UNIMIB

1. REGOLAZIONE
del METABOLISMO
LIPIDICO
-SREBPs PPARs-

4. PUFA !!

5. SREBPs
 STEROL REGULATORY ELEMENT-BINDING PROTEINS
Attivano l’espressione di geni correlati alla sintesi e all’uptake di
colesterolo, acidi grassi, trigliceridi e fosfolipidi
Nel fegato regolano la produzione dei lipidi nelle lipoproteine e nella
bile

6. C
N
ER-lume
N
C
SCAP SREBPINSIG
 Cellule con quantità ottimali di colesterolo
 SREBP non attivata risiede nel RE
 SREBP è complessata con la proteina sensore del colesterolo (SCAP)
 SCAP è legata mediante il dominio sensibile agli steroli (SSD, ) alla
proteina INSIG (Insulin-induced gene retention protein)
 INSIG-1 e -2
citosol

7.  Cellule depletate di colesterolo
 SCAP cambia conformazione perchè è modificata la
conformazione di SSD ( sterol sensitive domain)
ER-lumen
N
C
C
N
SCAP SREBPINSIG
citosol

8. ER-lume
N
C
C
N
SCAP SREBPINSIG
 Cellule depletate di colesterolo
 SCAP cambia conformazione perchè è modificata la
conformazione di SSD ( sterol sensitive domain)
 INSIG si dissocia
citosol

9. Golgi-lume
N
C
C
N
SCAP SREBP
 Cellule depletate di colesterolo
 SCAP cambia conformazione perchè è modificata la
conformazione di SSD (sterol sensitive domain)
 INSIG si dissocia
 Il complesso SCAP-SREBP viene inviato al Golgi
citosol

10.  Nel Golgi
 SREBP è clivata sequenzialmente da 2 proteasi Site-1
protease (S1P) e Site-2 protease (S2P)
•S1P è inibita dal colesterolo quindi se il suo contenuto è
alto, SREBP è ritenuta nel Golgi
SREBP
Golgi-lume
N
C
C
N
SCAP
S1P
citosol

11. SREBP
Golgi-lume
C
C
N
SCAP
S1P
N
S2P
 Nel Golgi
 SREBP è clivata sequenzialmente da 2 proteasi Site-1
protease (S1P) 2 Site-2 protease (S2P)
 S1P cliva SREBP che viene poi clivata da S2P
citosol

12. SREBP
Golgi-lume
C
C
N
SCAP
S1P
S2P
 Nel Golgi
 SREBP è clivata sequenzialmente da 2 proteasi Site-1
protease (S1P) 2 Site-2 protease (S2P)
 S1P serina protease; S2P zinco metallo proteasi
citosol

13. SREBP maturazione
C
C
RE
C
Nucleo
N
N
Golgi
C
N
COLESTEROLO
125 kB
65 kB

14. sterol regulatory element-binding protein
SREBP cleavage activating protein
Site 1 protease
basic helix-loop-helix leucin zipper
SREBP 1c e 2: fegato e tessuti mammiferi (regolano trascrizione di geni diversi)
SREBP 1a: regola trascrizione di tutti i geni SREBP regolati (espressione in linee cellulari)

15. SENSORE
DEGLI
STEROLI

16. SREBP-1a
 Responsabile dell’attivazione trascrizionale di tutti i geni per
la sintesi del colesterolo, acidi grassi e trigliceridi
 Over-espressione fegato stipato di TG
e colesterolo
STEATOSI EPATICA

17. SREBP-1c
 Responsabile dell’attivazione trascrizionale di tutti i geni per
la sintesi degli acidi grassi NO colesterolo
 Attivazioni dell’ elongasi e delle saturasi
 Attivazione degli enzimi per la biosintesi TG
 Attivazione dei geni dello shunt dei pentosi P
 Over-espressione fegato stipato di TG

18. SREBP-2
 Responsabile dell’attivazione trascrizionale di tutti i geni per
la sintesi del colesterolo
NO acidi grassi
 Attivazione dei geni dello shunt
 Over-espressione 75 x HMG-CoA red

21. Regolazione di SREBPs
Carbohydrate
response element
binding protein

22. ChREBP
Transcriptional control of hepatic lipid
metabolism by SREBP and ChREBP
Xu Xu, Jae-Seon So, Jong-Gil Park,
and Ann-Hwee Lee
Department of Pathology and
Laboratory Medicine, Weill Cornell
Medical College, New York, NY
10065

24. Insulin promotes SREBP-1c processing
Insulin induces AKT-mediated SREBP-1c phosphorylation, which
stimulates the transport of SREBP-1c-SCAP complex to Golgi apparatus.
Insulin also induces the degradation of Insig-2a mRNA to promote the
Golgi transport and proteolytic processing of SREBP-1c.

26. PPAR

28. PPARs lipid-sensors
 PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS
Recettori nucleari che modulano l’ omeostasi lipidica
PPAR(ligando) - RXR (activated retinoid X receptor)
il complesso si lega a
PPRE
(peroxisome proliferator response element)
localizzato nella regione regolatoria del gene

29. Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173

30. Schematic representation of mouse
PPAR alpha protein domains

31. Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173
Questa è una
altra famiglia
di recettori
nucleari
implicati nella
regolazione del
metabolismo
lipidico

33. Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173
ATTIVAZIONE o REPRESSIONE
GENICA

35. PPARα
 FEGATO e MUSCOLO
geni implicati nell’uptake degli acidi grassi (FABP) e della
β-ossidazione
LIGANDO acidi grassi insaturi
acidi grassi lunghi e saturi
metaboliti ac. arachidonico
Prevenzione dell’accumulo di TG e sviluppo dell'obesità

37. PPARδ
 MUSCOLO e TESSUTO ADIPOSO
geni implicati nel catabolismo FA (CPT1)
 Aumenta la β-ox nel tes muscolare
 Promuove l’accumulo di lipidi nei macrofagi
 Ruolo nello sviluppo del SNC e nella funzione del tes adiposo
 LIGANDI acidi grassi insaturi
metaboliti ac. arachidonico

38. PPARγ
 Fegato, muscolo, tessuto adiposo
geni implicati nell’ uptake di glucosio (GLUT4) e
metabolismo (PEPCK); uptake di lipidi e stoccaggio
(LPL, acylCoA sint.)
 Aumenta l’ox del Glucosio nel muscolo e diminuisce la
gluconeogenesi nel fegato
 Controllo della dimensione degli store del Tessuto Adiposo
 LIGANDI acidi grassi insaturi
metaboliti ac. arachidonico

39. PPARγ signaling and metabolism:
the good, the bad and the future
Maryam Ahmadian, et al ,
Nature Medicine Volume: 99, Pages:557–566
Year published:(2013)
DOI:doi:10.1038/nm.3159

40. Regulation of cholesterol efflux pathways in
macrophages by PPARγ and LXRs
Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173
Altro recettore
nucleare
Attivazione dei
geni che
codificano per
trasportatori
del Colesterolo

41. Acidi grassi , Colesterolo
 Ac. grassi saturi: palmitico (16:0) e miristico (14:0)
[Chol] in LDL stearico (18:0) poco
 Ac. grassi monosaturi oleico (18:1, ω9)
clearence LDL
 Ac grassi trans [Lp(a)] e Chol LDL
 PUFA ω6(linoleico) [LDL] [HDL]
ω3(linolenico)

42. PUFAs --> sint lipid β-ox
 Entro poche ore dall’introduzione di PUFAs, si ha una
rapida e sostanziale:
– Attivazione dei geni della β-ossidazione lipidica
– Inibizione dei geni della biosintesi
 L’ azione dei PUFAs sui recettori nucleari è attiva negli
epatociti, adipociti, enterociti, cellule pancreatiche
Sampath & Ntambi, Ann Rev Nutr 2005, 25, 317-40

43. SREBP-1c ed acidi grassi
 SREBP-1c è down-regolata dai PUFAs
 SREBP-1c si lega ai response elements dei promotori di
alcuni geni-chiave lipolitici (FAS, desaturasi)
 Over-espressione of SREBP-1a, -1c, o SCAP porta ad un
aumento di sintesi lipidica nel fegato
Sampath & Ntambi, Ann Rev Nutr 2005, 25, 317-40

44. PUFAs controllano molti geni epatici
 Stearoyl CoA desaturase 1(SCD1)
 Acetyl CoA carboxylase (ACC)
 Fatty acid synthase (FAS)
 L-type pyruvate kinase (L-PK)
 Delta-5 and -6 desaturases
 G6PD (post-transcriptionally)
 GLUT-4 ?????
 SCD1, L-PK, ACC & FAS (transcriptionally)
Sampath & Ntambi, Ann Rev Nutr 2005, 25, 317-40

46. HMGCoA red
LDL receptor
HMGCoA red
LDL receptor

48. Lee et al Minireview: Lipid Metabolism, Metabolic Diseases, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
Endocrinology 2003 114 6
PUFAs
PUFAs
PUFAs

49. PPARs e infiammazione
PPARs are a unique set of fatty acid regulated transcription factors
controlling both lipid metabolism and inflammation.
Varga T, Czimmerer Z, Nagy L - Biochim. Biophys. Acta (2011)

51. Numero di pubblicazioni negli ultimi anni

52. FIBRATI
 L'azione ipolipidemizzante dei
fibrati fu scoperta nel 1962 da
Thorp e Waring
 Il meccanismo d'azione dei fibrati
è rimasto ignoto finché nel 1990
sono stati identificati i recettori
PPAR

54. Agonisti

55. Lee et al Minireview: Lipid Metabolism, Metabolic Diseases, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors
Endocrinology 2003 114 6

56. ????
????
????
????
????
????

58. Nikolic D, et al . PPAR Agonists, Atherogenic
Dyslipidemia and Cardiovascular Risk.
Curr Pharm Des. 2016 Oct 6.