasi hasil. Metode rancangan obat rasional mencakup penggunaan komputer, grafik molekul, pengenalan pola, dan kesesuaian reseptor.

1. Pengembangan
Obat
TIM KIMIA MEDISINAL FFS UHAMKA

2. Pengembangan obat
1. mencari senyawa penuntun
2. pengembangan senyawa penuntun
3. prosedur pengembangan obat
4. rancangan obat rasional

3. Rancangan obat
usaha untuk mengembangan obat yang sudah ada, yang
sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas
biologisnya atas dasar pemikiran yang sistemastis dan
rasional dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal
mungkin
Diperoleh obat baru yang:
lebih baik
Efek samping minimal
Bekerja lebih selektif
Masa kerja lebih lama
Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
Biaya yang layak

4. Langkah-langkah dalam
rancangan obat:
1. Mencari senyawa penuntun
2. Manipulasi molekul/modifikasi molekul/modifikasi
struktur
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara
antara struktur dengan aktivitas biologisnya
4. Evaluasi hasil analisis

5. 1. Mencari senyawa penuntun
(lead compound)
• senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak
modifikasi molekul
• senyawa yang memiliki aktivitas biologis tertentu
• Senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap
proses biokimia dan patologi
Senyawa bersifat Kurang menguntungkan:
• Aktivitas lemah
• Kurang spesifik
• Efek samping besar
• Kurang stabil
• Masa kerja singkat
• Mempunyai bau dan rasa kurang
menyenangkan
Perlu dilakukan modifikasi

6. Pendekatan dalam mencari senyawa penuntun
1. Penapisan acak senyawa produk alam
o Contoh: antikoagulan dikumarol, kokain dari Erythroxylon coca, morfin
dari Papaver somniverum
2. Penemuan secara kebetulan
o Contoh: Fleming (1929) menemukan efek antibakteri dari penisilin karena
adanya pengotoran jamur pada media bakteri
3. Uji metabolit (dari prodrug) yang mungkin
memberikan aktivitas dijadikan senyawa
penuntun
o Ex: protonsil rubrum (prodrug) direduksi  sulfanilamid (antibakteri)
dijadikan sebagai senyawa penuntun dan dikembangkan sulfadiazin,
sulfaguanidin, sulfametoksazol

7. Pro drug, metabolit aktif dan
aktivitas biologisnya
Pro drug Proses
metabolisme
Metabolit aktif Aktivitas
biologis
Azatiopren Konjugasi
glutation
6-merkaptopurin Antikanker
Klorpromazin Hidroksilasi
aromatik
7-hidroksiklorpromazin Antipsikotik
Kortison Reduksi keton Hidrokortison Antiradang
Prednison Reduksi keton Prednisolon Antiradang
Digitoksin Hidroksilasi
alisiklik
Digoksin Kardiotonik
Propanolol Hidroksilasi
aromatik
4-hidroksipropanolol Antihipertensi
Metilfenobarbital N-demetilasi Fenobarbital Sedatif

8. Pendekatan dalam mencari senyawa penuntun
con’t….
4. Studi biomolekul dan endokrinologi
5. Studi perbandingan biokimia
6. Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten
7. Efek samping
Efek samping memiliki mekanisme kerja yang terpisah dapat
dikembangkan menjadi senyawa penuntun
Contoh: prometazin, antihistamin dengan ES sedatif kuat
dikembangkan menjadi tranzquilizer poten (klorpromazin)
8. Uji hasil antara proses sintesis obat
9. Hubungan struktur berdasarkan famakofor

9. 2. Modifikasi Struktur
• Mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun,
melakukan identifikasi struktur dan menguji aktivitas
biologisnya
• Gugus atau subtituen yang disubtitusikan dapat
dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode
pencarian Fibonacci, metode rangkaian optimisasi
simpleks atau analisis klaster
Jumlah senyawa yang disintesis
tergantung dari metode yang digunakan

10. 3. Merumuskan hubungan kuantitatif
struktur - aktivitas biologisnya
• Menggunakanmetodestatistikanalisisregresi,
umumnyadigunakan model LFER Hansch(model
ekstratermodinamik) atau model de novo Free-
Wilson
• Parameter yang digunakan model Hanscha.l:
o Parameter lipofilik: log P, 𝝅, f, Rm
o Parameter elektronik: pKa, σ, σi, σ*, F, dan R
o Parameter sterik: MR, [P], Es, L, B1-B5

11. 4. Evaluasi hasil analisis
Pencarian Senyawa Aktif
Penapisan Farmakologis
Uji Farmakologis Lanjut
Uji Klinis Fase I
(Keamanan)
Uji Klinis Fase II
(Efikasi)
Uji Klinis Fase III
(Efikasi Multi Centre)
Pemasaran Obat Baru
Uji Klinis Fase IV
(MESO)
Uji Toksisitas Akut
Uji Toksisitas Sub Akut
Uji Teratogenik &
Mutagenik
Uji Stabilitas
Uji Farmakokinetik pada
Hewan
Studi Toksisitas Klinik
Pengembangan & Uji
Stabilitas Bentuk
Sediaan
Uji Farmakokinetik Pada
Manusia

12. Prosedur Pengembangan Obat
Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan
perubahan struktur dan sifat fisika kimia sebagai berikut:
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus
fungsi yang ada
4. Melakukan penyederhanaan struktur
5. Konversi produk alami
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen
7. Penggunaan prinsip isosterik
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami
11. Transformasi mikroba

13. 1. Pembuatan seri senyawa homolog
• Senyawa homolog dapat dibuat dengan
memperpanjang rantai hidrokarbon.
Perpanjangan rantai atom C akan mengubah
sifat fisika kimia senyawamempengaruhi
aktivitas biologisnya
• Contoh: seri homolog n-alifatik alkohol dan n-
alkil resorsinol sebagai antibakteri

14. 2. Mengubah jenis atau kedudukan
subtituen pada rantai samping
• Contoh: tranil sipromin (senyawa penghambat
monoaamin oksidase, MAO) yang poten
diubah menjadi amfetamin (Senyawa perang
sang sistem saraf pusat yang poten dengan
aktivitas penghambat MAO 1/5000 dari
aktivitas tranil sipromin)

15. 3. Mengganti bagian yang kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yang ada
• Contoh: pengembangan turunan sulfonamid dan turunan
penisilin

16. N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
C
O
R
H
CH2
OCH2 CH2
OCH2
R
Benzilpenisilin (Penisilin G)
Penisilin V
Penisilin K
CH
NH2
Ampisilin
Tidak tahan asam lambung (i.v.)
Tahan thd asam lambung
 p.o. (+)
+ gugus penarik elektron (O, N)
pada posisi a rantai samping
t1/2 (menit) pada pH 1,3
H < OCH3 < Cl < NH3
+
(3,5) (77) (300) (660)

17. 4. Penyederhanaan struktur
Senyawa dari bahan alam biasanya mempunyai struktur
yang kompleks dan besar, sangat sukar dilakukan
sintesis/biaya terlalu mahal
Cari struktur yang menentukan
aktivitas rangkai menjadi struktur
molekul yang sederhana sehingga bisa
disintesis
• Contoh: penyederhanaan struktur
kokain (anestesi lokal) dari benzokain
dan prokain

18. 5. Konversi Produk Alami
• Agonis kemungkinan diubah menjadi antagonis
kompetitif dengan menghilangkan sifat-sifat agonis
yang penting untuk aktivitas intrinsik dan memelihara
afinitas obat terhadap reseptor
• Contoh: aktivitas α dan β adrenergik dari turunan
katekolamin
a-Agonis dan a-antagonis kemiripan struktur kecil,
karena mengikat reseptor pada sisi berbeda.

19. 6. Modifikasi dengan petunjuk
tetapan kimia fisika dari subtituen
• Hal ini merupakan sumbangan dari subtituen-subtituen
terhadap aktivitas senyawa induk
• Contoh: pengembangan turunan kloramfenikol
Struktur umum : R1 CH CH NH C R2
O
OH
CH2OH
R1 R2 Nama obat
Azidamfenikol
Kloramfenikol
Setofenikol
Tiamfenikol
NO2
NO2
CHCl2
CHCl2
CHCl2
SO2CH3
C CH3
O
CH2-N=N N

20. 7. Penggunaan prinsip isosterik
• Modifikasi isosterik adalah melakukan
penggantian gugus atau subtituen pada struktur
obat tanpa mengubah sifat fisika kima yang
penting. Gugus pengganti biasanya memilki sifat
sterik atau elektronik yang sama.
• Contoh: penggantian gugus ester (COO) pada
prokain (anestesi lokal) dengan gugus amida
(CONH) menghasilkan prokainamid
(antiaritmia)

21. 8. Memisahkan campuran isomer
• Meskipun bukan modifikasi molekul,
pemisahan isomer seperti pada stereoisomer
cukup penting karena kedua isomer
kemungkinan berbeda intensitas aktivitasnya.
• Contoh:
• (+)α-propoksifen (analgesik) dengan (-) α-
propoksifen (antibatuk)
• Dekstromethorpan dengan levomethorpan

22. 9. Pembentukan senyawa
kembar
Senyawa kembar adalah dua molekul obat
digabung menjadi satu melalui ikatan
kovalen
• Gabungan dua molekul obat yang sama
o Contoh: dua molekul asam salisilat salisilat salisilsalisilat
• Gabungan dua molekul obat yang tidak
sama
o Contoh: estradiol mustar

23. 10. Modifikasi molekul
secara alami
• Analisis senyawa biologis aktif produk alam
menunjukkan bahwa beberapa diantaranya
mengalami modifikasi molekul secara alami
• Contoh: 8-azaguanin (antikanker) yang disintesis
tahun 1949 strukturnya didapatkan identik
dengan antibiotik patosidin yang diisolasi dari
Streptomyces albus (1961)

24. 11. Transformasi mikroba
• Biosintesis antimikroba oleh mikroba
dipengaruhi oleh zat-zat yang
ditambahkan dalam medium peragian
• Contoh:
o penambahan asam fenilasetat pada kultur jamur
Penicillium sp. Menghasilkan benzilpenisilin
(Penisilin G)
o Penambahan asam fenoksiasetat akan
menghasilkan fenoksimetilpenisilin (penisilin V)

25. Rancangan Obat Rasional
Rasional, jika dapat dijelaskan:
• Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada
tingkat molekul dan elektronik
• Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur
kimia dan aktivitas biologisnya
• Model interaksi obat-reseptor
• Efek farmakologis dari gugus yang spesifik
• Hubungan parameter sifat fisika kimia dengan
aktivitas biologisnya

26. Metode dalam rancangan obat rasional
1. Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer
Assisted Drug Design=CADD)
o BIOCES, CoMFA, EMIL, MMMS
2. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk
konformasi dan model molekul senyawa sebagai
petunjuk dalam rancangan analog
o 3D-CG, LHASA, OCCS, PROPHET
3. Pengenalan pola (Pattern Recognition) untuk seleksi
senyawa-senyawa yang diinginkan
o ADAPT
4. Kesesuaian reseptor (Receptor-fit) untuk karakterisasi
reseptor farmakologis dan melihat model interaksi obat-
reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia
yang terlibat di dalamnya.