Pharmaceutical chemical

1. Лікарські речовини – похідні
конденсованих гетероциклів
1
кафедра медичної хімії
http://medchem.nuph.edu.ua
http://pharmchem.nuph.edu.ua
Доц. Сич І.А.
Доц. Бевз Н.Ю.

2. 2
ІНФОРМАЦІЙНІ РЕСУРСИ
1. Державна Фармакопея України : в 3 т. / ДП «Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Х. : ДП
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2015. –
Т. 1. – 1128 с.
2. Державна Фармакопея України : в 3 т. / ДП «Український науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2–е вид. – Х. : ДП
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2014. –
Т. 2. – 724 с.
3. Фармацевтична хімія : підруч. для студентів вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-
тів вищ. мед. для студентів вищ. фармац. навч. закл. III-IV рівнів акредитації / за
заг. ред. проф. П. О. Безуглого. – 2-ге вид., випр., доопр. – Вінниця : Нова Книга,
2011. – 560 с.
4. Фармацевтичний аналіз : навч. посіб. для студентів вищ. фармац. навч. закл. / П. О.
Безуглий, В. А. Георгіянц, І. С. Гриценко та ін. ; за заг. ред. В. А. Георгіянц. – Х. :
НФаУ : Золоті сторінки, 2013. – 552 с.

3. 3
ПЛАН ЛЕКЦІЇ
1. Класифікація конденсованих гетероциклів.
2. Лікарські речовини – похідні бензімідазолу
2.1 Синтез дибазолу
2.2 Методи аналізу дибазолу та застосування в
медицині
3. Лікарські речовини - похідні хіноліну. Класифиікація.
4. Ідентифікація та методи кількісного визначення
нітроксоліну. Застосування в медицині.
5. Лікарські речовини – похідні акридину

4. НФаУкафедрамедичноїхімії
дисципліна:фармацевтичнахімія
За хімічною будовою конденсовані
гетероцикли поділяють на такі групи:
N
N
H
1
2
3
4
5
6
7
O
O
O O
1
2
3
45
6
7
8
1
2
3
45
6
7
8
1. ПОХІДНІ БЕНЗІМІДАЗОЛУ:
2. ПОХІДНІ ХІНОЛІНУ:
N
1 2
3
45
6
7
8
N
H
1
2
3
4
5
6
7
γ-хромон кумарин
дибазол; омепрозол
Нітроксолін; Хінгамін; Хіноцид
індометацин
3. ПОХІДНІ ІНДОЛУ (бензо[b]пірол):
4. ПОХІДНІ БЕНЗОПІРОНУ:
4

5. За хімічною будовою конденсовані
гетероцикли поділяють на такі групи
N 4
1
2
3
5
6
7
8 9
10
N
H
S
4
1
2
3
5
6
7
8
9
10
5. ПОХІДНІ АКРИДИНУ:
6. ПОХІДНІ БЕНЗОДІАЗЕПИНУ:
7. ПОХІДНІ ПУРИНУ:
8. ПОХІДНІ ФЕНОТІАЗИНУ:
N
N
1
2
3
4
56
7
8
9
N
N
H
N
N
5
6
7
8
1
2
3
4 9
Етакридину лактат
Діазепам , Оксазепам,
Хлозепід , Феназепам
Ацикловір , Меркаптопурин , Рибоксин
Хлорпромазину гідрохлорид
Пропазин
Прометазину гідрохлорид та ін
НФаУкафедрамедичноїхімії
дисципліна:фармацевтичнахімія
5

6. Лікарські речовини – похідні бензімідазолу
Бензімідазол (бензо[b]імідазол) – представляє собою
конденсовану гетероциклічну систему, що складається з
бензольного та імідазольного циклів.
Бензімідазольний цикл входить до складу деяких
природних речовин – вітаміну В12. Похідними бензімідазолу є
такі препарати: спазмолітик – дибазол, противиразковий –
омепрозол, протиглисний засіб – мебендазол,
антигістамінний – астемізол, нейролептик дроперідол та ін.
N
H
N
6

7. Дибазол Dibazolum
2-Бензилбензімідазолу гідрохлорид
Здобування. Дибазол синтезують конденсацією о-
фенілендіаміну з фенілоцтовою кислотою при нагріванні:
N
H
N
CH2
.HCl
NH2
NH2
CH2C
O
O
H N
H
N
CH2
N
H
N
CH2
+
HCl
основа дибазолу
дибазол
.HCl
t
–2 H2O
7

8. 1. Температура плавлення субстанції 182-186°С.
2. Ультрафіолетовий спектр поглинання спиртового розчину
субстанції в 0,1 М розчині натрію гідроксиду в області 200-300 нм
повинен мати три максимуми поглинання за довжини хвиль
244 нм, 275 нм і 281 нм та три мінімуми поглинання за довжини
хвиль 230 нм, 259 нм та 279 нм.
Ідентифікація.
8

9. 9
4. Наявність гетероцикличних атомів азоту в молекулі дибазолу
зумовлює реакцію з розчином йоду в кислому середовищі –
утворюється осад червонувато-сріблястого кольору (температура
реакційної суміші не повинна перевищувати 25°С):
N
N
CH2
H
N
H
N
CH2
H
+
.HCl + I2
.I2
. HI
полійодид дибазолу
+ HCl
N
H
N
CH2
N
H
N
CH2
+ NH4OH + NH4Cl + H2O
.HCl
3. Після осадження основи дибазолу розчином аміаку у фільтраті
підкисленому кислотою азотною визначають хлорид-іони:
NH4Cl + AgNO3 → AgCl↓ + NH4NO3
AgCl↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
Ідентифікація.

10. 10
5. У спиртовому розчині субстанції з розчином аргентуму
нітрату у присутності розчину аміаку конц. утворюється б
срібна сіль дибазолу:
6. Субстанція взаємодіє зі спиртовим розчином кобальту
нітрату з утворенням блакитного забарвленняблакитного забарвлення:
N
H
N
CH2
N
N
CH2
Ag
.HCl
+ [Ag(NH3)2]Cl + 2NH4NO3 + 4H2O
+ 2AgNO3 + 4NH4OH
N
H
N
CH2
N
N
CH2
2
2
Co(NO3)2
– 2HCl, 2HNO3
Co2+
2–
.HCl

11. 7. В присутності хлороформу дибазол з 1%
розчином амонію ванадату в кислоті
сірчаній конц. забарвлює шар хлороформу у
вишневий колір.
8. При нагріванні субстанції на водяній бані з розчином формальдегіду в
кислоті сірчаній конц. (реактив Маркі), з’являється зелене забарвлення.
9. Утворює осади з загальноалкалоїдними реактивами (реакція на третинний
азот): розчинами калію йодвісмутату, калію йодмеркурату, кислоти пікринової.
11
Ідентифікація.

12. 1. Ацидиметрія в неводному середовищі (безводна оцтова кислота),
пряме титрування з контрольним дослідом в присутності ртуті (ІІ)
ацетату, індикатор – кристалічний фіолетовий (s = 1):
N
H
N
CH2
N
H
N
CH2
2 + 2HClO4 + Hg(CH3COO)2
безв.
+ HgCl2 + 2CH3COOH
.HCl
2 .HClO4CH3COOH
m
100TKVV
X k ⋅⋅⋅−
=
)(
%
12
Кількісне визначення.
1000
Msc
T
⋅⋅
=
титранту

13. 2. Алкаліметрія за зв’язаною кислотою хлористоводневою, пряме
титрування у середовищі спирту нейтралізованого за індикатором,
індикатор – фенолфталеїн (s = 1):
N
H
N
CH2
N
H
N
CH2
+ NaOH + NaCl + H2O.HCl
нm
TKV
X
100
%
⋅⋅⋅
=
13
Кількісне визначення.
1000
Msc
T
⋅⋅
=
титранту

14. 3. Тіоціанатометрія за замісником, пряме титрування (метод окремих наважок). При
дії на спиртовий розчин субстанції розчином аргентуму нітрату конц. у присутності
розчину аміаку утворюється білий осад срібної солі дибазолу:
N
H
N
CH2
N
N
CH2
Ag
.HCl
+ [Ag(NH3)2]Cl + 2NH4NO3 + 4H2O
+ 2AgNO3 + 4NH4OH
N
N
CH2
Ag
N
H
N
CH2
+ AgNO3
AgNO3 + NH4SCN AgSCN + NH4NO3
+ 2HNO3
FeNH4(SO4)2 + 3NH4SCN Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
.HNO3
m
TKV
X
100
%
⋅⋅⋅
=
14
1000
Msc
T
титранту ⋅⋅
=
Осад відфільтровують та на фільтрі розчиняють в кислоті азотній розв. Еквівалентну
кількість аргентуму нітрату, що утворилась, титрують розчином амонію тіоціанату,
індикатор – феруму (ІІІ) амонію сульфат (s = 1):

15. 4. Аргентометрія, пряме титрування (за методом Мора) в присутності
ацетону та розчину натрію ацетату (метод окремих наважок), індикатор –
калію хромат (s = 1/2):
N
H
N
CH2
N
N
CH2
Ag
+ 2AgNO3
+ AgCl + HNO3
CH3COONa
.HCl
2AgNO3 + K2CrO4 Ag2CrO4 + 2KNO3
m
100TKV
X
⋅⋅⋅
=%
15
Застосування. Дибазол – синтетичний аналог папаверину.
Застосовується як спазмолітичний, судиннорозширюючий, гіпотензив-ний
засіб при спазмах кровоносних судин (при коронарній недостатності,
гіпертонічних кризах) і гладкої мускулатури внутрішніх органів (вираз-
ковій хворобі шлунка, спазмах кишечнику) у вигляді таблеток по 0,02 г та
ін'єкційних розчинів (1-2% підшкірно). Останнім часом вважається
ефективним імуностимулятором (адаптогеном). Входить до складу
комбінованих лікарських засобів «Папазол» з папаверином, «Амазол» з
амідопірином, «Андіпал» з анальгіном, «Теодибаверин» з теоброміном.

16. Хінолін – конденсована гетероциклічна система, яка складається з
бензольного і піридинового циклів:
У медичній практиці найширше застосовують чотири ряди похідних
хіноліну:
1. похідні 8-оксихіноліну – антисептичні, антибактерійні
засоби, зокрема нітроксолін, хінозол, ентеросептол;
2. похідні 4-амінохіноліну – антималярійні засоби
шизонтотропної дії, зокрема хінгамін (хлорохін),
антибактеріальний засіб трихомонацид;
3. похідні 8-амінохіноліну – антималярійні засоби
гаметотропної дії, зокрема хіноцид;
4. похідні фторхінолонів – антибактерійні засоби, зокрема
ципрофлок-сацин, норфлоксацин, офлоксацин та інш.
N
1
2
3
456
7
8
16

17. Хінолін – конденсована гетероциклічна
система, яка складається з бензольного і
піридинового циклів:
бензо[b]піридин
N
1
2
3
45
6
7
8
a
b
c d
e
Лікарські речовини – похідні хіноліну
17

18. Нітроксолін Nitroxolinum
5-Нітро-8-гідроксихінолін
N
OH
NO2
18
1. УФ-спектр поглинання спирт. розчину субстанції в області 220-460 нм
повинен мати три максимуми поглинання за довжини хвиль 242, 356 і
455нм.
Ідентифікація.
Властивості. Дрібнокристалічний порошок
жовтого або сірувато-жовтого кольору,
допускається ледь зеленкуватий відтінок.
Практично не розчинний у воді.

19. N
OH
NO2
N
OFeCl2
NO2
+ HCl+ FeCl3
N
OH
NO2
N
OH
NH2 OH
N
ONa
N N
NaO
N
OH
N
+
N
Cl
[H] NaNO2, HCl
NaOH
3. Після відновлення нітрогрупи до аміногрупи проводять реакції діазотуван-
ня та азосполучення; утворюється азобарвник оранжево-червоного кольору:
19
2. З розчином феруму (III) хлориду утворюється чорно-зелене забарвлення
(реакція на фенольний гідроксил).

20. 4. З розчином натрію гідроксиду нітроксолін утворює сіль ацинітрокислоти
червоно-оранжевого кольору:
N
N
OH
O O
N
NO ONa
O
N
NO OH
O
+ +– –
NaOH
+–
5. Утворює осади з загальноалкалоїдними реактивами (реакція на
третинний азот): з розчинами калію йодвісмутату, калію йодмеркурату,
кислоти пікринової.
20

21. N
OH
NO2
N
ONa
NO2
+ CH3ONa + CH3OH
ДМФА
m
100TKVV
X k ⋅⋅⋅−
=
)(
%
1. Алкаліметрія в неводному середовищі титрант-розчин натрію метилат
індикатор – розчин тимолового синього (s = 1):
21
Кількісне визначення.
N
OH
NO2
N
OH
NO2
H
+ HClO4
HCOOH
+ ClO4
–
m
TKV
X
100
%
⋅⋅⋅
=
2. Ацидиметрія в неводному середовищі Титрують розчином кислоти
хлорної, індикатор – малахітовий зелений, (s = 1):
1000
субстанціїтитранту Msc
T
⋅⋅
=
1000
субстанціїтитранту Msc
T
⋅⋅
=

22. N
OH
NO2
N
OH
NH2
N
OH
N
+
N
Cl
[H] NaNO2, 2,5моль HCl
KBr – каталізатор
t = 200C
m
100TKVV
X k ⋅⋅⋅−
=
)(
%
3. Нітритометрія після відновлення нітрогрупи до аміногрупи
Титрують розчином натрію нітриту, індикатор – йодкрохмальний
папірець (s = 1):
КТТ: 5NaNO2
+ 2KIO3
+ 2HCl → I2
+ 5NaNO3
+ 2KCl + H2
O
Застосування. Антибактерійний засіб при інфекціях урогенітального тракту
(пієлонефрит, цистит, уретрит, простатит та ін.) у вигляді драже по 0,05 г.
22
1000
субстанціїтитранту Msc
T
⋅⋅
=

23. Лікарські речовини – похідні акридину
Акридин (дибензо[b,е]піридин або бензо[b]хінолін)
представляє собою конденсовану гетероциклічну систему, що
складається з двох бензольных і одного піридинового циклів.
N
У медичній практиці в якості лікарських препаратів
застосовують антисептичні засоби етакридину лактат і
акрифлавін, протималярійні – акрихін та аміноакрихін.
23

24. N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3 CH
OH
C
O
OH .H2O.
Етакридину лактат могогідрат Ethacridini lactas monohydricus
7-Етоксиакридину-3,9-діаміну(2RS)-2-гідроксипропаноат,
2-Етокси-6,9-діаміноакридину лактат
24
Властивості. Жовтий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак. Мало розчинний у
холодній воді і спирті, практично не розчинний в ефірі, розчинний в метиленхлориді
Ідентифікація
1. Температура плавлення субстанції 118-122°С.
2. Інфрачервоний спектр
поглинання субстанції має
відповідати спектру ФСЗ
етакридину лактату.

25. 3. Водний розчин етакридину лактату (нейтральний за
лакмусом) має зеленкувато-жовтий колір і зелену
флуоресценцію в
УФ-світлі за довжини хвилі 365нм, яка зберігається при
додаванні 1М розчину кислоти хлористоводневої.
25

26. 4. При взаємодії субстанції з розчинами кобальту хлориду та калію фероціаніду
спостерігається зелене забарвлення.
N
OC2H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
OH
N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
ONa
.
+ NaOH
+ + H2O
26
CH3
CH
OH
C
O
ONa CH3
CH
OH
C
O
OH
CH3
CH
OH
C
O
O CH3 C
O
H
CH3 C
O
H
2 + H2SO4 2 + Na2SO4
[O], H+
+ CO2
Na2[Fe(CN)5NO] + Na2[Fe(CN)5NOCH2COH]
5.Визначення лактат-іону після виділення основи акридину у фільтраті
підкисленою кислотою сірчаною розв .: розчин нагрівають на водяній бані
з бромної водою до знебарвлення, додають амонію сульфату і по
краплях не перемішуючи розчин натрію нітропрусиду в кислоті сірчаної
розв. і обережно не перемішуючи розчин аміаку конц., залишають на 30
хвилин на кордоні двох рідин утворюється темно-зелене кільце:

27. CH3
CH
OH
C
O
OH
CH3 C
O
H
+ 2KMnO4 + 3H2SO4
+ 2MnSO4 + 5CO2 + K2SO4 + 8H2O
5
5
6.
8. Утворює осади з загальноалкалоїдними реактивами
(реакція на третинний азот): розчинами калію
йодвісмутату, калію йодмеркурату, кислоти пікринової.
27
7. З 0,05М розчином йоду субстанція утворює осад
синьо-зеленого кольору, розчинний в 95% спирті.
Залишок кислоти молочної можна визначити у фільтраті за
знебарвленням розчину калію перманганату в кислому
середовищі та за запахом оцтового альдегіду:

28. 9.
N
OC2H5
NH2
N
+
N
Cl
N
OC2H5
NH2
NH2
CH3 CH
OH
C
O
OH
CH3 CH
OH
C
O
OH
NaNO2, 2HCl
+ NaCl + 2H2O
.
+
28
З розчином натрію нітриту в кислому середовищі етакридину лактат
утворює сіль діазонію вишнево-червоного кольору:

29. )%(
%
вологи100m
100100TKV
X
−⋅
⋅⋅⋅⋅
=
Кількісне визначення.
1. Ацидиметрія в неводному середовищі кінцеву точку титрування
встановлюють потенціометрично (s = 1):
N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
OH
N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
OH
+ HClO4
.HClO4 +
безв. HCOOH
(CH3CO)2O
.
29

30. N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
OH
N
OC2
H5
NH2
NH2
I
I
CH3
CH
OH
C
O
OH
. + 2ICl
+ + 2HCl
2. Йодохлорометрія, зворотне титрування з контрольним дослідом (метод
піпетування, у перерахунку на суху речовину), індикатор – крохмаль (s = 1/2).
ICl + KI I2 + KCl
I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6
)%(
)(
%
вологип
мкк
100Vm
100100VTKVV
X
−⋅⋅
⋅⋅⋅⋅⋅−
=
30

31. 3. Фотоколориметрия по реакции образования окрашенной соли
диазония.
ст
иссл
ст
иссл
А
A
C
C
=
..
..
,
андст
флcтисп
VA
VCA
гX
⋅
⋅⋅
=
31
Rp.: Solutio Aethacridini lactatis 0,1% – 50 ml
N
OC2H5
NH2
NH2
CH3 CH
OH
C
O
OH
N
OC2
H5
NH2
N
+
N
Cl CH3 CH
OH
C
O
OH
NaNO2, 2HCl
.
+ + NaCl + 2H2O
СА
СА
X
⋅
⋅⋅
=
0
0 100
%

32. N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
OH
N
OC2
H5
NH2
NH2
CH3
CH
OH
C
O
ONa
.
+ NaOH
+ + H2O
4. Гравіметрія; гравіметрична форма – основа етакридину:
Застосування. Антисептичний засіб при інфекціях, що викликані коками,
особливо стрептококами. Використовують зовнішньо як профілактичний та
лікувальний засіб в гінекології, акушерстві, урології, офтальмології,
дерматології, отоларингології, хірургії для обробки і лікування свіжих та
інфікованих ран у вигляді розчинів.
н
формиграв
m
100Fm
X
⋅⋅
= .
%
етакридинуоснови
ллактатетакридину
..
..
мМb
мМa
F
⋅
⋅
= a=b=1
32

33. 33
Узагальнюючи наведені в даній лекції відомості про лікарські
засоби гетероциклічної структури можна зробити наступні висновки:
-випробування на справжність даних груп лікарських речовин здійснюють
за фізичними властивостями, за допомогою осадових або кольорових
реакцій, а також використовуя УФ-спектрофотометрію. Ідентифікацію
солей органічних основ підтверджують або осадженням основ, або
виявленням аніонів кислот, пов'язаних з основами. Окрім загальних
реакцій для випробування справжності гетероциклічних лікарських
речовин використовують хімічні реакції, специфічні для відповідних
гетероциклів, атомів і функціональних груп, що входять в молекулу
препарату.
-для кількісного визначення лікарських речовин гетероциклічної
структури виконують хімічними, фізико-хімічними методами.
ВИСНОВКИ

34. ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!!!ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!!!
34