Vita Kusuma Rahmawati memberikan ringkasan tentang patofisiologi dan penatalaksanaan Wake Up Stroke (WUS). WUS didefinisikan sebagai stroke dengan gejala yang diketahui saat bangun tidur antara pukul 00.01-06.00 atau 06.00-12.00. Studi menunjukkan 40-50% stroke terjadi pagi hari dan WUS terjadi pada 8-18% kasus stroke. Hipotesis etiologi WUS meliputi variabilitas tekanan darah nokturnal dan

1. Vita Kusuma Rahmawati, dr.
Pembimbing:
Wardah Rahmatul Islamiyah, dr., Sp.S
Patofisiologi dan Penatalaksanaan
Wake Up Stroke
Referat
Departemen Neurologi - RSUD Dr. Soetomo Surabaya
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga,
26 Maret 2019

2. Pendahuluan
• Stroke terjadi saat penderita
sedang tidur
• Onset kejadian tidak pasti
• Tidak ada saksi saat klinis
muncul
• Eksklusi terapi reperfusi
• Onset gejala stroke mengikuti
irama sirkadian
• Kesamaan derajat klinis WUS
• Kesamaan tanda iskemik awal CT
scan fase hiperakut
• Studi terapi reperfusi pada WUS
Perlu pemahaman patofisiologi WUS
Serangan stroke saat bangun tidur pagi = Wake Up Stroke atau bukan?
Penatalaksanaan WUS tepat
2

3. Definisi Wake Up Stroke
• Wake up stroke adalah stroke dengan gejala neurologis
yang diketahui saat bangun tidur, situasi dimana
penderita menyadari adanya gejala stroke saat bangun
tidur.
• 00.01-06.00 (malam hari) dan 06.00-12.00 (pagi hari)
Rubin, 2015; Fodor, 2014; Wouters, 2014
• Beberapa pedoman AHA/ASA, ESO, AAN belum memuat
definisi WUS
3

4. Epidemiologi Wake Up Stroke
• 40-50% stroke iskemik terjadi pagi hari
• 1 dari 5 stroke iskemik tergolong WUS
California: WUS pada 8% kasus stroke
Spanyol: WUS 301 dari 1248 stroke
Kanada: WUS 13,5% dari 2585 stroke akut
Belanda: WUS pada 18% dari 236 stroke
Adams, 2008
Stroke di Indonesia
Riskesdas 2013: prevalensi stroke
12,1 per 1000 penduduk
Stroke Registri 2014: stroke
iskemik 67,1% dan stroke
perdarahan 32,9%.
Belum ada data WUS
Riskesdas, 2013; Yudiarto. 2014
Denny, 2014; Torun, 1994, Kurz, 2017
4

5. Epidemiologi Wake Up Stroke
Studi SAIL ON
• Studi awal trombolisis iv
onset 4,5 jam pada 20
penderita WUS dengan
CT scan kepala tanpa
kontras
• Rerata NIHSS 6 (4-11)
• Rerata waktu bangun
tidur hingga trombolisis
iv 205 menit (353-876)
• Nilai median mRS pada
90 hari 1
• Tidak didapatkan
perdarahan intraserebal
pasca trombolisis
Costa, 2015
22,1% onset < 3 jam,
33,6% tidak ada kontraindikasi
trombolisis iv
113 WUS
554 penderita
stroke iskemik
Urrrutia, 2018
5

6. Hipotesis terkait Etiologi
WUS
1. Variabilitas Tekanan Darah Nokturnal dan Morning Blood Pressure
Surge
2. Desaturasi Oksigen Nokturnal
6

7. Variabilitas Tekanan Darah Nokturnal
Asayama, 2015
 10-15%
dipping
Non dippers  <10%
Extreme dippers  >20%
Reversed dippers  7

8. Nilai koefisien variasi MAP malam hari (pukul 23.00-06.00) lebih
tinggi, signifikan pada penderita WUS dibandingkan dengan non-
WUS
(10,50 dibanding 8,95; p=0,03)
Lundholm, 2017
Dari sejumlah 369 penderita, 78 penderita WUS (21,1%) dan 291 penderita non-WUS
8

9. Morning Blood Pressure Surge
Asayama, 2015; Kario, 2015; Bilo, 2018
Sleep-through MBPS = morning BP – lowest nighttime BP
Preawakening MBPS = morning BP – preawakening BP
9

10. Fodor, 2014
Distribusi Onset Beberapa Tipe Stroke dalam Interval 6 Jam Sehari
Singkatan: HS:
haemorrhagic stroke,
SAH: subarachnoid
haemorrhage, IS:
ischemic stroke
WUS
92 IS (9,5%)
6 HS (6,4%)
0 SAH (0%)
10

11. Proporsi desaturasi oksigen nokturnal lebih tinggi secara
signifikan pada penderita WUS dibandingkan dengan non-
WUS
(RO dengan penyesuaian 3,25; KI 95% = 1,63-6,46; p=0,001)
Kim, 2016
Pada 298 penderita stroke iskemik, didapatkan 26,5% WUS
11

12. Gangguan
tidur terkait
gangguan
pernapasan
Desaturasi
oksigen
stroke
OSA
CSA
hipoventilasi
Javaheri, 2017
Bakris, 2018
30-35% HT → OSA
50% OSA → HT
40% OSA → HT
Kurz, 2017; Tedjakusuma, 2011
12

13. OSA merupakan satu-satunya faktor yang berhubungan
dengan WUS, terutama jika klinis sulit dibedakan dengan non-
WUS
Hsieh, 2012
Hsieh (2012), dari 71 penderita, 36,6% WUS.
WUS dibandingkan non-WUS secara signifikan
memiliki nilai AHI lebih tinggi (23,1 ± 19,4 dibanding 12,5 ± 11,9, p=0,016),
indeks obstruktif apnea lebih tinggi (7,8 ± 9,7 dibanding 3,0 ± 4,0, p=0,021),
dan rerata saturasi oksigen darah lebih rendah (95,1 ± 1,5 dibanding
95,8 ± 1,3, p=0,046). AHI ≥30 merupakan variabel independen
yang berhubungan dengan WUS (RO 0,065; IK 95% =1,451-25,350; p=0,014).

14. ?
Patofisiologi Wake Up
Stroke
14
1. Patofisiologi Variabilitas Tekanan Darah pada Onset Stroke Akut
2. Patofisiologi Desaturasi Oksigen Nokturnal pada Onset Stroke Akut

15. Pengaturan Ritme Sirkadian Siklus Tidur-Bangun pada Tekanan
Darah
• Ritme sirkadian
adalah osilasi
kondisi biologis
yang mengikuti
interval waktu
reguler 24 jam.
• → siklus tidur-
bangun, suhu tubuh,
tekanan darah, dan
pelepasan hormon
neuroendokrin.
Wallace, 2012
 aktivitas
simpatis
 HR & BP
 aktivitas
simpatis
 HR, BP, COP,
ventilasi, laju
metabolik
FasetidurREM
FasetidurNREM
Perubahan Kardiovaskular Normal
pada Fase Tidur NREM dan REM
Javaheri, 2017
Singkatan: BP: blood pressure; COP: cardiac output; HR: heart rate; NREM: non–rapid eye movement; REM: rapid eye movement.
15

16. Skema Ekspresi Gen dalam Ritme Sirkadian pada Tekanan Darah
• Gen Clock dan Bmal1 → regulator positif,
• Gen Per dan Cry → regulator negatif atau represor Burnier, 2016
Ritme
Tekanan
Darah
Sikardian
Gen Output
Aktivitas
Transkripsional
Bmal1...
Akumulasi
Represor
Transkripsional
Cry1/2...
Degradasi
Represor
Transkripsional
Penurunan
Aktivitas
Transkripsional
Bmal1...
a.
16

17. b. Efek penurunan Bmal1 →  tekanan darah
Burnier, 2016
c.
− Peniadaan
ritme
tekanan
darah
sikardian
− Tekanan
darah
sensitif kadar
garam
Gen Output
5 – 10%
Transkriptome
Aktivitas
Transkripsional
Bmal1...
Akumulasi
Represor
Transkripsional
Cry1/2...
Degradasi
Represor
Transkripsional
Penurunan
Aktivitas
Transkripsional
Bmal1...
- Peniadaan ritme
tekanan darah
sikardian
- Penurunan
tekanan darah
Gen OutputAktivitas
Transkripsional
Bmal1...
Akumulasi
Represor
Transkripsional
Cry1/2...
Degradasi
Represor
Transkripsional
Penurunan
Aktivitas
Transkripsional
Bmal1...
b.
Skema Ekspresi Gen dalam Ritme Sirkadian pada Tekanan Darah
c. Efek penurunan Cry →  tekanan darah
17

18. Faktor Lingkungan
dan behavioral:
Stres
Merokok
Alkohol
Suhu dingin
Intake garam
Faktor Risiko
Akut:
agregasi platelet
fibrinogen dan
hematrokit
fibrinolisis endogen
Faktor Risiko
Kronis:
Hipertensi
Diabetes melitus
Hiperlipidemia
Sleep apnea
Aterosklerosis
Disfungsi endotel
Arterial stiffness
Disfungsi barorefleks
Arterial remodelling
 Variabilitas tekanan darah
Arousal Pusat pacu
sirkadian
Mekanisme kontrol
aksis HPA
 saraf simpatis  sistem RAA
Morning blood pressure surge
Dilatasi dinding pembuluh darah serebral
STROKE
Perdarahaniskemik Bilo, 2018
Patofisiologi MBPS
18

19. OSA
-ITP IH
A.Fib
arousal
Perubahan CBF Stres oksidatif  SNA
Hiperkoagulabilitas Disfungsi endotel
Aterosklerosis
IPC
PFO
STROKE HTN
Emboli paradoksikal
OSA
STROKE
Lyons, 2015
Singkatan: A. Fib, atrial fibrillation; CBF, cerebral blood flow; HTN, hypertension; IH, intermittent hypoxia; IPC, ischemic preconditioning; -
ITP, negative intrathoracic pressure; OSA, obstructive sleep apnea; PFO, patent foramen ovale; SNA, peningkatan aktivitas saraf simpatis
Efek Patofisiologi OSA
terhadap Sistem
Serebrovaskular
19

20. Mekanisme neural simpatetik selama tidur fase REM pada penderita OSA
Bakris, 2018
20

21. ?
Penatalaksanaan Wake Up Stroke
21
1. Penatalaksanaan Hiperakut
2. Penatalaksanaan Pasca Hiperakut

22. Penatalaksanaan
Diagnostik
Penunjang
Ketidaksesuaian
DWI-FLAIR
Rimmele, 2014
22

23. Penatalaksanaan Diagnostik
Penunjang
Gambaran CT scan non kontras, CT perfusion dengan area inti (core, warna
merah) dan area penumbra (warna hijau), dan DWI pada stroke akut
Demeestere, 2017
(A) Nilai ASPECTS 5, volume CT perfusion
pada core 58 mL, volume DWI 106 mL
(B) Nilai ASPECTS 9, volume CT perfusion
pada core 52 mL, volume DWI 90 mL
23

24. Rekomendasi
AHA/ ASA 2018
• CT scan kepala tanpa
kontras (COR I, LOE B-NR), dalam
20 menit setelah kedatangan
penderita di IGD.
• Hanya pemeriksaan GDA
harus dilakukan sebelum terapi
alteplase iv (COR I, LOE B-R).
• Pemeriksaan lain tidak
menunda pemberian alteplase
intravena: EKG (COR I, LOE B-NR),
troponin dasar (COR I, LOE B-NR).
radiografi toraks (COR IIb, LOE B-
NR)
Powers, 2018
24

25. Peluang Trombolisis Intravena pada Wake Up
Stroke
• Penentuan onset stroke dalam pengambilan keputusan
terapi
• Asesmen MBPS eksesif → sleep through MBPS
• Pemeriksaan penunjang neuroimejing → MRI dalam
manajemen stroke akut di IGD
25
Trombolisis intravena pada WUS

26. Terapi alteplase iv dengan panduan ketidaksesuaian DWI-FLAIR
menghasilkan keluaran klinis fungsional lebih baik1 dan laju
perdarahan intrakanial lebih besar2 pada penderita stroke iskemik akut
yang tidak diketahui onsetnya dibandingkan plasebo setelah onset 90
hari.
Thomalla, 2018
1(53,3% dibanding 41,8%; RO penyesuaian 1,61; KI 95%=1,09-2,36; p=0,02); 2(2,0% dibanding 0,4%; RO 4,95; KI 95%=0,57-42,87; p=0,15)

27. Keterbatasan Trombolisis Intravena Wake Up
Stroke
• Belum ada kesepakatan penentuan titik potong nilai MBPS
• Belum ada kesepakatan penentuan neuroimejing pada
WUS
• Peningkatan risiko perdarahan
• Progresivitas disfungsi endotel tidak tampak pada
pencitraan awal CT scan
• Data dasar CT scan pada stroke iskemik akut (perubahan
awal iskemik CT scan maupun nilai ASPECTS) dan terapi
alteplase intravena tidak signifikan terhadap keluaran
klinis perbaikan infark
27
Todo, 2006; Powers, 2018

28. Terapi Antiplatelet untuk Pencegahan Stroke Iskemik
Berulang
• AHA/ASA 2018 stroke iskemik akut → aspirin 24-48 jam
setelah onset, dosis awal 325 mg.
• Penderita yang mendapat trombolisis iv, aspirin ditunda
hingga 24 jam (COR I, LOE A).
• Penderita stroke ringan, pemberian dual antiplatelet
(aspirin dan klopidogrel) yang dimulai dalam 24 jam
hingga pemberian 21 hari setelah onset gejala
memberikan manfaat dalam prevensi awal stroke
sekunder (COR IIa, LOE B-R).
Powers, 2018 28

29. Skema Teoritis Efek Waktu Konsumsi Aspirin dalam Inhibisi Platelet
Bonten, 2014
(A) Efek aspirin yang diminum pagi hari, (B) Efek aspirin yang diminum malam hari menjelang tidur
29

30. Pengaturan Tekanan Darah pasca Stroke fase
Hiperakut
• Pemilihan jenis obat antihipertensi dan waktu yang tepat
minum obat antihipertensi.
• Farmakodinamika mengubah pola nondipping → dipping
White, 2007; Alibhai, 2015; Yeolekar, 2011
Diuretik, beta
blocker,
calcium
channel blocker
dapat diberikan
pada pagi hari.
ACE-inhibitor dan
angiotensin
receptor blocker
lebih baik
diberikan pada
malam hari.
30

31. Office blood pressure
>140/90 mmHg pada penderita risiko rendah (tanpa penyakit mengenai target organ)
>130/80 mmHg pada penderita risiko tinggi (dengan penyerta penyakit mengenai target organ, diabetes melitus)
*pengukuran TD mandiri <135/85 mmHg Pengukuran TD mandiri ≥135/85 mmHg
24-jam TD <130/80 mmHg 24-jam TD >130/80 mmHg
Dilanjutkan dengan terapi
nonfarmakologis 6-12 bulan.
Ulang ABPM setiap 1-2 tahun
Dimulai terapi
antihipertensi
24-jam TD <130/80 mmHg 24-jam TD >130/80 mmHg
Terapi saat ini
dipertahankan.
Dilanjutkan ABPM setiap
2 tahun
Terapi antihipertensi diubah
untuk meningkatkan
pengaturan TD
Dilanjutkan ABPM setiap
2 tahun
ABPM
Pengaturan Tekanan
Darah Ambulatoar
pada Praktik Klinik
White, 2007
31

32. Pengaturan saturasi oksigen nokturnal dan
rehabilitasi medik pasca WUS
• Skrining OSA pada penderita stroke dan
penatalaksanaan OSA pada penderita stroke.
• CPAP nokturnal memperbaiki disfungsi gen sirkadian
dan mengembalikan saturasi oksigen → penurunan
aktivitas simpatis, penurunan tekanan darah.
• Pemeriksaan lebih lanjut PSG 1-2 bulan pasca keluar RS
pada penderita terkonfirmasi OSA pada stroke akut.
• Sleep hygiene pada penderita gangguan tidur.
Lyons, 2015; Chervin 2014; Proserpio, 2017; Islamiyah, 2018
32

33. Sleep Hygiene
Islamiyah, 2018
33
Tempat tidur hanya untuk tidur
Bangun tidur di jam yang tetap
Tidak berlama-lama di tempat tidur
Tidak terlalu sering tidur siang
Mengurangi kebiasaan minum alkohol, nikotin, kafein
Menjaga kamar tidur nyaman
Menghindari cahaya terlalu terang pada jam tidur

34. Bangun tidur lebih
awal dapat
mencegah WUS?
34

35. Perbaikan sinkronisasi ritme tidur-bangun dan peningkatan
kualitas hidup sosial meningkatkan kualitas hidup penderita
pasca stroke.
Motohashi, 1999
Didapatkan korelasi positif signifikan pada waktu bangun tidur dan waktu jalan sejauh 10 meter.
Subjek yang bangun tidur lebih awal dapat menyelesaikan jalan sejauh 10 meter lebih cepat
(r=0,33)
35

36. Ringkasan
WUS adalah stroke dengan gejala neurologis yang diketahui saat
bangun tidur, terjadi pada 25% stroke iskemik
Patofisiologi WUS: variabilitas tekanan darah nokturnal (non
dipping dan MBPS eksesif) dan desaturasi oksigen nokturnal
Penatalaksanaan WUS pada fase hiperakut jenis stroke iskemik
yang memenuhi kriteria inklusi selektif, aman diberikan terapi
trombolisis intravena
Penatalaksanaan WUS pasca hiperakut ditekankan pada pengaturan
tekanan darah pada faktor risiko hipertensi dan perbaikan saturasi
oksigen nokturnal pada gangguan tidur terkait gangguan pernapasan
36

37. Terima kasih,
37