Jinekolojik Onkolojide Kemoterapi - www.jinekolojivegebelik.com

1. JİNEKOLOJİK ONKOLOJİDE KEMOTERAPİ

2. HEDEF Hastanın normal hücrelerine zarar vermeksizin tümör hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak veya mümkünse yok etmektir…

3. Terapötik indeks çok dardır. Terapötik doz ile toksik doz sınırı çok yakındır. Ajanların farmakolojik özellikleri ve tedavi edilen tümörün biyolojik özellikleri çok iyi bilinmelidir.

4. Tümör hücreleri Gombertzian tipi büyüme gösterir; önce sigmoid eğri sonrasında büyüme hızında azalma…

5. Sitotoksisite/ Toksisite : C x T Doz ve şema; max. ilaç teması ve konakçıda en iyi toleransı sağlanacak şekilde planlanır… Geniş büyüme fraksiyonlu tümörlerde: İntermitant tedavi , sürekli tedaviyle karşılaştırıldığında; daha fazla antitümör etki, normal hücrelere daha az toksik etki gösterir.

6. SONUÇ KT’nin mümkün olan en kısa aralıklarla, optimum dozda uygulanması tedavi başarısını artırmaktadır.

7. Klinik Kemoterapide Prensipler AMAÇ: Min. toksisite ile max hücre öldürmek. 1) Dik bir doz cevap eğrisi için; reversibl yan etkilerle tolere edilebilen en yüksek dozda ilaç uygulaması. 2) İlacın kemoterapötik konsantrasyonda olması. 3) Siklusa spesifik ilaçların  Terapötik konsantrasyonu en iyi 5 günlük tedavi kürleri ile sağlanabilir.

8. 4) Siklusa nonspesifik ilaçların  IV bolus tarzında en yüksek dozda uygulanması ve normal hedef dokular iyileşir iyileşmez dozun tekrarlanması etkilidir. 5) Kombine tedavi aynı zamanda/ardışık olarak etkinliği arttırmak amacıyla kullanılır. (farklı etki mekanizması-farklı yan etki) 6) Yönlendirilmiş kemoterapi; ajanın tümör kitlesinin büyük olduğu spesifik bölgelere bırakılmasıdır: intrakaviter, intraarteryel infüzyon …

9. Antitümör tedavide faz çalışmaları Faz I: Max. tolere edilebilir doz, toksisitesi Faz II: Spesifik tümörlerde etkisi Faz III: Antitümör etkinin ve yan etkilerin standart tedavi ile kıyaslanması Faz IV: Adjuvan çalışmalarla etkinliğin gösterilmesi, geç toksisitelerin izlenmesi

10. KULLANILAN AJANLAR A) Alkilleyici ajanlar 1) Biskloretilaminler(azotlu hardallar): Siklofosfamid, ifosfamid,klorambusil 2) Etileniminler(tiotepa) 3) Alkil sülfonatlar: Busulfan 4) Nitrozoüreler: Karmustin 5) Triazen ve hidrazin türevleri: Dakarbazin, prokarbazin B) Antimetabolitler 1) Folik asit antimetabolitleri: metotreksat, 2) Pürin antimetabolitleri: 6-merkaptopurin, fludarabin 3) Primidin antimetabolitleri

11. C) Vinka alkaloidleri ve bitkisel kaynaklı diğer ilaçlar: Vinkristin, vinblastin, Podofilotoksin; etoposid, tenipozid, Taksanlar; paklitaksel, dosetaksel D) Sitotoksik antibiyotikler: Antrasiklin türevleri  daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin Bleomisin, plikamisin, mitomisin

12. E) Platinum bileşikleri: Cisplatin ve karboplatin F) L-Asparajinaz G)Hormonlar ve hormon antagonistleri: estrojenler, antiestrojenler,Projestinler, GnRH analogları, antiandrojenler, aminoglutetimid,trilostan H)Diğerleri: Hidroksiüre, amsakrin, altretamin, pentostatin, izotretinoin, topoisomeraz I inhibitörleri (topotekan, irinotekan) Radyoisotoplar:Radyoaktif fosfor, iyod, altın

13. 1) Hücre siklusuna spesifik ilaçlar  Hücreleri sabit sayıda öldürürler.(0. derece kinetik) Hücrelerde plato tipi azalma. İlaca maruz kalınan süre arttıkça , tedaviye yanıt artar. Hızlı çoğalan tümörlere etkilidirler. -Antimetabolitler(S: DNA sentezi) -Bleomisin(G2: mitoza hazırlık) -Podofilin alkaloidler(G2) -Bitkisel alkaloidler(M: mitoz dönemi)

14. 2)Hücre siklusuna nonspesifik ilaçlar  Hücreleri sabit sayıda değil, sabit oranda öldürürler (1. derece kinetik) Hücrelerde azalma eksponensiyel niteliktedir ve bu oran hücre sayısından bağımsızdır. İlaç dozu arttıkça , tedaviye yanıt artar. Çoğalma fraksiyonu düşük olan tümörlere etkilidirler. -Alkilleyiciler -Antibiyotikler -Cisplatin

15. YAN ETKİLER Hızlı çoğalan hücrelere… KI’nin hematopoetik hücreleri Testisin germinatif hücreleri Barsak ve ağız mukoza epiteli Kıl follikül hücreleri Fetus hücreleri

16. KEMOTERAPİDE REZİSTAN 1) Dışarı atılımın artması (p-glukoprotein) 2) İçeri alımın azalması (lipid memb. değişim) 3) İlaç hedefinde değişim 4) DNA tamirinin artması 5) Hücre içi dağılımın değişmesi 6) Metabolik değişiklikler 7) Hedefte gen amplifikasyonu 8) Çoklu ilaç rezistansı (MDR) genlerinde mutasyon

17. OVER KANSERİ TERMİNOLOJİ Neoadjuvan kemoterapi (NAC) Adjuvan kemoterapi (ACT) Salvaj kemoterapi (SCT) Konsolidasyon kemoterapisi (CCT) Immunokemoterapi (ICT)

18. Erken Evre Epiteliel Over Kanserinde ACT Stage IC Tüm erken stage’ler G3 Yüksek riskli histopatolojiler Clear cell Small cell histopatolojilerde Stage IA, IB; G1ve G2 yüksek riskli patolojiler hariç; gerek yok!

19. Küratif ACT Etkileyen Faktörler Üç ≥ aktif ajan Kombine KT Doz Supportif bakım Tümör yükü Önceki XRT veya KT Toksisite BAŞARI BAŞARISIZLIK Frei III E, Clin Cancer Res, 1998

20. OVER KANSERİ Cerrahi tedavi sonrası adjuvan kemoterapi standarttır. Uygun cerrahi evreleme tedavi seçiminde esastır. En iyi yanıt veren jinekolojik kanserdir. FAKAT: İlaç rezistan klonların ortaya çıkması prognozu olumsuz etkilemektedir.

21. STANDART tedavi PLATİN tabanlıdır; -Platin içermeyen tedavilere yanıt  %40 -Platin tabanlı tedavilere yanıt  %60-70 -Diğer ajanlara yanıtsız vakalar  %30-40 Karboplatin - Cisplatin equivalan dozlarda kullanıldığında aralarında bir fark yoktur. (100 mg/m2/hafta = 25 mg/m2/hafta) Obstet Gynecol Clin North Am 1994;21

22. PLATİNLER Alkilleyicidirler (iki ayrı DNA zincirindeki guaninler arasında çapraz bağlanma oluşturur, böylece DNA’nın replikasyonu ve transkripsiyonu engellenir). Döneme özgü değildir. Geniş spektrumlu ajanlardır.Solid tümörlerde en etkili ilaçlardandır. EN fazla bulantı-kusma oluşturan antineoplastik ajan EN nefrotoksik antineoplastik (ATN); bu nedenle tedavi öncesi hastalar iyi hidrate edilmelidir. Diğer yan etkiler: Ototoksisite, hipomagnesemi, hipokalsemi, myelosupresyon

23. Epitelial over kanseri (EOC) tedavisinde Wiltshaw ve Kroner 1976’da ilk kez rapor etmişlerdir Kombinasyon KT rejimlerine eklenerek tek ajan kemoteropötiklerden yüksek overall cevap oranı elde edilmiştir Kombinasyon KT rejimleri platin-tabanlı olmuştur

24. KOMBİNE TEDAVİ Platin+siklofosfamid: %48 klinik yanıt , %27 tam klinik remisyon Platin+taxol: %59 klinik yanıt, %41 tam klinik remisyon tespit edilmiştir. Bu nedenle; OVER CA  İlk basamak Platin+Taksan J Natl Cancer Inst 2000;92 GOG; Semin Oncol 1996-23

25. Paklitaksel (TAXOL ® ) Mikrotübül oluşumunu arttırarak sitotoksik etki oluştururlar Platinler ile çapraz rezistans yoktur. Yan etkileri; hipersensivite reaksiyonu ve anaflaksi(uygulama öncesi dexametazon), nötropeni, kardiak aritmi, periferal nöropati.

26. Carboplatin-paclitaxel tabanlı kemoterapi Yan etki az (Daha az nefrotoksisite ve nörotoksisite; IV hidrasyon gerektirmeden ayaktan uygulanabilmesi avantajdır.) Terapötik etki aynı Yaşam kalitesi yüksek Ozols RF, Semin Oncol, 2000

27. Carboplatin + Docetaxel(Taxotere ® ) :  first line ACT olarak ,  recurren platin duyarlı over kanserinde de etkilidir;  Daha az nörolojik, daha fazla hematolojik yan etkiler içerir. Gynecol Oncol 2006 Expert Rev anticancer Ther 2005

28. Tedavi Algoritması Birinci basamak kemoterapi: Karboplatin içeren Platin/Taksan kombinasyon kemoterapisi NÜKS Cb/Taksan içeren primer tedaviden >6 ay sonra nüks Cb/Taksan içeren primer tedaviden sonra ≤6 ay içinde nüks Cb/Taksan kombinasyonu İkinci basamak ajanlar (SALVAJ KEMOTERAPİ)

29. Salvaj (Kurtarma) Kemoterapi En sık kullanılan protokoller Haftalık Taxol Oral etoposid Gemsitabin Topotecan Lipozomal enkapsüle doxorubicin (LED)

30. SCT Cevap Oranları 18.0 Tamoxifen 24.0 Cisplatin 33.0 Topotecan (Cis Rezistan) 17.0 (Cis Duyarlı) 62.5 Gemsitabin (Cis Rezistan) 27.0 (Cis Duyarlı) 34.0 Oral etoposid (Cis Rezistan) 30.0 Haftalık Taxol Cevap Oranları %

31. SCT  TAXOL 135 mg/m ² dozunda her 3 haftada bir uygulanır. Refrakter vakalarda yüksek doz; 175mg/m ² veya 2 50mg/m ² kullanılır.Fakat nötropeniyi engellemek için G-CSF ile beraber verilir. Haftalık Taxol; Hücre siklusuna spesifik olduğundan hücrelerin ilaca maruziyeti artar, ayrıca antianjiojenik etkileri de vardır (makroskopik tümörlerin gelişimi de önlenebilir). GOG’nin çalışmasında haftalık Taxol, 21 günlük tedavi kadar etkin bulunmuş, aynı zamanda daha az oranda yan etkisi tespit edilmiştir. Lancet Oncol 2002;3

32. SCT  Etoposid Vepesid ® topoizomeraz II inhibitörüdür. Oral etoposid 50mg/m ² 20 gün süreyle 28 günde bir veya 50-100mg/m ² ilk 10-14 gün 21 günde bir uygulanır. Platinlerle çapraz rezistans göstermez. Birçok tedavinin uygulandığı yaşlı hastalarda bile iyi tolere edilir.

33. SCT  Gemsitabin Gemzar ® DNA polimeraz α ’nın kompetitif inhibitörüdür. Taxol gibi platinlerle çapraz reaksiyon göstermez. Prognozu kötü olan hastalarda dahi etkilidir (FIGO Evre IV,tedavisiz interval 6 ay veya daha kısa, ‘bulky’ hastalık, az diffirensiye tümör). İlk basamakta platin+taxol+gemsitabin: Yanıt %100, tam klinik remisyon %60 hastada görülmüştür. Rekürren hastalarda %100’e yakın yanıt bildirilmiştir. Lökositopeni(%27), trombositopeni(14), geçici flu benzeri send(28), periferik ödem(22), hematüri(53/grade I), proteinüri(79/grade I-II), hepatotoksisite(59/grade I-II).

34. SCT  Topotekan Hycamptin ® Topoizomeraz I inhibitörüdür. Myelosupresyon doz sınırlayıcı etkisidir. Rekürren vakalarda; 1.5mg/m ² /gün dozunda 30 dakikada infüzyonla 5 gün süreyle 21 günde bir uygulanır. Rekürren Over CA’da en çok çalışılmış ajandır, FDA onayı almıştır.

35. Diğer Kombinasyonlar Cis+Taxol+Antrasiklinler Cis+Gemsitabin Cis+Taxol+Gemsitabin Cis+Taxotere Taxol+Topotecan Oxaliplatin+Taxol

36. İntraperitoneal Kemoterapi Önemli çünkü: 1)Doğal seyrinde uzun bir süre abdominal kavitede sınırlıdır. 2)Bu yolla ilaç yüksek dozlarda verilebilir. Vezikan etkisi az olan ve peritoneal kavite klirensi az olan ilaçlar denenmiştir. (Cisplatin, topotekan, paklitaksel) Bu ajanların tümör nodüllerine penetrasyonu sınırlı olduğundan, tümör yükü az olan hastalarda(tümör nodülleri< 1 cm) etkilidirler. Daha ileri çalışmalarla araştırılması gerekir…

37. Intraperitoneal Kemoterapi Alberts DS, N Engl J Med, 1996 Markman M, J Clin Oncol, 2001 47 36 CR % 53 ay 48 ay 28 ay 22 ay IP Cis+ IV Cb+Taxol IV Cis+Taxol (GOG114) 49 ay 41 ay IP Cis+ IV C IV PC Median OS PFS

38. Konsolidasyon Kemoterapisi First-line’dakilerden farklı kemoterapötiklerle First-line kemoterapötiklerle GOG175 Yüksek riskli EOC Cb/Taxol (3 haftada bir, 6 siklus) Cb/Taxol (3 haftada bir, 6 siklus) Taxol 80 mg/m2/hf 24 hafta Takip

39. Corynobacterium parvum BCG;bacille Calmette-Guerin Interferon  ; intraperitoneal Tumor nekrosis factor Interleukin-2 Ovarian cancer vaccines İmmünokemoterapi

40. Yeni Non-cytotoxic Ajanlar Tamoxifen Aromatase inhibitörleri Mifepristone (RU 486) Matrix metalloproteinase inhibitörleri (MMPIs) Thalidomide Monoclonal Ab.

41. Endometrium CA İleri evre ya da rekürren hastalıkta kullanılır; palyatif amaçlıdır. Günümüzde etkili kombinasyon Doxorubicin+Cisplatin olarak görülmektedir. Yapılan Faz II çalışmalarda; Carboplatin+paclitaxel kombinasyonunun daha etkili ( %52 vs %67) , daha az toksik olduğunu göstermektedir. Journal of Clinical Onkoloji 2001, October 15

42. Endometrium CA’da tedavi rejimleri Doxorubisin+Cisplatin+Siklofosfamid Doxorubisin(50mg/m ² ) +Cisplatin(50mg/m ² ) Melphalan+Florourasil+Megestrol asetat Doxorubisin+FU+Siklofosfamid+MA Cisplatin Paclitaxel

43. SERVİKS CA Radyoterapi + KT verilmesi tek başına radyoterapi ile karşılaştırıldığında; lokal kontrolü ve toplam sağ kalım sürelerini artırmaktadır. Evre IB, IIA, III, IVA hastalar için sisplatinin radyoterapi (external veya brakiterapi) ile birlikte kullanımı standart kabul edilmelidir. Cisplatin 40mg/m ² her 3-4 haftada bir şeklinde kullanılır (50-75mg/m ² verilen çalışmalar da var).

44. SERVİKS CA Tek başına KT etkili değil. İntraarteryel KT halen deneysel. Neoadjuvan KT’yi takiben radikal cerrahi sadece IB2-IIB olan hastalarda getirdiği sağ kalım avantajı tek başına RT’den daha iyidir.

45. VULVA CA KT’ye dirençli İleri evrelerde son çare ya da RT’nin etkinliğini arttırmak için… En sık histolojik tip olan epidermoid Ca KT’ye en iyi yanıt verenidir. Olgu sayılarının azlığı tedavi sonuçlarının yorumlanmasını güçleştirir…

46. VAGEN CA KT etkili değildir. Komplet cevap az ve kısa sürelidir. Cisplatin-5FU, Adriamycin-siklofosfamid-5FU gibi kombinasyonlar denenmektedir. Bazı merkezlerde santral tümörün kontrolünde RT’ye 5-FU +/- Cisplatin kullanılmaktadır.

47. GESTASYONEL TROFOBLASTİK NEOPLAZİ Uygulanan KT iki grupta toplanır: 1)Tek ajan kemoterapi;Metotraksat Aktinomycin-D 2)Kombine tedavi : MAC EMA-CO EP-EMA protokolleri

48. TEK AJAN KT 1)MTX: 20-25 mg IM; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, her 7-10 günde bir tekrar edilir. 2)Aktinomycin-D: 10-12 µ g/kg IV; 1, 2, 3, 4. ve 5. günler, her 7-10 günde bir tekrar edilir. 3)Mtx rescue protokolü: Mtx: 1 mg/kg IM; 1, 3, 5 ve 7. günler Folinik asit 0.1mg/kg IM; 2, 4, 6 ve 8. günler Her 7-10 günde bir tekrar edilir. 4)MTX 30-50 mg/m ² IM haftada bir

49. Tek ajan KT ile %100’e yaklaşan oranlarda remisyon… Tek ajana direnç geliştiğinde ikinci tek ajana geçilir… FIGO Evre I üretkenliğin korunmasını isteyen 414 vakada tek ajan ile: %93 tam remisyon %7 kombine KT-cerrahi ile remisyon Chapman and Hall 1997

50. Tek ajana direnç gelişen FIGO Evre II-III düşük riskli olgularda MAC veya EMA/CO ile tam remisyon sağlanmıştır. MAC:Mtx-aktinomycinD-klorambusil/siklofosfamid Yüksek riskli metastatik grupta 1. seçenek: EMA/CO  Etoposid-Mtx-actinomycinD Siklofosfamid Oncovin(Vinkristin) %71 primer remisyon, %20 + sisplatin ile remisyon, %9 ölüm Escobar at al.2001

51. 2.seçenek; EP/EMA  Etoposid- sisplatin/ EMA (EMA/CO’ya direnç gelişen olgularda %86 sağ kalım elde edilmiştir.Daha toksiktir.) Çoklu tedaviye direnç gelişenlere; sisplatin veya etoposid Beyin metastazı olanlarda KT+RT gerekmektedir. Int J Gynecol Obstet 1998;60

52. TEŞEKKÜRLER…