Cerrahisiz tedavi

1. Rektum, meme ve akciğer
kanserinde cerrahisiz tedavi
Dr. Görkem TÜRKKAN
Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

2. Rektum Kanserinde Tedavi
• Evre I (T1-2N0) : Cerrahi
• Evre IIA-IIIC (T3-4N0-2) :
TME
Cerrahi
Radyoterapi
Kemoterapi
Neoadjuvan
Kemoterapi
Adjuvan
Tedavi
Sauer R et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1926-33.

3. ‘İzle ve Bekle’
Yaklaşımı

4. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımı
Rasyoneli
• Neoadjuvan RKTCerrahi serilerinde pCR %20-25
• Neoadjuvan RKTcCR+ hastalarda radikal cerrahi morbiditesi ↑↑↑
• Distal tümörlerde kalıcı stoma gerekliliği ↑↑

5. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımı
Hangi Koşullarda?
• Neoadjuvan RKT 
– Tam klinik yanıt +
– Rektal muayene,
– Rektal MR,
– Direk endoskopide
– Tecrübeli merkezlerde multidisipliner
değerlendirme
rezidü -

6. • 265 hasta (kT2-4, N+)
– 71’i (%26.8) cCR+  Takip (57.3 ay)
• Takip:
– 2 (%2.8) lokal, 3 (%4.2) sistemik nüks
– 5y-OS/DFS: %100 / %92
– 10y-OS/DFS: %100 / %86
• Cerrahi:
– 3 (%1.6) sistemik nüks
– 5y-OS/DFS: %88 / %83
Habr-Gama A et al Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7.

7. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Uygun Hastaları Nasıl Seçelim?
• Medikal inop?
• Sonucu ne olursa olsun APR reddi? (cCR?)
• Proksimal/orta yerleşimli? (RM?, yeterli veri?)
• Lokal ileri hastalık?
• cT1-2N0 distal tümör?

8. • APR/Ultra-LAR
– 46 standart RKT: 50.4 Gy+5FU (cCR %56.6 , 5y-SFS %30)
– 35 extended RKT: 54 Gy+5FU (cCR %85.7 , 5y-SFS %67)
• cCR+ hastalarda
– 5y-SFS, LR/salvaj cerrahi ihtiyacı farkı yok
• RT doz eskalasyonu ve konsolidasyon KT, organ korumayı ↑
Habr-Gama A et al Ann Surg. 2019 Jan;269(1):102-107.

9. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Neoadjuvan Tedavi Nasıl Olmalı?
• Standart uzun şema RKT
– cT1-2N0Doz eskalasyonu/konsolidasyon KT uygulanabilir
• Kısa şema RT
– Stockholm III: Kısa şema RTCerrahi
• pCR: 1.hafta %1.7, 4-8. hafta %11.8
• Yüksek doz RT+Brakiterapi
• Yalnızca KT

10. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesi Ne Zaman?
• Optimal zamanlama tartışmalı
– RKT  6-12. hafta
• cnearCR  12. haftaya kadar beklenebilir.
Cumulative
incidence
of pCR
interval chemoradiation / surgery
Kalady MF et al Ann Surg. 2009 Oct;250(4):582-9.

11. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesinde Farklılıklar?
• Gerçekte, cCR ile pCR oranları arası diskordans +
– Habr-Gama : cPR+  %8.3’ü pCR+
– Creavin : cPR+  %15.9’u pCR+
– Maas : pCR+ 20 hastanın 15’inde preop rezidü
Habr-Gama A et al Ann Surg. 2004;240(4):711–7.
Creavin B et al Br J Cancer. 2017;116(2):169–74.
Maas M et al J Clin Oncol. 2011;29(35):4633–40.

12. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesi Nasıl Olmalı?
• Biyopsi:
– Sensitivite %50, Spesifite %100
Perez RO et al Color Dis. 2012;14(6):714–20.
– Bx zamanı? 8 hafta sonrası tümör regresyonu?
• Rektal Muayene/Endoskopi:
– Mukozal beyazlık +/- telanjiektazi
– Mukozal esneklik kaybı
– Fibrotik doku (?)
cCR’da beklenen
endoskopik bulgular

13. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Yanıt Değerlendirmesi Nasıl Olmalı?
• MR: T2 ve diffüzyon ağırlıklı
– Dworak TRG > Mandard TRG, Ryan TRG
Kim SH et al Cancer Res Treat. 2016;48(3):998–1009.
• PET/BT:
– PET/BT: %85, Klinik: %91, Klinik+PET/BT: %96 başarı
Perez RO et al Cancer. 2012 Jul 15;118(14):3501-11.
– Başka serilerde sensitivite % 35-100, spesifite %50-100

14. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Neoadjuvan Tedavi Cevabını Öngörebilir miyiz?
• Geliştirilen nomogramlar var (%75-80 başarı).
• Öngörü mükemmeliyeti olası değil
– Tümör bazlı (adenokarsinom dışı histoloji, intratümöral heterojenite ve
farklı mutasyonların varlığı, anal verge’e uzaklık, tümör çapı, çevresel
invazyon, CEA, lenf nodu varlığı…)
– Hasta bazlı (immün durum, ek hastalık, ek medikasyon, yaşam şekli…)
– Dış faktörler (kullanılan tedavilerin şekli, zamanlaması, tedavilerin
sekteye uğraması..)

15. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımında
Hasta Monitorizasyonu
• Temel olarak:
– Klinik muayene,
– CEA takibi,
– Endoskopi/Bx
– MR
• Çalışmalar arası, parametre ve zamanlama farklılıkları var.

16. ‘İzle ve Bekle’Yaklaşımı Güvenli mi?
Relapsta Geç Kalmış Olur muyuz?
• LR+ hastaların %95.4’ünde salvaj tedavi+
• ‘İzle ve bekle’ vs. pCR+
– Non-LR nüks ve OS farkı yok.
• LR+  salvaj tedavi alamama olasılığı 3/1000
– Lokorejyonel hastalık boyutu : 2/1000
– Uzak metastaz : 1/1000
Dossa F et al Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(7):501–13.

17. International Watch and Wait
Database (www.iwwd.org)

18. • 880 cCR+, 3.3 yıl
• LR %24
– %97’si endoluminal
– %3 rejyonel LN
• 5y-OS %85, uzak met %8
van der Valk MJM et al Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2537-2545.

19. Eve Götürülecek Mesajlar
• Sonuç olarak; henüz ‘izle ve bekle’ için level 1 kanıt yok
• Standardizasyon ve uygun hasta tespitinin geliştirilmesi
• Mevcut verilere göre;
– Güvenli (tecrübeli merkezlerde, protokole sıkı uyumla)
– Cerrahiyi geciktirebilir
– Cerrahiye gerek kalmayabilir
• Devam eden çalışmalar: MSKCC, GRECCAR12, NCI
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008656?term=NCT02008656&rank=1
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02514278?term=NCT02514278&rank=1
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03426397?term=NCT03426397&rank=1

21. Meme Kanserinde
Definitif tedavide RT
• Cerrahi > Definitif RT
– 5y/10y-OS:
• RT  %68 / %43
• Lumpektomi+RT  %85 / %75
Calle R et al Cancer. 1978 Oct;42(4):2045 53.
• Neoadj. KTRT: LK/OS’a ek katkı yok
Mukai H et al Oncology. 2013;85(6):336-41.
• Hipofraksiyone Proton/SBRT: Dozimetrik fizibilite çalışması var
– Güvenlilik/etkinlik?
Lischalk, JW et al Advances in radiation oncology 3.3 (2018): 447-457.

22. • cT1-2N0-1, 72 hasta, 51.1 ay
– +/- KT  Hipofraksiyone RT +/- ET
• İntra-tümoral : H2O2 & Na hyaluronat
• cCR %98.6
– Takipte 1 LR, 1 kemik met
• Hafif dermatit dışında YE yok,
– Kozmezis %86.1 mükemmel
Ogawa Y et al Cancers (Basel). 2015 Nov 17;7(4):2277-89.

24. Düşük riskli DKIS
• Temel hedef invaziv kanser gelişimini engellemek
• ST ile survi mükemmel
– 20y-meme kanseri spesifik mortalite %3.8
• Cerrahi uygulanan/uygulanmayan hastalarda OS farkı yok
olmadığı gösterildi.
Narod SA et al JAMA Oncol. 2015 Oct;1(7):888-96.

25. Devam Eden Çalışmalar
LORD LORIS COMET LORETTA
Tipi Faz III /
Randomize
Faz III /
Randomize
Faz III /
Randomize
Faz III / Tek kol
doğrulama
Karşılaştırma ST vs AS ST vs AS ST vs AS (her 2
kol +/-ET)
AS+ET (TMX)
Hedef Sayı 1240 932 1200 340
Grade 1 1 / 2 1 / 2 1 / 2
Komedo nekroz - - + -
Tümör Boyutu Şart yok Şart yok Şart yok ≤ 2.5 cm
ER Şart yok Şart yok + +
Görüntüleme MMG MMG MMG MMG,USG,MR
Primer sonlanım İpsilateral
İnvaziv Ca riski
Non-inferiorite İpsilateral
İnvaziv Ca riski
Güvenlilik
Etkinlik

26. Minimal invaziv ablatif teknikler
(RFA, Mikrodalga, Laser, CA, HI-FU)
• Uygulanabilirlik: %96
• Genel etkinlik: %75
• Genel major/minor komplikasyon: %6-8
• Ortak sorun Lokal Nüks

27. NST cCR+
• NST Cerrahi
– Lokal ileri
– Seçilmiş erken evre hastalarda (triple - veya HER2+)
• Triple - / HER2+  pCR %60-80
Santonja A et al Oncotarget, 2018, 9.41: 26406.

28. van la Parra RF et al, 2016 Breast cancer research : BCR, 18(1), 28.

29. Ya şimdiki durum?
Avantajlar
• Sistemik tedaviler (cCR ↑, pCR ile uyumlu)
• Görüntülemeler (sensitif/spesifik)
• RT belirsizlikleri daha düşük
• Bx teknikleri
– NST  stereotaktik 9G-vakum destekli biyopsi
Mamounas EP Ann Surg Oncol. 2018 Oct;25(11):3119-3122.

30. Ya şimdiki durum?
Problemler
• NST cerrahi hasta sayısı oldukça az
• Tümör özelliklerine göre yanıt çok değişken
• pCR için radyolojik öngörü istenilen düzeyde değil
– Negatif prediktif değer <%90
Lobbes MB et al Insights Imaging. 2013 Apr;4(2):163-75.

31. • Neoadjuvan KT cerrahi
– 45 cCR+ (%12.9)
– 305 cCR- (%87.1)
• cCR+ prediktörleri: ≤cT2 ve N+
• 5y-OS:
– cCR+cerrahi (n = 45) = %96.8
– Cerrahi  pCR+ (n=3938) = %92.5
Özkurt E et al Ann Surg Oncol. 2019 Oct;26(10):3260-68.

32. Eve Götürülecek Mesajlar
• Sonuç olarak; meme kanserinde cerrahisiz tedavi hastalarını
seçebilmek en zor basamak
• Prospektif randomize çalışmalar oluşturulabilirse tedavide
ufak değişimler gözlenebilir.
• Klinik araştırma ya da yaşlı-cerrahi uygulanamayan hastalar
için alternatif.
• Devam eden çalışmalar: MDACC,MICRA,RESPONDER
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02945579
www.trialregister.nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=6120
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948764

34. Evre I/II KHDAK
• Cerrahi sonrası
– LR %6-55
– 5y-OS%60-70
• Cerrahi uygulanmazsaDefinitif RT
– Tümör <5 cm  SBRT
Woody NM et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Jun 1;92(2):325-31.

35. SBRT vs Konvansiyonel Fraksiyone RT
Grutters JP et al Radiother Oncol. 2010 Apr;95(1):32-40.

36. SBRT vs Konvansiyonel Fraksiyone RT
2y-OS:
SBRT%77
KFRT%59
2y-LC:
SBRT%89
KFRT%65

37. • 5y-OS: %47.2
– Medikal op./inop.%64.8 / %35
• BED’e göre 5y-OS;
– ≥ 100 Gy%53.9
– < 100 Gy%19.7
• Medikal op. ve BED ≥ 100 Gy 
– 3y-OS%80.4
– 5y-OS%70.8
Onishi H et al J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7 Suppl 3):S94-100.

38. Cerrahi vs SBRT
• Tamamlanan randomize çalışma yok
– American College of Surgeons Oncology Group Z4099
– RTOG 1021
– STARS
– ROSEL
• 58 hasta, 40 ay,
– 31 SBRT
– 27 cerrahi
• 1y- ve 3y-OS;
– SBRT %100 ve %95
– Cerrahi %88 ve %79
analizi
Chang JY et al Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7.

39. • T1-2aN0, 84839 hasta
– Cerrahi76623
– SBRT8216
• Tedavi sonrası 30. ve 90.gün
mortalite SBRT > cerrahi
– Yaş (>70)
– Rezeksiyon genişliği
Stokes WA et al J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):642-651.

40. Evre I/II KHDAK - Cerrahi vs SBRT
Devam Eden Çalışmalar Hedef
Hasta Sayısı
Çalışma
Tipi
Karşılaştırma
STABLE-MATES
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02
468024?term=STABLE-
MATES&rank=1
272 (Operable
Periferik
KHDAK)
Faz
III
randomize
Sublobar Rezeksiyon
vs
SBRT (54 Gy/3fr)
VALOR
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02
984761?term=NCT02984761&rank=1
670 (Operable
Periferik/Santra
l KHDAK)
Randomize Cerrahi vs
SBRT (54 Gy/3fr, 50
Gy/5fr)

41. Evre III (N2) KHDAK
• Cerrahiden fayda görebilecek alt grubu tanımlayan prospektif
randomize çalışma yok
• <3 cm, izole N2+ varlığında ind. KT/RKT cerrahi
• Faz II çalışmalar: indüksiyon cerrahi ile OS avantajı
– Faz III randomize çalışmalar desteklemedi.

42. 5y-PFS/OS farkı yok
EORTC 08941
van Meerbeeck JP et L J Natl Cancer Inst. 2007 Mar 21;99(6):442-50.

43. • İnd. KRTCerrahi veya RT KT
• Cerrahi kolda PFS avantajı var,
• OS farkı yok
Intergroup 0139
Albain KS et al Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86.
5y-OS
Cerrahi: %27
KRT: %20

44. • İnd. KTKRT sonrası
– Cerrahi
– RT (65-71 Gy)
• PFS ve OS farkı yok
Eberhardt WE et al J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201.
5y-OS
Cerrahi: %44
KRT: %40

45. Senan S et al J Clin Oncol. 2016 Mar 20;34(9):953-62.
Bradley JD et al Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):187-99.

46. Evre III KHDAK’nde
Definitif RT
• Standart doz: 60 Gy/30 fr
• RP riski ve kalp dozunu düşürmede
– YART, 3BKRT’ye göre tercih edilebilir.
– Proton (Survi daha iyi, prospektif çalışma yok)
Higgins KA et al Int Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Jan 1;97(1):128-137.
• Doz Eskalasyonu:
– Yalnızca RT’deOS’a katkı sağlayabilir
– KRT’de74 Gy ile OS daha kötü (kalp dozu?).
• CHART, CHARTWELL vb.  OS avantajı

47. KRTCerrahi vs KRT (Toksisite)
Pnömonektomili
hastalarda
postop
mortalite
oranı
%26
Intergroup 0139
Albain KS et al Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86.

48. • Durvalumab ile,
– Yanıt oranı
– Yanıt süresi
– Ölüm/DM’a kadar geçen süre
– 18ay-PFS
– 2y-OS: %66.3 vs %55.6
• 3y-OS %57 vs %43.5
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

49. • Ciddi YE  D%29.1 , P %23.1
• YE ilişkili ölüm D %4.4 , P %6.4
• YE ilişkili tedaviyi bırakma
D %15.4 , P %9.8
– Pnömonit (D %4.8 , P %2.6)
– RP (D %1.3 , P %1.3)
• Yönetilebilir YE profili
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

50. KRT vs KRTDurvalumab
(İndirekt Kıyaslama)
Hasta
Sayısı
Medyan
PFS
Medyan OS
2y-OS
PROCLAIM
P+Pemetreksed/EP + RT
301 11.4 ay
(Tedavi başlangıcından)
26.8 ay
%52
RTOG 0617
AUC + RT +/- Setuksimab
217 11.8 ay
(Tedavi başlangıcından)
28.7 ay
%57.6
PACIFIC
(KRTplasebo)
237 5.6 ay
(Randomizasyondan itibaren)
28.7 ay
%55.6
PACIFIC
(KRTdurvalumab)
476 17.2 ay
(Randomizasyondan itibaren)
-
%66.3
Senan S et al J Clin Oncol. 2016 Mar 20;34(9):953-62.
Bradley JD et al Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):187-99.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
Antonia SJ et al N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350.

51. Eve Götürülecek Mesajlar
• Sonuç olarak;
• Erken evre KHDAK
– Randomize çalışma sonuçları (eş özellikteki hastalar kıyaslandığında) ve tedavi
yan etkileri gözetildiğinde
– SBRT cerrahinin önüne geçebilir.
• Evre III KHDAK
– RT/KT kombinasyonları cerrahiye göre daha sık uygulanmaktadır.
– İmmünoterapi’nin RT/KT kombinasyonlarına entegrasyonu ümit verici.
– İleride cerrahinin dışlanması ihtimal dahilindedir.

52. KRT+Immunoterapi
Çalışma Hasta Sayısı Çalışma
Tipi
Karşılaştırma
PACIFIC II
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT03519971
328 (Unrezektable
evre III KHDAK)
Faz III
Randomize
Durvalumab+RKTDurvalumab
vs
RKT
KEYNOTE-799
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT03631784
216 (Unrezektable
evre III KHDAK)
Faz II
Randomize
Pembrolizumab+RKTPembro
vs
Pembro+RKT (P-Pembro)Pembro
NICOLAS (ETOP)
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT02434081
94 (Evre III
KHDAK)
Faz II
Güvenlik/
Etkinlik
Nivolumab+RKTNivolumab
DETERRED
www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
ow/NCT02525757?cond=det
erred&rank=1
52 (Evre II-III
KHDAK)
Faz II
Güvenlik/
Etkinlik
RKTKT+AtezolizumabAtez
RKT+AtezKT+ AtezAtez

53. Teşekkürler…