Lipoproteine

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Lipoproteine

  1. 1. LIPOPROTEINE
  2. 2. LIPOPROTEINE Le lipoproteine sono strutture derivanti dalla combinazione di proteine e lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi. Le lipoproteine si trovano circolanti nel plasma e sono deputate al trasporto dei lipidi dall'intestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.
  3. 3. STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE Strutture sferoidali/discoidali trigliceride fosfolipide colesterolo esteri del colesterolo Il nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesterolo esterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con i gruppi polari all’esterno e scarse quantità di colesterolo libero.
  4. 4. Spessore = 20Å
  5. 5. Parte proteica: -mantenere i lipidi in soluzione -Attivatore/inibitore enzimi -antigeni protein
  6. 6. TIPI DI LIPOPROTEINE Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % lipidi % <2 98 8 92 22 78 50 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con endogeni gli alimenti) (sintetizzati dall'organismo) Trasporto colesterolo ai tessuti periferici dal fegato Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato Intestino Metabolismo delle VLDL Intestino Fegato Funzione principale Origine Fegato
  7. 7. LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’ Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia non raggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Si tratta delle IDL, a densità intermedia, prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono trigliceridi e colesterolo in parti quasi uguali).
  8. 8. ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione Separazione delle lipoproteine mediante elettroforesi
  9. 9. RELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRO
  10. 10. APOLIPOPROTEINE • • • • • Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa) Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER) Se ne conoscono almeno 10 Appartengono a 5 classi diverse (A-E) Alto contenuto α-eliche anfipatiche
  11. 11. Le eliche anfipatiche delle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici (catene alifatiche dei lipidi) e componenti idrofili (gruppi di testa dei lipidi, acqua) Eliche idrofile Eliche anfipatiche Eliche idrofobiche
  12. 12. FUNZIONI DELLE APOPROTEINE  Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la stabilità strutturale della lipoproteina e le conferiscono proprietà idrofiliche.  Cofattori enzimatici (es. Apo C-II, ApoA-I): attivano alcuni enzimi utili al metabolismo delle lipoproteine.  Ligandi per i recettori (es. ApoE): agiscono come ligandi per i recettori localizzati nei tessuti periferici.
  13. 13. ApoB-100 e ApoB-48 Nelle cellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina che è il 48% delle dimensioni della stessa proteina sintetizzata a livello del fegato.
  14. 14. ANALISI STRUTTURALE DELLE LIPOPROTEINE
  15. 15. FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE 1. Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato; 2. Distribuire i lipidi endogeni dal fegato a tutti gli organi attraverso il sistema vascolare; 3. Riportare dalle cellule periferiche al fegato i lipidi non più necessari per una ulteriore ridistribuzione o per la definitiva eliminazione attraverso la via biliare. Tessuti periferici
  16. 16. METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE
  17. 17. In un soggetto umano a digiuno si riconoscono 4 classi di lipoproteine plasmatiche Nel periodo immediatamente dopo un pasto si ritrovano ANCHE i chilomicroni
  18. 18. CHILOMICRONI
  19. 19. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % lipidi % <2 98 8 92 22 78 50 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con endogeni gli alimenti) (sintetizzati dall'organismo) Trasporto colesterolo ai tessuti periferici dal fegato Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato Intestino Metabolismo delle VLDL Intestino Fegato Funzione principale Origine Fegato 98% lipidi: 3-8% fosfolipidi; 0,5-1% colesterolo libero; 1-3% colesterolo esterificato
  20. 20. I chilomicroni trasportano principalmente lipidi che derivano dalla dieta
  21. 21. CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)  Apolipoproteina: Apo B-48  Apo B-48 viene sintetizzata sul RER degli enterociti. Durante la sintesi (RERREL-GOLGI), la sua porzione Nterminale acquisisce un nucleo di lipidi idrofobici (TG ed esteri del colesterolo) → si formano chilomicroni  I chilomicroni vengono secreti mediante esocitosi a livello della membrana basolaterale degli enterociti ed entrano nei vasi linfatici → sangue  Raggiungono il sangue circa 1-2 ore dopo il pasto
  22. 22. CHILOMICRONI - catabolismo
  23. 23. LIPOPROTEINA LIPASI (LPL) - Sulla superficie cellulare (t.adiposo) sono ancorate, tramite catene di ApoC-II proteoglicani, le lipoproteine lipasi. - I chilomicroni legano le lipasi mediante apoC-II. LPL - Le lipasi idrolizzano i TG Proteoglicani
  24. 24. Regolazione della Lipoproteina Lipasi
  25. 25. Regolazione della Lipoproteina Lipasi
  26. 26. VLDL IDL LDL
  27. 27. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % lipidi % <2 98 8 92 22 78 50 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con endogeni gli alimenti) (sintetizzati dall'organismo) Trasporto colesterolo ai tessuti periferici dal fegato Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato Intestino Metabolismo delle VLDL Intestino Fegato Funzione principale Origine Fegato
  28. 28. Le VLDL trasportano principalmente lipidi (TG + Chol) di origine endogena Le VLDL più dense rispetto ai chilomicroni, cioè contengono meno TG
  29. 29. VLDL – sintesi - FEGATO  Avviene nel fegato in maniera del tutto simile a quella dei chilomicroni  In ciascuna VLDL è presente 1 sola molecola di Apo B-100 (550 kDa)
  30. 30. VLDL - catabolismo
  31. 31. fegato Tessuti periferici (rilascio di TG) VLDL 50% IDL 60% 50% Ulteriore rilascio di TG LDL 40% Rilascio di colesterolo ai tessuti
  32. 32. Le LDL trasportano principalmente colesterolo ai tessuti periferici Colesterolo ‘CATTIVO’
  33. 33. Gli acidi grassi rilasciati da chilomicroni e VLDL vengono captati dalle cellule dei tessuti periferici: Ossidati a CO2 e acqua per produrre energia Depositati nel t.adiposo sottoforma di TG
  34. 34. glycerol Chilomicroni VLDL TG FA LPL
  35. 35. Catabolismo delle LDL Riconosce: ApoE ApoB-100
  36. 36. Ipercolesterolemia Familiare  Patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli sono espressi in un soggetto eterozigote).  E’ caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo.  Dovuta a mutazioni “loss-of-function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19.  La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui.  La forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui)
  37. 37. Soggetto normale DOSAGGIO ApoB: 35-100 mg/100 mL Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
  38. 38. HDL
  39. 39. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDL Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210 Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1 Composizione: proteine % lipidi % <2 98 8 92 22 78 50 50 Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con endogeni gli alimenti) (sintetizzati dall'organismo) Trasporto colesterolo ai tessuti periferici dal fegato Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato Intestino Metabolismo delle VLDL Intestino Fegato Funzione principale Origine Fegato
  40. 40. HDL - sintesi Le HDL posso essere sintetizzate con numerosi meccanismi
  41. 41. 1. Da fegato e intestino 2. Dai residui di chilomicroni e VLDL 3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo derivanti da altre lipoproteine o dalle membrane cellulari 2 1 1 2 3
  42. 42. CHILOMICRONI → HDL 2
  43. 43. HDL - sintesi Nella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sono costituite da un doppio strato fosfolipidico (a differenza delle altre lipoproteine), e colesterolo libero. Contengono lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) e apo A-I (attivatrice della LCAT), apoA-II, apoC-I e apoC-II.
  44. 44. Lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) La lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) è una glicoproteina di 416 aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, dove circola per la maggior parte associata alle HDL. La concentrazione plasmatica di LCAT nell’uomo (circa 5 mg/L).
  45. 45. HDL - sintesi  Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico non polare che modifica il doppio strato fino a farlo diventare unilamellare e sferico.  Questo processo e’ anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT  Le HDL discoidali si trasformano così in HDL1 HDL2 e poi in HDL3
  46. 46. HDL - sintesi  L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno delle HDL in forma esterificata  Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al fegato) Colesterolo ‘BUONO’
  47. 47. HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDL e acquistano colesterolo dalle membrane cellulari
  48. 48. HDL trasportano colesterolo al fegato intestino fegato endotelio extravasazione cellule muscolari lisce fibroblasti Trasporto (col. Esterificato) degradazione del colesterolo a livello epatico HDL macrofagi captazione di colesterolo libero
  49. 49. HDL cedono colesterolo a chilomicroni/VLDL
  50. 50. Riassunto
  51. 51. ENZIMI DELLE LIPOPROTEINE
  52. 52. RECETTORI DELLE LIPOPROTEINE Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembrana Recettori per le LDL  Legano regioni omologhe di Apo B-100 e Apo E.  Legano LDL (tutte le cellule), IDL e residui dei chilomicroni (solo nel fegato).  Sono regolati dai livelli intracellulari di colesterolo Recettori per i residui dei chilomicroni  Legano solo Apo E.  Sono presenti nel fegato. Recettori per le HDL  Legano Apo A-I. Sono recettori spazzino di tipo B1.  Servono soprattutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi epatica di idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo
  53. 53. Dominio legante le lipoproteine Dominio intermedio di glicosilazione Dominio transmembrana Dominio di internalizzazione
  54. 54. Schema Riassuntivo
  55. 55. ATEROSCLEROSI Deposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi
  56. 56. VASI MAGGIORMENTE COLPITI aorta vasi del circolo cerebrale e degli arti inferiori coronarie
  57. 57. CAUSE Tra le prime cause della malattia: alimentazione ricca di grassi animali ipercolesterolemia.
  58. 58. COS’E’ E’ un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che porta alla riduzione del lume ed irrigidimento delle pareti Tale ispessimento è causato da accumulo di “placche aterosclerotiche” costituite da: - cellule muscolari lisce in proliferazione - tessuto connettivo e glicosaminoglicani - depositi di calcio - cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)
  59. 59.    Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata dell’ endotelio. I monociti migrano nello spazio subendoteliale dove si differenziano in macrofagi I macrofagi fagocitano grosse quantità di lipidi tramite i recettori spazzino (scavenger).
  60. 60. La principale fonte di questi lipidi sembrano essere le LDLox, chimicamente modificate per perossidazione dei lipidi e della Apo B-100. Tali modificazioni riducono l’ affinità delle LDLox per il “recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per i recettori spazzino dei macrofagi.
  61. 61. Limone del Garda RAPPORTO Apo A1/ApoB: Basso valore = alto rischi c.v.

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