1. Роль тромбофилии при
невынашивании
беременности в поздних
сроках
Ус Ирина Владимировна
врач акушер-гинеколог Перинатального центра г.Киева
2. Частота невынашивания
беременности
от 10% до 25% к общему
числу беременностей
Частота преждевременных
родов в разных странах 4-11%
На долю недоношенных
детей приходится до 70%
ранней неонатальной
Каждая 4-я женщина
смертности и 65-75% детской может потерять беременность
смертности
3. Причины невынашивания
беременности в поздних сроках
Инфекция
Истмико-цервикальная недостаточность
Стресс матери и/или плода, обусловленный
наличием экстрагенитальной патологии,
осложнений беременности и плацентарной
недостаточности
Тромбофилические нарушения
Перерастяжения матки при многоплодии,
многоводии, пороках развития матки,
инфантилизме
4. Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia - склонность )–
патологическое состояние,
проявляющееся в нарушении
гемостаза и склонности к развитию
рецидивирующих сосудистых
тромбозов (преимущественно
венозных) различной локализации и
часто возникающее в связи с
беременностью.
5. Приобретенные факторы риска развития
тромбофилических состояний во время
беременности:
Возраст старше 35 лет
Многорожавшие
Ожирение (ИМТ>29 кг/м2 до беременности)
Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе
Варикозное расширение вен
Длительная иммобилизация (например, при токолизе)
Дегидратация (рвота беременных)
Синдром гиперстимуляции яичников
Травма таза
Злокачественные новообразования
6. Сиднейские диагностические
критерии тромбофилии (2006)
Патология беременности
А) Один или более случай необъяснимой
внутриутробной гибели морфологически
нормального плода после 10 недель беременности,
подтвержденный при ультразвуковом исследовании
или морфологически
Б) Один или более эпизод преждевременных родов
морфологически нормального ребенка до 34 недель
беременности из за тяжелой преэклампсии,
эклампсии или плацентарной недостаточности
В) Три или более последовательных необъяснимых
самопроизвольных аборта при исключении
гинекологической патологии или гормональной
недостаточности или хромосомных нарушений у
обоих родителей
7. При генетической или приобретенной
тромбофилии риск венозного и артериального
тромбоэмболизма резко возрастает
При приобретенной тромбофилии (АФС)
репродуктивные потери происходят в основном в
сроки до 10 нед, при генетической тромбофилии – в
более поздние сроки гестации.
Комбинированные формы тромбофилии (сочетание
нескольких приобретенных и наследственных
дефектов системы гемостаза) повышают риск
неблагоприятного исхода беременности
8. Гены и тромбофилия
До 70% случаев тромботических
проблем могут быть связаны с
генетическими факторами
Buchanan GS, Rodgers GM, Ware Branch D. The inherited thrombophilias:
genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract Res Clin
Obstet Gynaecol 2003;17:397–411
9. Генетические формы тромбофилии
дефицит антитромбина III
дефицит протеина С
дефицит протеина S
резистентность к активированному протеину С, или
мутация V фактора (leidenꞋs мутация)
мутация гена протромбина G 20210 А
гипергомоцистеинемия
полиморфизм гена ингибитора активатора
плазминогена (PAI-1)
10. Показания к генетическому анализу:
Семейный анамнез – тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у
родственников;
Неясные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в
возрасте до 40 лет
Рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших
родственников
Тромбоэмболические осложнения при беременности, после
родов, при использовании гормональной контрацепции
Повторные потери беременности, мертворождения, задержка
внутриутробного развития плода, отслойка плаценты
Раннее начало преэклампсии, HELLP-cиндрома
11. Дефиниция тромбозов
А.П. Момот
Со
су
ди
клиника
ст
ая
е
ка
я ни кой
та
с то чес
Со оти ости
ст
б
ом товн
ро
анамнез тр го
фа
и и лабораторные
ф ил данные
м бо
о
тр
к а
р ис
о ры
т
Ф ак
генотипирование
Нить фибрина обрывает нить жизни
12. Генетический полиморфизм
- Генетический полиморфизм – сосуществование в одной
популяции двух или нескольких наследственных форм,
находящихся в динамическом равновесии нескольких или
даже многих поколений.
- Это однонуклеотидные позиции (единичные нуклеотидные
последовательности) - SNP (Single Nukleotide Polymorphizm) в геномной ДНК,
для которых в некоторой популяции имеются различные
варианты последовательностей (аллели), причем редкий
аллель встречается с частотой не менее 1%
по различным оценкам в геноме человека 3-10 миллионов SNP
13. Система гемостаза
Структурно выделяют
•Плазменное звено
•Сосудисто-тромбоцитарное звено
Функционально выделяют системы
•Свертывания
•Противосвертывания (антикоагулянтная)
• антитромбин III;
• протеин С;
• протеин S;
• ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);
• кофактор гепарина II.
•Фибринолиза
15. Пример. Плазменное звено гемостаза.
Фибринолитическое звено
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
Ген – основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 –
ограничить фибринолитическую активность местом расположения
гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора
плазминогена.
Полиморфизм
Полиморфный вариант 4 G затрагивает промоторную область, что
сопровождается повышенной экспрессией гена и повышенным
синтезом PAI-1 в крови. В результате снижается активность
тромболитических ферментов.
Риски
-Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раз
-Проблемы беременности:
-повышение риска невынашивания в 2-4 раза
-повышается частота гипоксии, ЗРП, внутриутробной
смерти плода
18. Перспектива развития геномных исследований
«от нуклеотидных пар до постели больного»
Понимание Понимание Повышение
Понимание эффективност
структуры биологии биологии Прогресс и здравоохра-
генома генома болезни медицины нения
1990-2003 гг
Проект
«Геном
человека»
2004-2010 гг
2011-2020 гг
После
2020 гг
Charting a course for genomic medicine from base pairs to bedside. Nature, Feb. 10,
2011
19. Выводы
1.Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает
на раннем этапе выявить группу риска и проводить
профилактические мероприятия для снижения вероятности
акушерских осложнений.
2.Для оценки риска возникновения нарушений системы
свертывания крови учитывается наличие всех прокоагулянтных
полиморфизмов, так как их сочетанное влияние может в
несколько раз увеличивать риск возникновения тромботических
осложнений.
3.Только после оценки всех факторов риска, включая
генетические, будет дано заключение, список возможных
дополнительных исследований и практические рекомендации,
направленные на профилактику тромбофилических осложнений
у беременных и предотвращение в дальнейшем невынашивание
беременности в поздних сроках.
Какая частота невынашивания беременности? Почему эта проблема очень важна сегодня для акушера-гинеколога? Невынашивание беремености наблюдается от 15 до 23% всех установленных случаев беременности. Это значит, что каждая 4-я женщина может потерять беременность!!! И, на что необходимо обратить внимание – 50% всех прервавшихся беременностей – привычное невынашивание.
