3. I 3 GOL della cellula tumorale
1. Rapida produzione di ATP e mantenimento dello
status energetico
2. Incremento delle vie biosintetiche
3. Mantenimento di un appropriato status di REDOX
5. METABOLISMO GLUCIDICO
Ambiente Citosol Mitocondrio
Extracellulare
Glucosio + O2 G6P Piruvato Acetil CoA + CO2
GLICOLISI CICLO DI KREBS
▼ ▼
2 ATP 36/38 ATP
Totale resa energetica: 2 molecole ATP dalla glicolisi, 36/38 ATP dal ciclo
di Krebs
Effetto Pasteur: La glicolisi e la successiva fosforilazione ossidativa
sono regolate positivamente dalla disponibilità di O2.
La carenza di O2 inibisce il ciclo di Krebs
6. “The prime cause of cancer is the
replacement of the respiration of
oxygen in normal body cells by
fermentation of sugar”
Otto Warburg 1956
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1931
Prize motivation: "for his discovery of the nature and mode of
action of the respiratory enzyme."
7.
8. EFFETTO WARBURG
Aumento del metabolismo glicolitico con la produzione di lattato e
la contemporanea diminuzione di respirazione mitocondriale nella
cellula neoplastica
GLUCONEOGENESI – mobilizzazione precursori glucosio
Alanina TG
Glutammina Glicerolo
(muscolo) (adiposo)
Glucosio G6P Piruvato LATTATO
Acetil-CoA -Krebs Anabolico-
9. - Netto abbassamento della resa energetica: 2 ATP della sola
glicolisi contro 36/38 ATP del normale metabolismo glicolitico
seguito dal ciclo di Krebs
- Produzione di lattato e condizione di acidosi cellulare
- Aumento della richiesta di precursori del glucosio dai tessuti
periferici per gluconeogenesi con depauperamento riserve tissutali
- Aumento dell’utilizzazione di glucosio per pareggiare la richiesta
energetica
- Innesco di un ciclo chiuso dissipatore di energia
10. Perché la glicolisi anaerobia ???
Difetto mitocondriale ????
Meccanismo di adattamento all’ ipossia iniziale ??
Produzione di ATP simile, a lungo termine, se…
Il 5% del piruvato entra nel ciclo del TCA MA inviato nelle
vie biosintetiche (lipidi, colesterolo)
11. Difetto mitocondriale ????
Mutazioni in alcuni casi al DNA mitocondriale
Mitocondri più piccoli (causa o conseguenza ??)
Aumento del potenziale di membrana
HK2 legato a VDAC
Blocco uscita cit c
Inibizione apoptosi
La presenza di esochinasi
associate ai mitocondri
aumenta in maniera abnorme
(fino a più di 200 volte)
12.
13. Poco si sa del ruolo del
beta-ossidazione nelle
cellule tumorali.
Alcuni lavori hanno
riportato che le cellule
tumorali in particolari
condizioni di stress
usano questa via
energetica.
Recentemente è stato
dimostrato che questa
via è importante in
tumori al seno triplo
negativi .
14. Akt pathway PI3K Signaling
PI3K attivazione
da segnali di crescita
cellulare e sopravvivenza
Modulazione di effetti
metabolici
Attivazion
e di TRK
ANABOLICO
18. HIF1 and MYC
HIF1 Incrementa la via
glicolitica e blocca
l’utilizzo del piruvato
nel TCA
MYC Incrementa la
biogenesi dei
mitocondri e la via della
glutammina
Nature Reviews Cancer 8, 51-56 (January 2008)
|doi:10.1038/nrc2274
The interplay between MYC and HIF in cancer
Chi V. Dang1, Jung-whan Kim1,2, Ping Gao1 & Jason Yustein1 A
PDK1, Pyruvate
Dehydrogenase Kinase 1;
19.
20. Moreover, many canonical cancer-
associated signaling pathways induce
metabolic reprogramming. Target genes
activated by HIF decrease the dependence
of the cell on oxygen, whereas Ras, Myc,
and Akt can also upregulate glucose
consumption and glycolysis. Loss of p53
may also recapitulate the features of the
Warburg effect, that is, the uncoupling of
glycolysis from oxygen levels.
21. AMPK pathway
Effetto opposto di AKT1
Attivata quando il
rapporto AMP/ATP è
alto
In diversi tumori si è
trovata una soppressione
di questa via
http://www.cellsignal.com/reference/pathway/AMPK.html
Shackelford DB, Shaw RJ. The LKB1-AMPK
pathway: metabolism and growth control in
tumour suppression Nat Rev Cancer. 2009.
CATABOLICO
22. p53 Signaling Pathway
Post-translational modification of p53 in tumorigenesis
Ann M. Bode & Zigang Dong
Nature Reviews Cancer 4, 793-805 (October 2004)
p53 è una proteina altamente
instabile con una emivita di 20 min
E’ un potente fattore trascrizionale,
regola l’espressione di 30 geni
Se la riparazione del DNA non viene
effettuata , p53 induce apoptosi
cellulare
Circa il 95 % dei tumori presenta una
mutazione di p53
23.
24. La perdita di funzione di p53 potrebbe essere il
fattore trainante principale dell’ acquisizione del
fenotipo glicolitico da parte della cellula tumorale
25.
26.
27. Controllo molecolare dell’attività glicolitica
nella cellula tumorale
Condizione ipossica
Acidosi lattica
Attivazione oncogene H-RAS
↓
attivazione HIF1a
↓
Aumento trascrizionale di recettori GLUT 1/3
enzimi esochinasi2, aldolasi, fosfofruttochinasi
- Attivazione oncogene c-myc
↓
aumento trascrizionale lattico deidrogenasi LDHA
28. PKM2 la bassa attività spinge
gli intermedi della glicolisi
verso altre vie soprattutto
NADPH sintesi .
La cellula tumorale che
l’esprime ha un vantaggio sulle
altre
PIRUVATO CHINASI 2
37. Sintesi degli acidi grassi nelle cellule tumorali
Hatzivassiliou et al. (2005)
Cancer Cell 8, 1-11
38. SuccinicGSH, un addotto
covalente tra fumarato e
glutatione. La succinazione
cronica di GSH, causata dalla
perdita di FH porta a stress
ossidativo persistente
44. c-Myc regulates glucose and glutamine metabolism.
Myc regulates entry into S phase by stimulating glucose and glutamine metabolism and
mitochondrial biogenesis.
Myc is known to regulate miRNAs and stimulate cell proliferation, transcriptionally
represses miR-23a and miR-23b, resulting in greater expression of their target protein,
mitochondrial glutaminase (GLS). This leads to up-regulation of glutamine catabolism. GLS
converts glutamine to glutamate that is further catabolized through the TCA cycle for
the production of ATP or serves as substrate for glutathione synthesis. Myc might
directly turn on the GLS gene.
50. De-repressione genica determina sintesi di proteine “fuori luogo – fuori
tempo”
Proteine onco-fetali “ fuori tempo”(marcatori tumorali o antigeni-tumore
associati)
CEA-ag carcino embrionale
alfa-fetoproteina
Ormoni proteici “fuori luogo” (sindromi paraneoplastiche)
Sintesi di isoenzimi con funzionalità modificata (metabolismo ossidativo
alterato)
Tumore “trappola d’azoto” con sottrazione di proteine per accrescimento
massa neoplastica
Aumento sintesi proteine costitutive (aumento poliribosomi)
Diminuzione sintesi proteine secretorie (diminuzione RER)
Mobilizzazione proteine dalla massa muscolare per gluconeogenesi
51. Myc e sintesi proteica
Nature Reviews Cancer 10, 301-309 ,2010 | doi:10.1038/nrc2819
OPINION: MYC as a regulator of ribosome biogenesis and protein synthesis
Jan van Riggelen1, Alper Yetil1 & Dean W. Felsher
61. NADPH
STRATEGIE
Piruvato Kinasi M2
IDH1, IDH2 invece
che IDH3 (NAD dep)
ME1
• Aumenta la produzione per il
controllo dello status di REDOX
• Diminuzione aKG citosol
2-hydroxylglutarato, 2-HG
NADPH
NADP
67. ASPETTI CLINICO-METABOLICI
DELLE NEOPLASIE
Cachessia
Perdita di peso, anoressia, perdita massa muscolare
Dissipazione energia da eccesso di metabolismo glicolitico anaerobico
Perdita materiale proteico per gluconeogenesi e per “trappola d’azoto”
Perdita grassi (glicerolo) di deposito per gluconeogenesi
Produzione di citochine tossiche da parte del tumore (TNFa)
Febbre
La crescita tumorale induce diversi effetti locali e sistemici tra cui una
reazione flogistica
Le cellule della risposta infiammatoria producono le citochine IL-1 e IL-6
che mediano la reazione febbrile
68. Cachessia: definizione
Stato morboso caratterizzato da manifestazioni di
astenia generale, grave deperimento organico,
debolezza fisica e psichica (anoressia mentale).
Si possono differenziare due tipi di cachessia:
Esogena
Endogena
70. Mediatori della cachessia neoplastica
TNF-α
IL-1
IL-6
IFN-γ
LMF (Fattore mobilizzante i lipidi)
PMF (Fattore mobilizzante le proteine)
PIF (Fattore inducente la proteolisi)
71. Effetti dei mediatori della cachessia
neoplastica
Riducono l’appetito
Stimolano il metabolismo basale
Stimolano l’uptake di glucosio
Stimolano la mobilizzazione di grassi e di proteine dai depositi
Riducono l’attività della lipasi lipoproteica adipocitaria
Facilitano il rilascio di aminoacidi dal muscolo
Stimolano l’attività di trasporto intraepatico di aminoacidi
72. Ridotta tolleranza al glucosio
Aumentata glicemia a digiuno
Aumentata produzione di glucosio a livello epatico
Ridotta capacità dei tessuti periferici ad utilizzare glucosio
Ridotta risposta all’insulina
73. Deplezione lipidica sproporzionata rispetto alla perdita proteica
Diminuzione dei grassi totali dell’organismo
Aumento della lipolisi
Diminuzione della lipogenesi
Iperlipidemia
Aumento del turnover degli acidi grassi liberi e del glicerolo
Diminuzione della concentrazione sierica della lipasi lipoproteica
74. Aumentato catabolismo proteico muscolare
Ridotta sintesi proteica muscolare
Aumentata sintesi proteica epatica
Riduzione aminoacidi plasmatici totali
Aumento turnover proteico totale
75. Alterazioni elettrolitiche non specifiche sono presenti in caso di:
Vomito
Fistole enteriche
Sindromi da alterata secrezione di ADH
Sindromi da alterata secrezione di ACTH
Massiva necrosi tumorale
77. La vita immortale di Henrietta
Lacks Rebecca Skloot
•Chi opera in campo biomedico conosce bene la sigla
HeLa, che denota una linea cellulare di vitale importanza
nelle ricerche sul cancro e su molte altre malattie: cellule
speciali, tanto resistenti da essere praticamente
immortali, vendute e comprate da decenni nei laboratori
di tutto il mondo. Ma quelle quattro lettere racchiudono
anche una storia perturbante...
•La vita immortale di Henrietta Lacks” di Rebecca Skloot,
uscito in Italia in agosto 2011 edito da Adelphi, è
un’indagine giornalistica e un viaggio interculturale a
partire dagli anni della segregazione razziale negli Stati
Uniti d’America fino ai giorni nostri.
78. Ma chi era, dunque, Henrietta Lacks?
Fino a pochi anni fa nessuno conosceva la sua storia. I suoi stessi
familiari erano all'oscuro di quanto le cellule HeLa fossero utilizzate e
studiate nei laboratori di tutto il mondo. Per anni i figli, in seguito alla
morte di Henrietta, sono stati sottoposti a controlli e prelievi
ospedalieri. I medici, sfruttando lo scarso livello di istruzione della
famiglia Lacks, dicevano loro di voler controllare se avessero
ereditato la malattia della madre, in verità cercavano di capire se
possedessero anch'essi quelle cellule speciali.
La curiosità dell'autrice verso tale insolita vicenda nasce tra i banchi
del liceo, quando il professore di scienze, raccontando alla classe
della scoperta delle cellule HeLa, menziona il nome di Henrietta, ma
non sa aggiungere altro.
79. Henrietta lacks foundation
http://henriettalacksfoundation.org/
Welcome to the web page for The Henrietta Lacks Foundation, a non-profit organization
founded by Rebecca Skloot, author of The Immortal Life of Henrietta Lacks, who is
donating a portion of her book’s proceeds to the Foundation. Henrietta was a poor black
tobacco farmer whose cancer cells, taken without her knowledge, became one of the
most important tools in medicine, with damaging consequences for her family who
today can’t afford access to the health care advances their mother’s cells helped make
possible. The Foundation strives to provide financial assistance to needy individuals
who have made important contributions to scientific research without personally
benefitting from those contributions, particularly those used in research without their
knowledge or consent. The Foundation gives those who have benefited from those
contributions — including scientists, universities, corporations, and the general public —
a way to show their appreciation to such research subjects and their families.
80. Notizie sul web
http://www.moebiusonline.eu/fuorionda/Henrietta_Lacks.shtml
Intervista all’autrice
http://www.youtube.com/watch?v=wRrNjHYxP_o
Sito del libro
http://rebeccaskloot.com/the-immortal-life/
http://cultura.biografieonline.it/le-cellule-sono-immortali/
http://www.corriere.it/cultura/libri/11_settembre_06/rebecca-skloot-la-
vita-immortale-di-henrietta-lacks_164bb142-d7af-11e0-af53-
ed2d7e3d9e5d.shtml
81. L’imperatore del male
Siddhartha Mukherjee Traduzione Roberto Serrai
Premio Pulitzer per la saggistica nel 2011
L' imperatore del male. Una biografia del cancro
The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer
82. «Le cellule tumorali sono versioni più perfette di
noi stessi».
Questa affermazione arriva a pagina 26 di un volume di oltre 700, ma
invece di togliere al lettore ogni speranza, e quindi qualsiasi voglia di
proseguire nell’impegnativa lettura, ne stimola l’interesse e la
curiosità. L’imperatore del male (Neri Pozza), il libro di
Siddhartha Mukherjee, oncologo americano, indiano di nascita, che si
è aggiudicato il premio Pulitzer per la saggistica nel 2011, ci
accompagna nella scoperta di una malattia che, come suggerisce il
titolo originale del libro, è l’imperatore di tutti i malanni.
Una malattia antica di millenni che la scienza medica da lunghissimo
tempo si è impegnata a sconfiggere prima ancora di conoscerla
davvero. Seguire le tappe del suo dis-velamento è un percorso
affascinante che insegna molte cose non solo sul cancro ma anche su
come la scienza l’abbia affrontato, con errori madornali, tentativi
fatti alla cieca, incredibili colpi di fortuna, speranze deluse
e apparenti contraddizioni.”
