Sunitinib vs Everolimus in metastatic non Clear Cell Carcinoma

1. dr
Dr Yaşar PAZIR

2. Giriş
• RCC, birçok farklı histolojik alt tipi içeren heterojen bir malignensidir.
• Renal epitelyal malignensiler arasında berrak hücreli RCC (ccRCC) en sık görülen alt
tipidir.
• Non-ccRCC tipler;
• Papiller RCC
• Kromofob RCC
• Sınıflandırılmamış RCC
• Toplayıcı sistem karsinomu
• Renal medüller karsinom
• Translokasyon RCC

3. • Referans çalışmaların çoğu, hedefe yönelik ajanların ileri evre
ccRCC’de onay almasına yol açtı
• Non-ccRCC’de hedefe yönelik tedavi verileri;
• Retrospektif kohortlara
• Expanded access programlarına
• Az sayıda tek kollu faz 2 çalışmalara dayanmaktadır
• Non-ccRCC hedefe yönelik tedavide prospektif verilerin sınırlı olması
nedeniyle bu çalışma dizayn edilmiş
Giriş

4. Hasta ve Metotlar
• Metastatik non-ccRCC hastalar
• >18 yaş ve daha önce sistemik
tedavi almamış
• Çalışmadan çıkarılma kriterleri;
• Tedavi edilmemiş beyin
metastazı
• Metabolik disfonksiyon
• Kontrol edilemeyen durumlar

5. Hasta ve Metotlar
• Hastalar;
• Memorial Sloan Kettering Cancer Center risk grup ve RCC
histolojik subtiplerine göre sınıflandırılmış
• Everolimus (10mg/gün) veya sunitinibi (50mg/gün), 1:1
alacak şekilde randomize edilmiş
• Progresif hastalık veya ciddi yan etkiler gelişene kadar
tedavi edilmiş
• Progresif hastalık gelişen hastalarda, ilk kullanılan ajanın son
dozundan 28 gün sonra ikinci basamak tedaviye geçilmiş

7. Sonuçlar
• 1. basamak tedavide;
• Sunitinib (n=33) vs Everolimus (n=35)
• %9 (n=3) kısmi cevap %3 (n=1)
• %64 (n=21) stabil hastalık %74 (n=26)
• %27 (n=9) progresif hastalık %23 (n=8)
• 6.1 ay progresyonsuz sağ kalım 4.1 ay
• NA ort. sağkalım 10.5 ay
• Ara analizlerde 1. basamak tedavide sağkalım avantajı Sunitinib lehine
saptanmış.

8. Sonuçlar
• 2. basamak tedavide;
• 44 hasta 2. basamak tedavi almış
• n=23 Sunitinib —> Everolimus
• Kısmi cevap 2, Stabil hastalık 15, Progresif hastalık 6
(Önceki Sunitinib tedavisi ile)
• n=21 Everolimus —> Sunitinib
• Stabil hastalık 13, Progresif hastalık 8 (Önceki
Everolimus tedavisi ile)

9. Sonuçlar
• 2. basamak Sunitinib tedavisine cevap;
• Ort. PFS: 1.8 ay
• Kısmi cevap: 2
• Stabil hastalık: 7
• Progresif hastalık: 10
• 2 hasta protokolden çıkarılmış
• Yan etki, ex
• 2. basamak Everolimus tedavisine cevap;
• Ort. PFS: 2.8 ay
• Kısmi cevap: 2
• Stabil hastalık: 9
• Progresif hastalık: 9
• 3 hasta protokolden çıkarılmış
• Yan etki, doktor kararı, onamın olmaması

10. Sonuçlar
• Final analizlerde OS’da iki kol
arasında anlamlı fark saptanmamış
• 1. basamakta sunitinib alan grup;
• 17/33 ex olmuş
• Ort. sağkalım: 16.2 ay
• 1. basamakta everolimus alan grup;
• 22/35 ex olmuş
• Ort. sağkalım: 14.9 ay

11. Güvenlik
• İlk basamak olarak sunitinib alan hastaların 29’unda (%88), everolimus
alanların 19’unda (%54) grade 3-4 yan etki gelişmiş.
• Sunitinib ilişkili gr 3-4 yan etkiler;
• Halsizlik %36
• Hipertansiyon %18
• Diyare %21
• Nötropeni %27
• Hiponatremi %15
• Everolimus alan hastaların %11’inde gr 3 anemi görülmüş.

12. Sonuçlar
• Sarkomatoid özelliklerin OS üzerindeki etkisi
araştırılmış.
• 19 hastanın tümöründe sarkomatoid özellik
saptanmış.
• n=12, ccRCC >%20 sarkomatoid özellik
• n=7, diğer histolojilere eşlik eden sarkomatoid
özellik

13. Sonuçlar
• Aldığı tedaviden bağımsız olarak;
• Sarkomatoid özellik içeren
tümörlerde OS: 10.4 ay
• Sarkomatoid özellik içermeyen
tümörlerde OS: 16.6 ay
• Sarkomatoid tm’i olmayan 49 hastada;
• İlk basamak tedavi Sunitinib, ort. PFS:6.5 ay,
ort. OS:31.6 ay
• İlk basamak tedavi Everolimus, ort. PFS:4.1
ay, ort. OS:10.5 ay

15. Tartışma
• Metastatik non-ccRCC’li hastalarda, yaygın olarak
kullanılan iki hedefe yönelik ajanı karşılaştıran ilk
randomize faz 2 çalışma
• 1. basamak Everolimus’ta, ort PFS Sunitinib’e göre sayısal
olarak daha düşük saptanmış fakat OS, PFS veya objektif
cevap oranında (ORR) anlamlı fark saptanmamış.
• Sunitinib kullanma gerekçesi, retrospektif çalışmalar ve
expanded access programlardan gelmekte
• ORR: %3-11, Ort. PFS: 6-11 ay

16. Tartışma
• Son dönemlerde çeşitli küçük, tek kollu faz 2 çalışmalarda non-ccRCC’de Sunitinib’in
etkisi araştırlmış.
• Lee, n=22 papiller RCC, ORR:%36, PFS: 6.4ay
• Molina, n=23, PFS: 5.5ay (Hiç cevap alınamamış)
• n=57 non-ccRCC, PFS: 2.7ay, ORR: %5, ort. OS: 16.8ay
• Sonuçların düşük çıkması;
• Çalışmaya kötü prognozlu ve ECOG performans statüsü 2 olan hastaların dahil
edilmesi
• Hastaların önceden sistemik tedavi almasıyla ilişkilendirilmiş
• Güncel çalışmalarında ise ort PFS: 6.1ay, ORR %9, OS: 16ay saptanmış.

17. Tartışma
• Tedavi stratejisi olarak mTOR yolağının hedef alınmasının gerekçesi olan çalışmalar;
• Temsirolimus, Faz 3 çalışma;
• n=73, non-ccRCC
• PFS: 7 ay, OS:11.6 ay
• Everolimus, expanded access program;
• n=75, ileri evre non-ccRCC
• 37 (%49.3) hastada stabil hastalık
• 1 hastada kısmi cevap
• Koh, Everolimus, tek kollu, faz 2 çalışmasında;
• n=49, PFS: 5.2 ay (Hastaların %46’sı önceden anti-VEGF ajan almış)
• Voss,mTOR inh
• n=62 non-ccRCC ve n=23 ccRCC sarkomatoid tm
• PFS: 2.9ay, OS:8.7ay

18. Tartışma
• RECORD-3, metastatik RCC’de randomize Faz 2
çalışma
• n=66 non-ccRCC
• Sunitinib —> Everolimus vs Everolimus —> Sunitinib
• Everolimus 1. basamak tedavide Sunitinib’den daha
iyi sonuç vermemiş
• PFS: 5 ay vs 7.2 ay

19. Tartışma
• Bu çalışmada, papiller ve kromofob RCC ile ilgili çıkan sonuçlar diğer çalışmalar ile tutarlı
• Sunitinib, Papiller RCC, ort. OS: 16.6 ay (SUPAP papiller tip1 ort. OS: 17.8 ay, papiller
tip2 ort. OS: 12.4 ay)
• Bu çalışmada Everolimusta ort OS:14.9 ay (RAPTOR, 1. basamak Everolimus OS: 20
ay)
• Kromofob RCC’li hastalarda daha olumlu sonuçlar saptanmış.
• Sunitinib ort OS:31.6 ay, Everolimus ort OS:25.1 ay
• Sarkomatoid özellik içeren tümörlerde kötü prognoz saptanmış

20. Tartışma
• mTOR inh. / VEGF’e yönelik tedavilere cevabı
predikte edebilen biyomarker yok
• Serum LDH’ın rolü yanında, TSC1, TSC2 veya
MTOR mutasyonları, mTOR inh.’e cevabı predikte
edebilir.
• Bir olgu sunumunda, everolimusa başlangıçtaki
hassasiyet ve daha ileride dirençte TSC2’deki
anlamsız mutasyonun rolü vurgulanmış.

21. Varılan Sonuç
• Everolimus, sunitinibe üstün değil
• Her iki ajan da non-ccRCC’de daha iyi tedavilere ihtiyacı
vurgulayan, ılımlı etki göstermiş
• Non-ccRCC ve sarkomatoid öz. içeren tm’lerde yeni ajanlar
test edilmeli
• mTOR inhibisyonu veya VEGF blokajından başka
mekanizmalarla etki eden ajanlar araştırılmalı
• Gelecek çalışmalar, non-ccRCC’de immun kontrol noktası
inhibitörlerinin rolünü aydınlatacaktır