Сделано ввиде доклада

1. Нестероидные
противовоспалительные
средства
(НПВС)

2. • На сегодня фармацевтический рынок предлагает
практическому врачу 104 НПВП (INN),
представленных 3009 торговыми марками. Причем
этот рынок постоянно пополняется. Так, в последние
годы появились 16 новых препаратов, такие как
лизина ацетилсалицилат, теноксикам, мелоксикам,
нимесулид, лорноксикам, целекоксиб, рофекоксиб,
вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др.
• ежегодно в мире НПВП приобретаются на сумму
более 6 млрд. долларов;
• минимум 30 млн. человек на планете каждый день
потребляют НПВП, причем в связи со старением
популяции это число постоянно увеличивается.
НПВС в клинической практике

3. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
(неопиоидные, малые анальгетики,
антипиретики, нестероидные противо-
воспалительные средства – НПВС) – это
лекарственные препараты различной
химической структуры, обладающие
противовоспалительным, анальгезирующим и
жаропонижающим действием и не имеющие
наркогенного потенциала.

4. 1. Производные салициловой кислоты:
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Салицилаты
2. Производные пиразолона:
Анальгин (метамизол)
Бутадион
3. Производные анилина:
Парацетамол
4. Производные арилалкановых кислот:
- арилуксусной кислоты: Диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен);
- арилпропионовой кислоты: Ибупрофен (Бруфен), Кетопрофен, Напроксен,
Тиопрофеновая кислота (Сургам);
- гетероаоилуксусной кислоты: Толметин, Зомепирак, Клоперак, Кеторолак триме-
тамин;
- индолуксусной кислоты: Индометацин (Метиндол), Сулиндак, Этодолак
5. Препараты других химических групп:
- антоаниловой кислоты: Мефенамовая кислота, Нифлумовая кислота;
- оксикамы: Теноксикам, Мелоксикам (Мовалис);
- изоникотиновой кислоты: Амизон;
- другие: Нимесулид (Месулид)
Классификация ненаркотических анальгетиков
(по химическому строению)

5. 1. Преимущественные ингибиторы ЦОГ1: ( ↓ ЦОГ-1 > чем ЦОГ-2 в 175 раз)
• Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозах <375 мг;
2. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ; (↓ ЦОГ-2>чемЦОГ-1)
• Ибупрофен ( бруфен, солпафлекс, нурофен)
• Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен)
• Индометацин (метиндол)
• Напроксен(напроксин)
• Ацетилсалициловая кислота (в дозах >375 мг)
• Фенилбутазон ( бутандион)
• Пироксикам (флексазе, хотемин)
• Кетопрофен (кетонал, фастум)
• Сулиндак (клинорил)
• Дифлунисал (долобид)
• Тиапрофеновая кислота (сургам)
3. Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2: (↓ ЦОГ- 2>чем ЦОГ-1)
• Набуметон (релафен)
• Нимесумид
4. Селективные, высокоактивные ингибиторы ЦОГ-2; ( ↓ ЦОГ-2>чем ЦОГ-1)
• Рофекоксиб (рофика)
• Валдекоксиб (на стадии регистрации)
• Парекоксиб (на стадии регистрации)
КЛАССИФИКАЦИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И
НПВС, КАК ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ)

6. Простагландины – сильные вазодилятаторы и
провоспалительные вещества которые вызывают
гиперемию, отёк, боль, связанных с тканевым
повреждением
Гипералгезия
Вазодилятация
Продукция муцина в ЖКТ
Агрегация тромбоцитов
Релаксация гладких мышц
Увеличение почечного кровотока
Увеличение капиллярной проницаемости
Воспалительный ответ
Пирексия
Кроме провоспалительного действия, простагландины обладают
различными другими периферическими и центральными
физиологическими действиями:

7. Две формы циклооксигеназы (ЦОГ)
ЦОГ-1 ЦОГ-2
• Конституциональная
• Синтезирует простаноиды,
регулирующие гомеоста-
тические функции
• Особенно важна в:
- Слизистой желудка
- Почках
- Тромбоцитах
- Эндотелии
• Индуцируемая(в большинстве
тканей)
• Синтезирует простаноиды,
опосредующие воспаление,
боль и лихорадку
• Индуцируется цитокинами
преимущественно в зонах
воспаления
• Конституциональная
экспрессия преимущественно
в:
- Головном мозге
- Почках

8. Метаболизм арахидоновой кислоты
хемоаттрактанты
(липополисахариды)
лейкоциты ↑ фосфолипаза А2
Фосфолипиды
клеточных мембран
+
Арахидоновая кислота
5-ЛОГ
(в лейкоцитах и тучных
клетках)
ЦОГ+ +
Pg G2
гидропероксидаза +
Pg Н2
Лейкотриены
Тромбоциты Тучные
клетки
Эндотелиальные клетки
сосудов
Большинство тканей
(макрофаги, фибробласты и др.)
Тх А2 Pg D2 Pg I2 (простациклин) Pg E2 Pg F2α
↑ агрег.
тромбоц.
↑ эксудацию ↓ агрегацию тромбоцитов сенсибил. ноцицепторы.
↑ тонус сосудов ↓ тонус сосудов БОЛЬ
LT B4 и LT Е4 LT С4 LT B4 LT A4
+
глутатион
сильные спазмогены –
бронхи, сосуды (отеки), ЖКТ

9. Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа Традиционные
НПВП
↓↓ Простаноидов
(↓Простагландинов/тромбоксана)
Нефротоксичность
Нарушение функции
тромбоцитов
Гастроинтестинальная
токсичность
↓ Снижение
воспаления, боли и
лихорадки
Механизм действия традиционных НПВП

10. Механизм угнетения активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2
традиционными НПВП
ЦОГ-1 ЦОГ-2
Арахидоновая
кислота
Арахидоновая
кислота

11. Молекулярная основа угнетения активности ЦОГ- 2
ЦОГ-1 ЦОГ-2
Арахидоновая
кислота
Арахидоновая
кислота

12. Циклооксигеназа (ЦОГ) в слизистой желудка
ЦОГ-1 слизистой
PGE2 и PGI2
Целостность слизистой
(-) Традиционные
НПВП

13. МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ
Препараты в большей степени ограничивают развитие
экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, на альтерацию
влияют мало.
Противовоспалительный эффект связан с тем, что эти препараты:
– угнетают образование из арахидоновой кислоты медиаторов боли,
воспаления и лихорадки – простагландинов, в следствие снижения
активности фермента циклооксигеназы 2-го типа (в здоровых тканях
практически отсутствует и экспресируется только при воспалении);
– угнетают синтез и высвобождение медиаторов воспаления (серотонина,
гистамина) из тучных клеток;
– угнетают активность гиалуронидазы – фермента, расщепляющего
гиалуроновую кислоту, являющуюся основным веществом
соединительной ткани, тем самым ограничивают процесс экссудации;
– ингибируют синтез коллагена фибробластами грануляционной ткани,
подавляют пролиферативную фазу воспаления.

14. МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.
Анальгетический эффект возникает через 0,5 – 2 часа и
является, в основном, следствием ведущего
противовоспалительного действия.
Кроме периферического компонента болеутоляющего
действия, у ННА имеется и центральный механизм, который
связан с их влиянием на таламичекие центры, торможение
которых приводит к ослаблению проведения импульсов к коре
головного мозга, а также препятствуют повышению
концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости, что
тормозит развитие вторичной гиперальгезии.
При этом они не влияют на опиатную систему мозга, не
вызывают психическую и физическую зависимость.

15. МЕХАНИЗМ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
Снижают температуру тела (через 0.5-2 часа), только
если она повышена, т.е. при лихорадке, и связан с
ингибированием синтеза простагландинов в центре
терморегуляции в гипоталамусе.
Также эти препараты значительно усиливают
теплоотдачу вследствие расширения сосудов кожи,
слизистых оболочек, повышения функции потовых желез.
На теплопродукцию практически не влияют.

16. Противовоспалительная активность
диклофенак натрия > индометацин > бутадион > ибупрофен >
напроксен = мелоксикам =
целекоксиб = нимесулид > ацетилсалициловая кислота.
Анальгегическая активность
кеторолак > диклофенак натрия > анальгин > индометацин >
парацетамол > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадион =
мелоксикам = целекоксиб
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НПВС

17. 1. Воспалительные заболевания соеденительной ткани – все
НПВС, кроме бен-гея.
2. Миалгии. радикалит, бурситы - все НПВС, кроме
этодолака, набуметона, диклокаина и целекоксиба.
3. Головая боль - АСК, лизина ацетилсалицилат,
мефенамовая кислота, копацил.
4. Послеоперационный болевой синдром - диклофенак натрия,
тиапрофеновая кислота, нифлумовая кислота, клофезон, нимесулид,
этодолак, кеторолак.
5. Боли при травматическом повреждении - диклофенак,
лизина ацетилсалицилат, кетопрофен, пироксикам, нифлумовая кислота,
индометацин, этодолак, кеторолак.
6. Артриты - целекоксиб, все, кроме АСК и лизина ацетилсалицилата.
7. Остеоартроз - диклофенак, мелоксикам, клофезон, этодолак,
нимесулид, индометацин.
8. Гипертермия - АСК, лизина ацетилсалицилат, мефенаминовая кислота,
нифлумовая кислота, нимесулид, копацил.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НПВС

18. 9. Тромбофлебит - АСК, лизина ацетилсалицилат, кетопрофен,
фенилбутазон, индометацин.
10. Гиперкоагуляционный синдром, профилактика тромбозов –
АСК, лизина ацетилсалицилат.
11. Подагра - кетопрофен, диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен,
пироксикам, нифлумовая кислота, фенилбутазон, клофезон, реопирин.
12. Гломелулонефрит - индометацин.
13. Невралгия, боль при ревматоидных пораженияж мягких
тканей - диклофенак, индометацин.
14. Анкилозирующий спондилоартрит - индометацин.
15. Дисменопея - нимесулид, диклофенак.
16. Тендовагинит - индометацин.
17. Арталгии, миалгии воспалительного генеза,
скованность в суставах, боль в пояснично-крестцовом
отделе позвоночника, обусловленная растяжением - БЕН-ГЕЙ.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НПВС

19. Лекарственные средства, применяемые для лечения
ревматических заболеваний
1. Нестероидные
противовоспалитель
ные средства = НПВС
2. Стероидные
противовоспалительные
средства = ГКС =
глюкокортикостероиды
3. Базисные (модифицирующие
бо-лезнь - disease modifying)
противовоспалительные
средства:
• препараты золота;
• п/малярийные средства
аминохинолонового ряда:
хлорохин, гидро-хлорохин;
• цитостатики: цикло-
фосфамид, азатиоприн,
хлорамбуцил, метотрексат
• Пеницилламин,
циклоспорин
4. Моноклональные
антитела к фактору
некроза опухоли (ФНО) а
= антицитокининовые
п/в ЛС:
• инфликсимаб
(ремикейд)
5. ЛС для лечения
остеоартроза =
хондропротекторы:
• глюкозамин сульфат;
• хондроитин сульфат
(структрум,
хондроксид);
• хондроитин сульфат/
• глюкозамин = хондро
6. ДРУГИЕ:
• Иммунодепрессанты:
микофенолат мофетила;
• а/подагрические:
аллопуринол, пробенецид,
сульфинпиразон;
• Внутривенный
иммуноглобулин

20. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Связаны с блокадой физиологической
циклооксигеназы 1-типа (ЦОГ - 1) в тканях -
повреждение слизистой оболочки ЖКТ (эрозии
– 30%, «немые язвы» - (0.5-3%))
(ульцерогенное действие развивается при
любом пути введения и связано с блокадой
ЦОГ-1 и нарушением синтеза в слизистой ЖКТ
трофических факторов – простагландинов);
отеки; нефротоксичность, гепатотоксичность (1-
4%); кожные сыпи.

21. «Побочным эффектом некоторых новейших лекарств
бывает полное разорение»
Неизвестный пациент с ревматоидным артритом
Желудочно-кишечные (1-4%)
Диспепсия,
Эрозии и язвы (чаще в желудке) ,
Поражение кишечника (возможная причина анемии),
Поражение печени (обычно умер. повышение печен. ф-тов)
Поражение пищевода
Почечные (наиболее часто их вызывает индометацин)
Нарушение клубочковой фильтрации
Повышение АД
Сосочковый некроз
Интерстициальный нефрит
Побочные эффекты НПВС
(и частота их встречаемости)

22. «Побочным эффектом некоторых новейших лекарств
бывает полное разорение»
Неизвестный пациент с ревматоидным артритом
Неврологические
Головные боли (наиболее часто их вызывает индометацин )
Асептический менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен,
напроксен)
Кожные
Зуд, кожная сыпь
Гематологические (наиболее часто их вызывает фенилбутазол, очень
редко – индометацин)
Включая агранулоцитоз
Гиперчувствительность (наиболее частая причина – ацетилсалициловая
кислота) БА, крапивница, пневмония
Другие
Ототоксичность (наиболее частая причина – ацетилсалициловая кислота)
Бесплодие у женщин
Стоматит, сиаладенит, кардит, васкулит, панкреатит (наиболее часто –
фенилбутазон)
Сульфонамидная аллергия (целекоксиб, назначение противопоказано)
Бронхоспазм (ЦОГ-2 ингибиторы вызывают реже, чем «стандартные»
НПВП)
Побочные эффекты НПВС
(и частота их встречаемости)

23. ЯЗВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ТЕРАПИИ
НПВП
ТРИ ЯЗВЫ (ОДНА С
КРОВОТЕЧЕНИЕМ)
АНТРАЛЬНОМ ОТДЕЛЕ
ЖЕЛУДКА, ИНДУЦИР. НПВП.
ТАКИЕ ЯЗВЕННЫЕ
ОСЛОЖНЕНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ
ПРИЧИНОЙ 16 500
СМЕРТЕЛЬНЫХ СЛУЧАЕВ В США
И 2000 СЛУЧАЕВ В
ВЕЛИКОБРИТАНИИ ЕЖЕГОДНО
SAGER J.M., HAWKEY C.J. //BMJ – 2001. – P.1236-1239

24. * Пациенты принимали НПВП > 6 месяцев; нуждались в НПВП, но непереносили их; или же имели установленный клинич
Cheatum DE, et al. Clin Ther. 1999; 21:992-1003.
Частота эндоскопически выявленных язв,
связанных с применением традиционных НПВП

25. Смертность от индуцированных НПВП
гастроинтестинальных осложнений*
Причины смерти

26. Л С Коммментарии
Наиболее безопасные
Целекоксиб Сохраняют достаточную анальгетическую активность
Мелоксикам
Нимесулид
Относительно безопасные
Диклофенак Короткий период полувыведения (быстрое всасывание и быстрое выведение)
Не подвергаются кумуляции при нарушении процессов метаболизма у пожилых пациентов
Ибупрофен
Кетопрофен
Напроксен
Менее безопасные (ограничить применение)
Индометацин Высокий риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.
Применение ограничить купированием острого приступа подагры и лечением хронических
болей в спине при спондилоартропатиях у лиц молодого возраста без факторов риска
побочных эффектов
Пироксикам Сильное угнетение ЦОГ-1 в сочетании с очень длительным периодом полувыведения – 32 ч.
Нежелательно применять
Кеторолак Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов
Полностью исключить
Фенилбутазол (бутадион) Тяжелые побочные эффекты (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.)
„Шкала безопасности” НПВС

27. Соотношение ЦОГ1ЦОГ2
ингибирования
0 20 40 60 80 100
Пироксикам
Диклофенак
Эторикоксиб
Индометоцин
Рофекоксиб
Целекоксиб
Этодолак
Мелоксикам
Ибупрофен
Напроксен
ЦОГ-2
ЦОГ-1

28. Влияние фармакологических факторов на
особенность фармакокинетики НПВС
Ген Белкиферменты НПВС
CYP2C9 Изофермент цитохрома
CYP2C9
Диклофенак, ацеклофенак,
ибупрофен, флурбипрофен,
индометацин, мелоксикам,
пироксикам, теноксикам,
лорноксикам, нимесулид,
целекоксиб, эторикоксиб,
рофекоксиб, парекоксиб
CYP3A4 Изофермент цитохрома
CYP3A
Целекоксиб, мелоксикам
CYP2C8 Изофермент цитохрома
CYP2C8
Ибупрофен
CYP2C18
CYP1A2
Изофермент цитохрома
CYP1A2,CYP2C18
Напроксен
UGT1A6 Глюкуронилтрансфераза
UGT1A6
Диклофенак, ибупрофен,
индометацин, целекоксиб,
мелоксикам, пироксикам,
флурбипрофен

29. Сердечно-сосудистая безопасность
ЦОГ-2 ингибиторов и НПВС (FDA USA)
1) Использование НПВС противопоказано пациентам, недавно перенесшим
аорто-коронарное шунтирование.
2) Группами повышенного риска являются пациенты с ИБС (страдающие
стенокардией или перенесшие инфаркт миокарда0) и цереброваскулярными
заболеваниями (инсульты или транзиторные ишемические атаки).
3) Все неселективные НПВС и ЦОГ-2 ингибиторы следует использовать в
минимально эффективных дозах как можно более короткое время, учитывая
цели лечения у каждого конкретного пациента.
4) Решение о назначении препаратов должен принимать врач основываясь на
результатах оценки сердечно-сосудистого риска у конкретного пациента.
5) Ибупрофен и другие неселективные НПВС потенциально снижают
антиагрегантнок действие малых доз ацетилсалициловой кислоты путем
конкурентного ингибирования ЦОГ тромбоцитов.
6) Пациентам с высоким кардиваскулярным риском рекомендовано назначение
анальгетиков, не влияющих на антитромбоцитарный эффект аспирина.
7) Для снижения риска сосудистых осложнений терапия ЦОГ-2 ингибиторами
должная быть дополнена аспирином в низкой дозе.