Pharmaceutical chemical

1. ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ,
ПОХІДНІ АРОМАТИЧНИХ
КИСЛОТ, ОКСИКИСЛОТ ТА
ЇХ СОЛЕЙ, АРОМАТИЧНИХ
АМІНОКИСЛОТ
кафедра фармацевтичної хімії
кафедра медичної хімії
Асс. Гриневич Л.О.
Доц. Абу Шарх А.І.
http://medchem.nuph.edu.ua
http://pharmchem.nuph.edu.ua

2. 1. Лікарські речовини, похідні ароматичних кислот та їх солей
1.1. Ідентифікація натрію бензоату
1.2. Кількісне визначення натрію бензоату
2. Лікарські речовини, похідні оксикислот
2.1. Ідентифікація саліцилової кислоти
2.2. Кількісне визначення саліцилової кислоти
2.3. Ідентифікація ацетилсаліцилової кислоти
2.4. Кількісне визначення ацетилсаліцилової кислоти
2.5. Аналіз лікарської форми
3. Лікарські речовини, похідні ароматичних амінокислот
3.1. Ідентифікація прокаїну гідрохлориду
3.2. Кількісне визначення прокаїну гідрохлориду
3.3. Аналіз лікарської форми
ПЛАН ЛЕКЦІЇ

3. 1. Аналітична хімія : навч. посіб. / О. М. Гайдукевич, В. В. Болотов, Ю. В. Сич та ін. – Х. : Основа, Вид.
НФАУ, 2000. – 432 с.
2. Арзамасцев, А. П. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / под ред. А. П. Арзамасцева. – 3-е изд.,
испр. – М. : ГЭОТАР- Медиа, 2006. – 640 с.
3. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Держ. п-во Український науковий фармакопейний центр
якості лікарських засобів”. – 2–е вид. – Х. : Державне підприємство “Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2015. – Т.1. – 1128 с.
4. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Держ. п-во Український науковий фармакопейний центр
якості лікарських засобів”. – 2–е вид. – Х. : Державне підприємство “Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2014. – Т.2. – 724 с.
5. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Держ. п-во Український науковий фармакопейний центр
якості лікарських засобів”. – 2–е вид. – Х. : Державне підприємство “Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2014. – Т.3. – 732 с.
6. Лекарственные средства алифатической и ароматической структуры : лекции по фармацевтической
химии для студентов фармацевтических факультетов высших учебных заведений III-IV уровней
аккредитации / И. С. Гриценко, С. Г. Таран, С. Г. Исаев и др. – X. : Изд-во НФаУ, 2014. – 147 с.
7. Фармацевтична хімія : підруч. для студ. вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-тів вищ. мед. для студ.
вищ. фармац. навч. закл. III–IV рівнів акредитації / за заг. ред. проф. П. О. Безуглого. − 2-ге вид.,
випр., доп. – Вінниця : Нова Книга, 2011. – 560 с.
8. Фармацевтичний аналіз : навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. III IV рівнів акредитації / П.‑
О. Безуглий, В. О. Грудько, С. Г. Леонова та ін.; за ред. П. О. Безуглого. − X. : Вид-во НФАУ; Золоті
сторінки, 2001. – 240 с.
9. The European Pharmacopea. 7th
edition. – Published by the Directorate for the Quality of
Medicines&Healthcare of the Council of Europe. – Council of Europe, 6707 Strasbourg Gedex, France. –
2010.
ЛІТЕРАТУРА

4. Ароматичні кислоти – це похідні ароматичних
вуглеводнів, що містять одну або декілька карбоксильных
груп
Лікарські речовини, похідні ароматичних кислот
та їх солей
 Кислота бензойна
 Натрію бензоат
 Кислота саліцилова
 Натрію саліцилат
COOH
COOH
OH
COONa
OH
COONa

5. 5
Кислота бензойнаКислота бензойна
(Acidum benzoicum)(Acidum benzoicum)
Бензойна кислота була відкрита у 17 столітті та використовувалася у 19
столітті для консервації. Тривалий час використовувалася як зовнішній
антисептичний або відхаркувальний засіб. Вихідна речовина в синтезі великої
кількості органічних сполук.
Застосування в медицині
антимікробнеантимікробне++ противогрибковепротивогрибкове
Натрію бензоатНатрію бензоат
(Natrii benzoas)(Natrii benzoas)
Натрію бензоат застосовують внутрішньо як відхаркувальний засіб при
бронхітах та інших захворюваннях верхніх дихальних шляхів у порошках і
мікстурах.
Кристалічний або гранульований порошок або пластівці білого
або майже білого кольору, слабко гігроскопічний.
Розчинність. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний в
етанолі 90% (об/об) Р.
Властивості

6. COO COO
3 + 2 Fe3+ + 3 H2O
3
Fe . Fe(OH)3 + 3 H+
ethanol
-
блідо-жовтий осадблідо-жовтий осад
Реакції на натрій (а) (2.3.1):
a) з заліза (III) хлоридом
b) з кислотою сірчаною конц. (сублімація)
c) з кислотою хлористоводневою
білий сублімат на внутрішніхбілий сублімат на внутрішніх
стінках пробіркистінках пробірки
ТплТпл=120°C to 124°C=120°C to 124°C
COO COOH
+ +HCl Cl
-
-
COO COOHconc. H2SO4
to
-
Ідентифікація натрію бензоату
Реакції на бензоати(2.3.1):
з розчином калію піроантимонату при нагріванні і наступному
охолодженні утворюється білий осад:
Na+
+ K[Sb(OH)6] → Na[Sb(OH)6]↓ + K+

7. 7
Кількісне визначення натрію бензоату
COONa COOH
+ +HClO4
NaClO4
CH3COOH
%вол.)(100m
100100TKV
%
н
HClOHClO 44
−⋅
⋅⋅⋅⋅
= )
мл
г(
1000
Msc
T
бензоату)(натрію)(HClO4
⋅⋅
=
COONa COOH
+ +HCl NaCl
нm
100TKV
%
⋅⋅⋅
= HClHCl )
мл
г(
1000
Msc
T
бензоату)(натрію(HCl) ⋅⋅
=
1. Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме титрування розчином кислоти
хлорної, індикатор – нафтолбензеїн, (ДФУ):
Вміст діючої речовини у субстанції (в перерахунку на суху речовину), у відсотках,
розраховують за формулою:
2. Ацидиметрія у водному середовищі, пряме титрування розчином кислоти
хлористоводневої в присутності ефіру (для вилучення бензойної кислоти), індикатор -
суміш метилового оранжевого та метиленового синього:
Вміст діючої речовини у субстанції у відсотках розраховують за формулою:
, де
, де
s = 1
s = 1

8. ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ, ПОХІДНІ ОКСИКИСЛОТ
COOH
OH
OH
COONa
COOH
OCOCH3
OH
COOCH3
COOC6H5
OH
OH
COONH2
COONH
OH
OH
OHNH2
(CH3CO)2O
NaHCO3
NH3
CH3OH,
H2SO4
C6H5ONa,
ефіри за
карбоксильною
групою
ефіри за
фенольним
гідроксилом
аміди

9. COOH
OH
White willow
(Salix alba)
природне джерело
салицилової
кислоти
Кератолітичний та антибактеріальний засіб, входить
до складу продуктів для догляду за шкірою та для
лікування себорейного дерматиту, акне, псоріазу.
Застосування в медицині
Кислота саліциловаКислота саліцилова
(Acidum salicylicum)(Acidum salicylicum)
Властивості
Кристалічний порошок білого або майже білого
кольору або білі або безбарвні голчасті кристали
Розчинність: мало розчинна у воді Р, легко
розчинна в етанолі (96 %) Р, помірно розчинна в
метиленхлориді Р.

10. Властивості
Застосування в медицині
COOH
O C
O
CH3
Використовується як жарознижуючий, знеболювальний засіб, також має
протизапальну (НПВЗ) та антитромботичну дію
Ацетилсаліцилова кислотаАцетилсаліцилова кислота
(Acidum acetylsalicylicum)(Acidum acetylsalicylicum)
Кристалічний порошок білого або майже білого кольору або безбарвні
кристали.
Розчинність. Мало розчинна у воді, легко розчинна в етанолі (96%)
Р.
Плавиться при температурі близько 143 ° С (миттєвий метод).

11. 11
A. Температура плавлення: 158°C до 161°C.
B. ІЧ спектроскопія:
C. Реакція (a) на саліцилати:
COOH
OH
фіолетове забарвлення
OH
C
O
OH
C
O
O
Fe
O Cl
FeCl3 2 HCl+ +
Ідентифікація саліцилової кислоти

12. Можливі реакції:
 Декарбоксилювання
( у пристуності натрію цитрату):
 Реакція утворення аурінового барвника:
COOH
OH
OH
C
O
OH
OH
t
o
+ CO2
phenol
хіноїдна структура
OH
COOHH
OH
COOHC
H H
HOOC
HO
CHHOOC
HO
COOH
O
O
C
H H
OH
HOOC H
[O]:
conc. H2SO4
-H2O
conc. H2SO4
червоне
Ідентифікація саліцилової кислоти

13. COOH
OH
Кількісне визначення саліцилової кислоти
Алкаліметрия в спирті, пряме титрування 0,1М розчином
натрію гідроксиду, індикатор – феноловий червоний, (ДФУ):
COOH
OH OH
COONa
+ NaOH + H2O
Вміст діючої речовини у субстанції (в перерахунку на суху речовину) у відсотках
розраховують за формулою:
%вол.)(100m
100100TKV
%
н
NaOHNaOH
−⋅
⋅⋅⋅⋅
=
)
мл
г(
1000
Msc
T
салиц.)(к.(NaOH) ⋅⋅
=
, де
s=1

14. KBrO3
+ 5KBr + 3H2
SO4
→ 3Br2
+ 3K2
SO4
+ 3H2
O
+ 3HBr + CO2
Br Br
Br
OH
+ 3Br2
OH
COOH
2KI + Br2
→ I2
+ 2KBr
I2
+ 2Na2
S2
O3
→ 2NaI + Na2
S4
O6
COOH
OH
БроматометріяБроматометрія,, зворотне титрування з контрольним дослідомзворотне титрування з контрольним дослідом
s=1
індикатор- крохмаль
Кількісне визначення саліцилової кислоти
До наважки субстанції додають надлишок титрованого розчину
бромід-бромату, підкислюють кислотою сульфатною,
перемішують і залишають на деякий час.
Надлишок брому визначають йодометрично (після додавання до реакційної суміші
калію йодиду):
%вол.)(100m
100100TKV(V
%
н
OSNaOSNaOSNa 322322322
−⋅
⋅⋅⋅⋅−
=
).... досндк
)
мл
г(
1000
Msc
T
салиц.)(к.)(KBrO3
⋅⋅
=
Вміст діючої речовини у субстанції (перерахунок на суху речовину) у відсотках
розраховують за формулою:
, де

15. білий осад
Тпл156°C-161°C
A. ІЧ- спектроскопія
B. Лужний гідроліз:
O C
O
CH3
COOH
ONa
O
ONa
ONa
O
ONa
OH
O
OH
+ 3NaOH + CH3COONa +2H2O
+ 2H2SO4 + Na2SO4
t
COOH
O C
O
CH3
ІЧ спектр досліджуваної субстанції ІЧ- спектр фармакопейного
стандартного зразку (ФСЗ)
=
Ідентифікація ацетилсаліцилової кислоти

16. 16
COOH
O C
O
CH3
фіолетове забарвлення
OH
C
O
OH
C
O
O
Fe
O Cl
FeCl3 2 HCl+ +
OH
COOHH
OH
COOHC
H H
HOOC
HO
CHHOOC
HO
COOH
O
O
C
H H
OH
HOOC H
[O]:
conc. H2SO4
-H2O
conc. H2SO4
Осад, одержаний в попередньому випробуванні дає реакцію (a) на
саліцилати: із заліза хлоридом
Можлива реакція на саліцилат:
утворення аурінового барвнику з формальдегідом та конц. сірчаною кислотою
Ідентифікація ацетилсаліцилової кислоти

17. COOH
O C
O
CH3
нагрівання з кальцію гідроксидом
O C
O
CH3
COOH
OH
2
CH3
C
O
CH3
CH3 C
O
CH3
C
H
O
NO2
OH
C
H
NO2
C
O
N
H
C
C
N
H
O
C
CH2
COCH3
OH
C
H
NO2
CH2
COCH3
CaO CO2
+ 2Ca (OH)2
Ca2+ + (CH3COO)2Ca +2H2O2
(CH3COO)2Ca
t0
COO
t 0
HCl
2
+ +
+
виділення ацетону
o-нітробензальдегід
блакитнеблакитнезеленувато-блакитне
C. Реакція утворення індиго
Ідентифікація ацетилсаліцилової кислоти

18. (перерахунок на суху
речовину!)
індикатор –
фенолфталеїн
ss = 1= 1/2/2
COOH COONa
OCOCH3
CH3COONa+ H2O+3NaOH
ONa
+
to
COONa
COONa
H2O+
ONa
+HCl
OH
NaOH + HCl → NaCl +
H2
O
Паралельно проводять контрольний дослід:
COOH
O C
O
CH3
Кількісне визначення
ацетилсаліцилової кислоти
Алкаліметрія, зворотне титрування з контрольним дослідом.
Метод грунтується на омиленні субстанції титрованим розчином
натрію гідроксиду, надлишок якого визначають ацидиметрично.
%вол.)(100m
100100TK)Vосн.(Vк.д.
%
н
HClHClHCl
−⋅
⋅⋅⋅⋅−
=
)
мл
г(
1000
MsC
T ц.)ацетилсалі(к.(NaOH) ⋅⋅
=

19. Аналіз лікарської форми
Tabulettae Acidi acetylsalicylici 0.5
Таблетки ацетилсаліцилової кислоти 0.5 г
Опис. Таблетки білого кольору, слабкокислі на
смак.
Хімічний контроль.
Ідентифікація
1. Лужний гідроліз з подальшою нейтралізацією – випадає білий осад кислоти
саліцилової з характерною температурою плавлення (ДФУ):
2. Осад кислоти саліцилової, одержаний в попередньому випробуванні, дає реакцію на
саліцилати з розчином феруму (III) хлориду; з’являється фіолетове забарвлення, що не
зникає після додавання кислоти оцтової (ДФУ):
O C
O
CH3
COOH
ONa
O
ONa
ONa
O
ONa
OH
O
OH
+ 3NaOH + CH3COONa +2H2O
+ 2H2SO4 + Na2SO4
t
OH
C
OH
O
C
O
O
O
FeCl
+ Fe Cl3 + 2HCl
20
... 20321 mmmm ++++
Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засобу
mсер = %від.1
= %100*
|| 1
сер
сер
m
mm −

20. Аналіз лікарської форми
3. Утворення аурінового барвнику з формальдегідом та конц. сірчаною кислотою
Рожеве забарвленняКількісне визначення
Алкаліметрія пряме титрування в спирті розчином натрію гідроксиду.
Температура реакційної суміші повинна бути не вище 18°С:
індикатор –
фенолфталеїн
(s=1)
COOH COONa
OCOCH3
OCOCH3
+ H2ONaOH +
н
сер.таблNaOHNaOH
m
mTKV
X
⋅⋅⋅
= )
мл
г(
1000
MsC
T ц.)ацетилсалі(к.(NaOH) ⋅⋅
=
Вміст діючої речовини в таблетці, у грамах, розраховують за формулою:

21. Лікарські речовини, похідні ароматичних
амінокислот

22. Прокаїну гідрохлорид
(Procaini hydrochloridum)
Кристалічний порошок білого кольору або майже білого кольору або
безбарвні кристали.
На язиці викликає почуття заніміння.
Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, розчинний в етанолі (96%) Р.
NH2
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
H Cl.
Застосування в медицині
Місцевоанестезуючий засіб.
Властивості
При всмоктуванні і при безпосередньому введенні в кров впливає на весь організм у
цілому. Зменшує утворення ацетилхоліну і знижує збудливість периферичних
холінореактивних систем. Блокує вегетативні ганглії. Зменшує спазми гладкої
мускулатури, знижує збудливість м'яза серця.

23. NH2
C
O
O CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
* HCl
1. Визначення Тпл, яка має бути від 154°С до 158°С.
2. Інфрачервоний спектр субстанції має відповідати
спектру ФСЗ прокаїну гідрохлориду.
Ідентифікація прокаїну гідрохлориду
3. Реакція нітрування та утворення солі ортохіноїдної
будови. Спостерігається коричневато-червоне забарвлення:
ONH2
O
R
HNO3, t Co
ONH2
O
R
O2
N
O2N
KOH
(спиртовой раствор)
ONH
O
R
N
O2
N
OK
O
_ +
4. Реакція знебарвлення розчину калію перманганату (відмінність від інших
анестетиків).
5. Субстанція дає реакції на хлориди (2.3.1):
Cl-
+ AgNO3
→ AgCl↓ + NO3
-
AgCl + 2NH4
OH → [Ag(NH3
) 2
]Cl + 2H2
O

24. 6. Субстанція дає реакції на первинну ароматичну аміногрупу:
6.1 . Утворення азобарвника
NH2
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
H Cl
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
N
+
N H Cl
OH
NN
NaO
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
.
NaNO2
HCl
Cl-
NaOH
.
6.2 . Утворення основи Шиффу
NH2
C
O
O CH2
CH2
N
C2H5
C2
H5
C N
CH3
CH3O
H
NCH C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
N
CH3
CH3
H 2
O
+ -
основа Шиффа
HCl
Ідентифікація прокаїну гідрохлориду

25. Кількісне визначення прокаїну гідрохлориду
Нітритометрія, пряме титрування з контрольним дослідом (ДФУ). Титрант –
розчин натрію нітриту; реакцію проводять в присутності кислоти хлористоводневої
розведеної та каталізатору калію броміду. Точку еквівалентності визначають за
допомогою зовнішніх (йодкрохмальний папір) або внутрішніх індикаторів (тропеолін
00, нейтральний червоний або суміш тропеоліну 00 з метиленовим синім) або
потенціометрично.
NH2
COO CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
COO CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
N
+
NNaNO2
HCl, KBr Cl-. HCl
. HCl+
У випадку використання зовнішнього індикатора – йодкрохмального паперу –
перебігає наступна реакція:
5NaNO2 + 2KIO3 + 2HCl = I2 + 5NaNO3 + 2KCl + H2O
Вміст діючої речовини, у відсотках, у перерахунку на суху речовину розраховують за
формулою:
%вол.)(100m
100100TK)Vк.д.(Vо.д.
%
н
)(NaNO)(NaNO 22
−⋅
⋅⋅⋅⋅−
= )
мл
г(
1000
MsC
T ду)гідрохлори(прокаїну)(NaNO2
⋅⋅
=
(s=1)

26. Кількісне визначення прокаїну гідрохлориду
Можливі методи
Алкаліметрія, пряме титрування розчином натрію гідроксиду за зв’язаною
кислотою хлористоводневою в присутності хлороформу (для вилучення
сильної основи прокаїну).
NaOH
NaCl
NH2
COO CH2
CH2
N
C2
H5
C2H5
NH2
COO CH2
CH2
N
C2
H5
C2H5
+
+
. HCl
H2O+ s=1
Індикатор – розчин фенолфталеїну
Вміст діючої речовини, у відсотках, у перерахунку на суху речовину розраховують за
формулою:
%вол.)(100m
100100TKV
%
н
aOH
−⋅
⋅⋅⋅⋅
= N
)
мл
г(
1000
MsС
T
ду)гідрохлори(прокаїну(NaOH) ⋅⋅
=
Аргентометрія за методом Фаянса за зв’язаною кислотою хлористоводневою.
Пряме титрування розчином срібла нітрату; індикатор – бромфеноловий синій; (s=1).

27. Аналіз лікарської форми
Розчин прокаїну гідрохлориду 0,5 % (2%) для ин’єкцій
Solutio Procaini hydrochloridi 0,5 %(2%)
Опис. Прозора, безбарвна рідина.
Хімічний контроль.
Ідентифікація
NH2
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
H Cl
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
N
+
N H Cl
OH
NN
NaO
C
O
O CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
.
NaNO2
HCl
Cl-
NaOH
.
1. Реакціїяна первинну ароматичну аміногрупу. Утворення азобарвника
2. Реакція знебарвлення розчину калію перманганату в присутності сірчаної
кислоти розведеної Р (відмінність від інших анестетиків).
Фіолетове забарвлення відразу зникає.
Об‘єм лікарського засобу, що вилучається

28. Аналіз лікарської форми
Кількісне визначення
Нітритометрія, пряме титрування. Титрант – розчин натрію нітриту;
титрування проводять в присутності кислоти хлористоводневої розведеної та
каталізатору калію броміду. Точку еквівалентності визначають за допомогою
індикатора нейтрального червоного:
(s=1)
NH2
COO CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
COO CH2
CH2
N
C2
H5
C2
H5
N
+
NNaNO2
HCl, KBr Cl-. HCl
. HCl+
Вміст діючої речовини, у грамах, розраховують за формулою:
)
мл
г(
1000
MsC
T ду)гідрохлори(прокаїну)(NaNO2
⋅⋅
=
анализадля
NaNONaNO
V
млTKV
гX
_
1
, 22
⋅⋅⋅
=

29. ВИСНОВКИ
1. На фармацевтичному ринку представлено безліч лікарських
засобів, похідних ароматичних кислот, оксикислот та їх солей,
ароматичних амінокислот, які володіють антисептичною,
протимікробною, протигрибковою, анальгетичною,
антиагрегантною, жарознижуючою та місцево анестезуючою
дією.
2. Ідентифікацію ароматичних кислот, оксикислот та їх солей,
ароматичних амінокислот проводять виходячи з відповідних
функціональних груп: карбоксильної групи, фенольного
гідроксилу, первинної ароматичної аміногрупи та бензольного
кільця.
3. Кількісне визначення ароматичних кислот, оксикислот та їх
солей, ароматичних амінокислот проводять методами прямої та
зворотної алкаліметрії, ацидиметрії в неводному середовищі,
зворотної броматометрії, нітритометрії та прямої аргентометрії.
4. Аналіз лікарських форм проводять за допомогою експрес методів.

30. Дякую
за
увагу!