6-sistema nervoso

1. METABOLISMO CEREBRALE

2. TIPI CELLULARI
- Neuroni (trasmissione segnale)
- NeuroGlia (supporto)
Cellule gliali:
- oligodendrociti
- astrociti
Cellule microglia:
- ependimali
- Schwann
SNC = centrale (10)
SNP = periferico (1)
1012 neuroni3% del peso corporeo

3. NEURONE
(cellule differenziate terminali)
Trasmissione del segnale
- Variazione del potenziale elettrico di membrana
- Rilascio di nt a livello delle sinapsi
- nt-recettore -> trasmissione del segnale
AREA
RICEVENTE

4. NEUROGLIA
ASTROCITI
- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni
- Fagocitosi
- Metabolizzano glucosio
- Controllo composizione matrice extracell
OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)
- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)
- Supporto per i neuroni
- Fagocitosi
- Metabolizzano glucosio
- Controllo composizione matrice extracell
EPENDIMALI/microgliali
- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC
- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale
- Staminali neuronali??

5. Le cellule del cervello
sono separate dal resto dell’organismo dalla
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA

8.  Highly selective barrier
 Lack of specific/exclusive molecules on the BBB
 Presence of transport mechanisms on the BBB
2-3 nm

9. [Fernandes C. Pharm Res. 2010]
Lipoproteins

10. L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in
dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB
Poche sostanze NON sono soggette a controllo:
ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi
essenziali

11. Transwell system for BBB model in vitro

12. Green: Claudin-5
Red: VE-Cadherin
TIGHT JUNCTIONS ARE PRESENT IN THE BBB MODEL

13. CERVELLO
Consuma il 20% dell’O2 totale dell’organismo
Consuma il 25% del glucosio totale dell’organismo
IL 70% DELL’ENERGIA PRODOTTA SERVE PER IL LAVORO
DELLE POMPE IONICHE

14. ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni

15. ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma

16. CERVELLO
Usa 2 substrati energetici:
Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)
Glucosio utilizzato: 100-130 g/die
Condizioni particolari: Corpi chetonici

17. Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata
tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)
L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA
INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC
GLUT-1 (endotelio BBB)
ingresso glc plasma
GLUT-3 (neuroni)
Ingresso glc fluido cerebr

18. Trasportatori di glc insulino-dipendenti

19. − 90% glicolisi/Krebs  ATP (incapace di fare ac. lattico)
− 10% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto
guaine mieliniche
Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione
della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione
(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)
− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)
− NO GLUCONEOGENESI
UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC

20. INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC
- Sono prodotti esclusivamente dal fegato
- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di
GLUT-1
- dall’acetone non si può ricavare energia
- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica,
diabete, neonato

21. UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC

22. AMINOACIDI
− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori
− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA
essenziali, alto PM, neutri)
− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è
fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,
basso PM, neutri)
− Quelli più abbondanti (75%) sono glutammato e aspartato

23. Aminoacidi
• L’ingresso di aminoacidi nel cervello è controllato da
trasportatori
• Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che
vengono sintetizzati direttamente nel cervello
Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi,
basici)
Gli a.a. che sono anche Neurotrasmettitori non passano
liberamente la BBB

24. E’ in grado di attraversare la BBB
Il glutammato NON attraversa la BBB
-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina
(principalmente nel muscolo)
glutammina
sintetasi

25. Nel cervello la glutammina
viene convertita in glutammato
il più importante e diffuso
neurotrasmettitore eccitatorio
del sistema nervoso centrale

26. ENCEFALOPATIA EPATICA
incapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea
CICLO DELL’UREA
Per encefalopatia epatica in medicina si intende la
presenza di confusione mentale, un alterato livello di
coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.

27. nel formare L-glutammina, il glutammato
assorbe radicali di ammoniaca; è l’unico
metodo che ha il cervello per disintossicarsi
dall’ammoniaca,

28. VITAMINE
Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici
trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti

29. LIPIDI
Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia
Tessuti periferici Cervello
- Gli ac.grassi non superano la BBB
- Manca la betachetotiolasi attiva
sugli acidi grassi a lunga catena -
> NO beta-ossidazione

30. LIPIDI
-> QUINDI
il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi
(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)
Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB
(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)
Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come
costituenti FONDAMENTALI -> mielina

31. MIELINA
- Struttura multilamellare
- Costituita da lipidi e proteine
- Origina dalle membrane delle cells gliali
- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)
- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day
- f: Isolamento elettrico
aumenta la velocità di propagazione
Demielinizzazione:
sclerosi multipla

32. CEREBROSIDE
Il più abbondante nella mielina è il
GALATTOSILCEREBROSIDE
COMPOSIZIONE DELLA MIELINA
40%: acqua
60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)
18% proteine (80% PLP, MBP)
tracce di carboidrati

33. PLP : proteina proteolipide
- Molto idrofobica
- MW 30 kDa
- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi
- f: Stabilizzazione degli strati di mielina
MBP: proteine basiche della mielina
- Solubile in acqua
- MW: 15 kDa
- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi
Le proteine della mielina SNC sono  da quelle nel SNP

34. TRASMISSIONE DEL SEGNALE
sinapsi
- Sintesi dei neurotrasmettitori
- Accumulo in vescicole
- Rilascio dei neurotrasmettitori
- Captazione del neurotrasmettitore
- Inattivazione del neurotrasmettitore

35. SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI
Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:
− aminoacido
− intermedio della glicolisi
− intermedio di Krebs
− O2
La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone

36. PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI
− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
− Serotonina, melatonina
− Istamina
− Acetilcolina
− Glutammato e GABA
− Aspartato, glicina, arginina, NO

37. BIOSINTESI CATECOLAMMINE
Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a
partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
catecolo
NEURONI DOPAMINERGICI
vitamina C
vitamina B12; folato
B12 : carne, latticini, uova
Folato: verdura, frutta, uova

38. BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA
ciclo luce-buio

39. un eccesso di serotonina (e una carenza di melatonina)
sono state collegate ad alcune forme depressive e a certi
disturbi dell'umore.
Alcune sostanze stupefacenti (amfetamine) inducono accumulo di serotonina nel
cervello, generando, per il tempo di effetto della sostanza, uno stato di entusiasmo
e benessere

40. BIOSINTESI ISTAMINA
istidina decarbossilasi
Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo

41. A livello del SN è un regolatore importante dei
cicli sonno-veglia.
è uno dei mediatori chimici dell’infiammazione
rilasciata dai mastociti in seguito a risposte ad allergeni
Alcuni farmaci antiallergici hanno come effetto
collaterale sonnolenza

42. DECARBOSSILAZIONE di A.A.
QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.
NEUROTRASMETTITORI)
PLP
(PIRIDOSSALFOSFATO)
Decarbossilasi

43. istamina = ammina biogena
l'assunzione di alimenti contaminati con grandi quantità di questa
sostanza può provocare gli stessi sintomi di una reazione allergica
ammine biogene = composti azotati prodotti per decarbossilazione microbica di AA e
possono essere contenute in alimenti e bevande.

44. BIOSINTESI ACETILCOLINA
ChAT
Idrolisi fosfolipidi
membrana
(PC, SM)
Dieta
(lecitina, semi di
soia, zenzero)
glicolisi
(decarbossilaz Pyr)
b-ossidazione
ac.grassiX

45. BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA
glutammina
transaminazione

46. I neurotrasmettitori vengono
accumulati in vescicole
mediante trasporto attivo
ATP-dipendente
impulso nervoso -
depolarizzazione
ESOCITOSI

47. 50 nm < diametro > 100 nm

48. Voltage operated channel (VOC)

49. Ca2+
Legano la superficie
delle vescicole
sinaptiche
Legano calmodulina
Ca-calmodulina attiva una chinasi
che fosforila sinapsina I
Le vescicole si staccano dall’actina del citoscheletro e si fondono con la
membrana pre-sinaptica e per esocitosi rilasciano i NT

50. Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:
- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)
re-uptake dalla terminazione
pre-sinaptica o gliali
inattivato enzimaticamente
diffondere nel sangue

51. COMT = catecol-O-metiltrasferasi
MAO = monoamminossidasi
URINE
vitamina B12; folato
MAO
INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE

52. INATTIVAZIONE ACETILCOLINA
Acetilcolina esterasi
INIBITORI

53. f dei neurotrasmettitori
• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico,
favoriscono la genesi del potenziale di azione):
Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina,
norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina
(serotonina)
• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico,
inibiscono il potenziale di azione):
– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina,
glicina (inibito da stricnina)

54. ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE
L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI
[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti
(glutammato, intermedi Krebs)
[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti
-> morte neuroni

55. ENCEFALOPATIE IPOSSICHE
L’ipossia acuta si ha il coma
pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per
riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica
pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma