Pharmaceutical chemical

1. Органічні лікарські засоби
гетероциклічної структури, похідні
шестичленних гетероциклів з одним
гетероатомом
кафедра медичної хімії
http://medchem.nuph.edu.ua
http://pharmchem.nuph.edu.ua
кафедра фармацевтичної хімії
Доц. Кобзар Н.П.
Доц. Сидоренко Л.В.

2. 1. Лікарські речовини, похідні нікотинової кислоти:
1.1 Діетиламід нікотинової кислоти (нікетамід):
властивості, синтез, ідентифікація, кількісне
визначення, застосування.
1.2 Кордіамін
2. Лікарські речовини, похідні ізонікотинової
кислоти:
2.1 Ізоніазид: властивості, синтез, ідентифікація,
кількісне визначення, застосування.
ПЛАН ЛЕКЦІЇ

3. Інформаційні ресурси:
1. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Держ. п-во «Український
науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид.
– Х. : Державне підприємство «Український науковий фармакопейний
центр якості лікарських засобів», 2015. – Т.1. – 1128 с.
2. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Держ. п-во «Український
науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид.
– Х. : Державне підприємство «Український науковий фармакопейний
центр якості лікарських засобів», 2014. – Т.2. – 724 с.
3. Фармацевтична хімія: Підручник для студ. вищ. фармац. навч. закл. і
фармац. ф-тів вищ.мед. для студ. вищ. фармац. навч. закл.III-IV рівнів
акред.; Вид. 2-ге, випр., доопр. / За заг. ред. проф. Безуглого П.О. –
Вінниця: Нова Книга, 2011.- 560 с.
4. Фармацевтичний аналіз: навч. Посіб. Для студ. вищ. фармац. навч.
закл./ П.О. Безуглий, В.А. Георгіянц, І.С. Гриценко та ін.; за заг.
ред. В.А.Георгіянц - Х.: НФаУ: Золоті сторінки, 2013. – 552 с.

4. 4
ДІЕТИЛАМІД НІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ
Diaethylamidum acidi nicotinici
НІКЕТАМІД (NICETHAMIDUM)
N,N-діетилпіридин-3-карбоксамід
N
O
N
C2H5
C2
H5
C
Властивості: Безбарвна масляниста рідина або кристалічна
маса (Тпл=24-26о
С) жовтуватого кольору; має своєрідний запах.
Змішується з водою, спиртом, ефіром та хлороформом у всіх
співвідношеннях.
C
N(C2H5)2
O
N N
COOHC
Cl
O
N
HN(C2
H5
)2
HN(C2
H5
)2
PCl3
Ідентифікація: 1. УФ-спектрофотометрія 2. ІЧ-спектрофотометрія

5. 5
3. При кип'ятінні з розчином лугу виділяється діетиламін, який
виявляють за характерним запахом (реакція на амідну групу):
4. Реакція з розчинами ціаноброміду та аніліну (на піридиновий цикл):
O
C
H
CH CH C
R
CH
OH
N
H
H
N CH CH CH C
R
CH NH
N
H
H
++ - 2H2O
основа Шифа
Ідентифікація:
Br2 + NH4SCN BrSCN + NH4Br
тіоціанат брому
(бромродан)
N
C
O
N(C2
H5
)2
N
COONa
NaOH, to
HN(C2H5)2+
N
R
N
R
CH OH
CH
C
O H
C
H
C
R
+ BrSCN
+
+ +
Br
HBrNH2SCN
-
H2O
SCN

6. 6
5. Реакція с 2,4-динітрохлорбензолом (на піридиновий цикл):
N
O
N(C2
H5
)2
CuSO4
SO4
N
O
N(C2H5)2
4
Cu
N
O
N(C2H5)2
4
Cu
C C
2 NH4SCN
4
+
C
(NH4)2SO4(SCN)2 +
синє забарвлення
зелений осад
6. З розчином купруму (ІІ) сульфату
N
R
NO2
Cl
NO2 N
R
NO2
NO2
N
R
NO2
NO2
NH
NO2
NO2
CH C CH
R
CH C
H
O
NH2
NO2
NO2
CH C CH
R
CH C
H
OOH
+
+
Cl
-
NaOH
+
OH
-
+
похідне глутаконового альдегіду
фіолетове буро-червоне

7. 7
Випробування на чистоту. Індекс рефракції (n=1,524-1,525).
Кількісне визначення:
1. Ацидиметрія у неводному середовищі
N
O
N
C2H5
C2H5
HClO4
N
O
N
C2
H5
C2H5
HClO4
C
+
CH3COOH (б.в.)
(CH3CO)2O
C
.
(к.т.т. - потенціометрично).
N
CON(C2H5)2
N
COOH
HN(C2H5)2
HN(C2
H5
)2
+
+
+
изб. HCl + NaOH
-
[H2N (C2H5)2]Cl
NaCl + H2O
HCl
[H2N(C2H5)2]HSO4
+ -
[H2N(C2H5)2]HSO4
+ -
+ + +Na2SO4
2 H2O2 NaOH
(s=1)
р. H2SO4
2. Метод К єльдаляʼ
н
p
NaOH
к
NaOH
m
ТКVV 100)(
%
..
⋅⋅⋅−
=
1000
*
4
/,
Msс
млгT
HCIO ⋅
=
Hm
TKV
X
HCIO 100
,% 4
⋅⋅⋅
=s=1

8. 8
Зберігання. В контейнерах оранжевого скла.
Застосування. Має аналептичу дію:збуджує дихательний та
судинно-рухальний центри.
Ідентифікація: Як і для субстанції детиламіду нікотинової кислоти
Кількісне визначення. Рефрактометрія:
Cпочатку на рефрактометрі вимірюють показник заломлення розчинника
(води) (no), а потім вимірюють показник заломлення досліджуваного
розчину (n).Кількість діетиламіду нікотинової кислоти в грамах в 1 мл
розчину для ін’єкцій розраховують за формулою:
Зберігання. В захищеному від світла місці.
Застосування. Внутрішньо та підшкірно при колапсі, асфіксії, шоці,
отруєнні снодійними, наркотичними анальгетиками, порушенні кровообігу
та пригніченні дихання при інфекційних захворюваннях.
CORDIAMINUM
(25% водний розчин діетиламіду кислоти нікотинової)
100
, /
⋅
−
=
F
nn
X o
млг

9. 9
ІЗОНІАЗИД (ДФУ)
ISONIAZID
N
C
O
NH NH2
Піридин-4-карбогідразид
Гідразид ізонікотинової кислоти (ГІНК)
Синтез:
N
CH3
N
C
O
OH
N
C
O
O CH3
N
C
O
NHNH2
N
C
O
Cl
[O]
γ-піколін ізонікотинова
кислота
метиловий ефір
ізонікотинової кислоти
NH2NH2
ізоніазид
CH3OH
H2SO4 (к.)
SOCl2
* HCl
хлорангідрид
ізонікотинової кислоти

10. Властивості.
Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору або безбарвні
кристали.
Розчинність. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний в етанолі (96%) Р.
Ідентифікація: 1. Т.пл.: 170-174о
С (ДФУ).
2. ІЧ-спектрофотометрія паралельно з ФСЗ (ДФУ).
3. Реакція з ваніліном: утворюється гідразон жовтого кольору, для якого
визначають температуру плавлення:
N
C
O
NH N CH
OH
C
O
H
OH
N
C
O
NHNH2
+
OCH3 OCH3
- H2O
3-метокси-4-гідроксибензальдегід
(ванілін)
Тпл (ДФУ)
3-метокси-4-гідроксибензиліденгідразид
ізонікотинової кислоти
(ізонікотиноїлгідразон
3-метокси-4-гідроксибензальдегіду)

11. N
CONHNH2
N
COOH
+ 4 [Ag(NH3)2]NO3 + H2O
to
+ N2 + 4Ag + 4 NH3 + 4 NH4NO3
N
C
O
NH NH2
C
OH
N NH2
N
N NH2
O Cu O
NC
NNH2
N C
N
COOH
CuSO4
H2O
+ N2
+ Cu2O
to
4. З аміачним розчином аргентуму нітрату спочатку утворюється жовтуватий осад,
потім – наліт металічного аргентуму на стінках пробірки:
5. З розчином купруму (ІІ) сульфату утворюється блакитне забарвлення й осад;
при нагріванні розчин і осад набувають світло-зеленого, а потім жовто-зеленого
кольору, спостерігається виділення бульбашок газу:

12. 6. Реакції на піридиновий цикл:
А. З 2,4-динітрохлорбензолом: буро-червоне забарвлення, що швидко
переходить в червоно-коричневе
.
В. З ціанбромідом і аніліном: жовте забарвлення.
N
R Cl
NO2
NO2
N
NO2
NO2
R
N
NO2
NO2
R
C
NH
NO2
NO2
H
O
R
NH2
NO2
NO2
OH
CH CH C CH C
O
H
R
+
+
Cl
- +
OH
-NaOH
+
похідне
глутаконового альдегіду

13. Кількісне визначення :
1. Броматометрія (ДФУ): метод грунтується на окисленні субстанції
бромом, пряме титрування, титрують розчином калію бромату в присутності
калію броміду і кислоти хлористоводневої до зникнення червоного забарвлення,
використовуючи індикатор – метиловий червоний:
N
CONHNH2
N
COOH
Br2 H 2
O+ + N2 + 4 HBr
KBrO3
+ 5KBr + 6HCl 3Br2 + 6KCl + 3H2O
2 +
s=1,5
1000
*
3
/,
Msс
млгT
KBrO ⋅
=
( )вологипіпH Vm
TKV
X
KBrO
%100
100100V
,% м.к.3
−⋅⋅
⋅⋅⋅⋅⋅
=

14. Кількісне визначення :
2. Йодометрія, зворотнє титрування в присутності натрію гідрокарбонату,
індикатор – крохмаль:
N
CONHNH2
N
COONa
+ 2 + 5 NaHCO3 + N2 + 4NaI + 5CO2 + 4H2OI2
+ 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6
I2
s=1/2
Паралельно проводять контрольний дослід.
1000
Msc
млгT
I ⋅
=
*
2
/,
( )вологин
oо
OSNa
ок
OSNa
m
TKVV
X
%100
100100)(
,%
....
322322
−⋅
⋅⋅⋅⋅−
=

15. 3. Ацидиметрія в неводному середовищі (безводної оцтової
кислоти і оцтового ангідриду), титрують розчином кислоти хлорної,
використовуючи індикатор кристалічний фіолетовий:
N
CONHNH2
HClO4
N
H
CONHNH2
ClO4+
CH3COOH (б.в.)
(CH3CO)2O +
-
Зберігання. В захищеному від світла місці при кімнатній
температурі.
Застосування. Відноситься до групи основних протитуберкульозних
засобів. Застосовують для лікування та профілактики туберкульозу.
s=1
1000
*
4
/,
Msс
млгT
HClO ⋅
= ( )вологиH
HClO
m
TKV
X
%100
100100
,% 4
−⋅
⋅⋅⋅⋅
=

16. ІЗОНІАЗИДУ ТАБЛЕТКИ (ДФУ)
ISONIAZIDI TABULETTAE
ІДЕНТИФІКАЦІЯ:
1. УФ-спектрофотометрія
2. Тонкошарова хроматографія
3. Реакція з розчином міді сульфату: наважку порошку таблеток
струшують з 15 мл води протягом 5 хв, фільтрують і до фільтрату
додають міді сульфат – утворюється осад блакитного кольору, при
струшуванні розчин над осадом забарвлюється в блакитний колір, при
нагріванні осад і розчин набувають світло-зеленого, а потім жовто-
зеленого забарвлення і виділяються бульбашки газу:
N
C
O
NH NH2
C
OH
N NH2
N
N NH2
O Cu O
NC
NNH2
N C
N
COOH
CuSO4
H2O
+ N2
+ Cu2O
to

17. ІДЕНТИФІКАЦІЯ:
4. Реакція з аміачним розчином срібла нітрату – утворюється жовтий осад,
який при нагріванні на водяній бані темнішає та на стінках пробірки
з‘являється “срібне дзеркало”
N
CONHNH2
N
COOH
+ 4 [Ag(NH3)2]NO3 + H2O
to
+ N2 + 4Ag + 4 NH3 + 4 NH4NO3
Кількісне визначення. УФ-спектрофотометрія, метод стандарту:
На УФ-спектрофотометрі за довжини хвилі 266 нм вимірюють оптичну густину
випробуваного розчину і розчину стандарту.
Розраховують вміст ізоніазиду в одній таблетці, у міліграмах, у перерахунку
на середню масу таблетки, виходячи із заявленого вмісту ізоніазиду у ФСЗ
ізоніазиду за формулою, мг:
100mA
mBmA
100VVVmА
mBVmVVА
X
HCT
CEPCT
CT3CT12Hст
CEPCT2CT31
⋅⋅
⋅⋅⋅
=
⋅⋅⋅⋅⋅
⋅⋅⋅⋅⋅⋅
=