metabolismo epatico

1. METABOLISMO EPATICO
FEGATO
CENTRALE METABOLICA DELL’OMEOSTASI
DELL’ORGANISMO

2. Organo di elevate dimensioniOrgano di elevate dimensioni
(pari al 3% del peso corporeo totale)(pari al 3% del peso corporeo totale)
Metabolismo dei nutrientiMetabolismo dei nutrienti
Organo escretoreOrgano escretore
(meccanismi di detossificazione)(meccanismi di detossificazione)

3. Svolge un importante ruolo di monitorare,Svolge un importante ruolo di monitorare,
riciclare, modificare e distribuire tutti i variriciclare, modificare e distribuire tutti i vari
composti assorbiti dal tratto digerente.composti assorbiti dal tratto digerente.
Produce substrati cheProduce substrati che
possono essere usatipossono essere usati
dalle cellule epatiche eddalle cellule epatiche ed
extra-epaticheextra-epatiche
Rimuove moltiRimuove molti
composti tossicicomposti tossici
ingeriti o prodottiingeriti o prodotti
dall’organismo chedall’organismo che
vengono escreti invengono escreti in
feci/urinefeci/urine
E’ IL CENTRO DI RACCOLTA E RICILAGGIO CENTRALIZZATO DELL’ORGANISMO

4. Tramite circolaz enteroepatica:
riceve molecole assorbite e prodotte dal tratto GI
Tramite arterie epatiche:
riceve molecole prodotte da altri organi

7. LA BILELA BILE
 acqua
 colesterolo
 lecitina (un fosfolipide)
 pigmenti biliari (bilirubina)
 acidi biliari
Composizione
Gli acidi biliari sono sintetizzati nel
fegato (epatociti) e inclusi nella bile, la
quale verrà secreta nel duodeno per
facilitare la digestione e l'assorbimento
dei grassi e delle vitamine liposolubili.

8. ACIDI BILIARIACIDI BILIARI

9. ACIDI BILIARIACIDI BILIARI
↓↓
Emulsionanti lipidiciEmulsionanti lipidici

10. BILIRUBINABILIRUBINA
Prodotto di degradazione dell’emoglobina
(200-300 mg/die)
Principale pigmento della bile
(giallo-rossasastro)
Bilirubina è insolubile trasportata nel→
sangue con albumina
Tasca idrofobica
Glu
Riassorbito ed eliminato dai reni
Eliminato con le feci

11. Circolazione enteroepatica dei sali biliari
UNICA VIA DI ESCREZIONE DEL CHOL
2%2%

12. Glucosio Acido glucuronico
Bilirubina coniugata con
ac.glucuronico (1:2)

13. ITTERO
Accumulo di pigmenti biliari nel sangue e
conseguente deposito nella pelle o occhi
ITTERO
EMOLITICO
ITTERO DA DEFICIT DI UDP-
GLUCURONIL TRANSFERASI

16. Il fegato ha l’importante ruolo diIl fegato ha l’importante ruolo di
mantenere costante la glicemia:mantenere costante la glicemia:
GLICOGENOSINTESIGLICOGENOSINTESI
GLICOGENOLISIGLICOGENOLISI
GLUCONEOGENESIGLUCONEOGENESI

17. ↑Glucosio
Glicogeno
↓ Glucosio
Glicogeno
GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI
↓ Glucosio
aa/proteine
GLUCONEOGENESI
Il glicogeno è un polimero
(omopolimero) di glucosio ramificato.
Non avvengono mai contemporaneamente
Legame α-1,6 glicosidico

18. G6P
GLICOLISI
GLC
UTP
UDP-glucosio
Glicogeno

19. Glicogeno fosforilasi a (fosforilata/attiva)
Glicogeno fosforilasi b (defosforilata/inattiva)
GLICOGENOSINTESI
Glicogeno sintetasi (defosforilata/attiva)
Glicogeno sintetasi (fosforilata/inattiva)
GLICOGENOLISI
INSULINA
GLUCAGONE
INSULINA
GLUCAGONE

20. Lattato
Piruvato
Ossalacetato
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
a.acidi
glicerolo
La GLUCONEOGENESI è un processo metabolico mediante il quale, in caso di
necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non
glucidico viene convertito in glucosio.

23. Nel fegato il fruttosio viene fosforilato in posizione 1 dalla fruttochinasi a
fruttosio-1-fosfato. Quest’ultimo non può essere fosforilato ulteriormente
sul carbonio 6 dalla fosfofruttochinasi (PKC), e perciò non può entrare
ancora nella glicolisi . Il fruttosio-1-fosfato diviene substrato dell’aldolasi
B (si ricordi che la aldolasi A è specifica per il fruttosio-1,6-bisfosfato),
capace di scindere questa molecola in diidrossiacetone fosfato e
gliceraldeide . La gliceraldeide appena ottenuta può essere direttamente
fosforilata dalla gliceraldeide chinasi consumando ATP, a gliceraldeide-3-
fosfato, che entra finalmente nella via glicolitica.
INGRESSO DEL FRUTTOSIO
Presente solo nel fegato

24. INGRESSO DEL GALATTOSIO
Nella prima reazione il galattosio viene convertito
dall'enzima galattochinasi in galattosio-1-fosfato.[86]
Il galattosio-1-fosfato viene legato ad una molecola di
uridina, a partire da una molecola di UDP-glucosio (UDP-
glucose), un intermedio della sintesi del glicogeno. I
prodotti di questa reazione sono il glucosio-1-fosfato ed
una molecola di UDP-galattosio.
Infine, il glucosio-1-fosfato prodotto dal galattosio è
isomerizzato a glucosio-6-fosfato dalla fosfoglucomutasi,
altro enzima utilizzato nella sintesi del glicogeno.
ENZIMA
ADATTATIVO :
attività stimolata
dal galattosio
galattosemia

25. L’INTERCONVERSIONE GALATTOSIO-GLUCOSIO E’
IMPORTANTE PER: - LATTANTE
- MADRE

29. La sintesi dei TG avviene se c’è glucosio in eccesso
La sintesi dei TG avviene sempre assieme alla sintesi di acidi grassi
glicolisi
atomi C pari
Attivazione degli acidi grassi

31. Trigliceridi endogeni

33. Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li puòIl fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può
utilizzare per produrre energiautilizzare per produrre energia
Quando vengono sintetizzati?Quando vengono sintetizzati?
- velocità di biosintesi di glucosio è limitata- velocità di biosintesi di glucosio è limitata
- velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapidavelocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida
Da chi vengono utilizzati?Da chi vengono utilizzati?
dal cervello in condizioni di digiunodal cervello in condizioni di digiuno

34. CHETOSI : sintomo di un alterato metabolismo degli acidi
grassi
CHETOSI FIOSIOLOGICA -> DIGIUNO
-> NEONATI (acetone)
CHETOSI PATOLOGICA -> DIABETE (↓insulina ↑glucagone)
-> NEONATI (acetone)

35. CORPI CHETONICI
-Sono sintetizzati nella matrice mitocondriale interna a
partire dall’AcetilCoA che deriva dall’ossidazione degli
ac.grassi
-Vengono ossidati dai diversi tessuti come substrati
energetici (muscolo, cervello, rene…)

36. CH3
acetone
+succinil CoA (da
Krebs)
Acetoacetil CoA + succinico (in
Krebs)
+CoASH 2AcetilCoA (in Krebs)

38. BIOSINTESI DELBIOSINTESI DEL
COLESTEROLO: ricettaCOLESTEROLO: ricetta
18 Acetyl-CoA + 18 ATP + 16 NADPH
TUTTE LE CELLULE DELL’ORGANISMO SONO
CAPACI DI PRODURRE CHOL
FEGATO, INTESTINO, CORTECCIA
SURRENALE, TESSUTI RIPRODUTTIVI,
TESSUTO ADIPOSO, CERVELLO
(CITOSOL)

41. GLICOGENO
REAZIONE DI TRANSAMINAZIONE
RIMOZIONE DELL’AZOTO COME AMMONIACA

42. REAZIONE DI TRANSAMINAZIONE
Transaminasi: dosate in biochimica clinica per
evidenziare la presenza o meno di un danno epatico.

43. RIMOZIONE DELL’AZOTO COME AMMONIACA
CICLO DELL’UREA
=> incorporazione dell’ammoniaca nell’urea

45. Il fegato è la sede principale diIl fegato è la sede principale di
smaltimento dell’ammoniacasmaltimento dell’ammoniaca
Escrezione
urinaria
Glutammina Glutammato + NH4→ +
→ α-chetoglutarato + NH4+
KREBS

53. CHCH33-CH-CH22-OH-OH
Piccola molecola solubile sia inPiccola molecola solubile sia in
acqua che nei lipidiacqua che nei lipidi
Viene assorbita nell’intestino perViene assorbita nell’intestino per
diffusione passivadiffusione passiva
ETANOLOETANOLO

54. CHCH33-CH-CH22-OH-OH
0-5%0-5% entra nelle celluleentra nelle cellule
della mucosa gastricadella mucosa gastrica
nel primo tratto GInel primo tratto GI
METABOLISMO DELL’ETANOLOMETABOLISMO DELL’ETANOLO
85-98%85-98% vieneviene
metabolizzatometabolizzato
nel fegatonel fegato
10-20%10-20%
2-10%2-10% viene escretoviene escreto
attraverso polmoni eattraverso polmoni e
renireni

55. CONTENUTO ENERGETICO
DELL’ETANOLO:
7 kcal/g
Non viene depositato
MA subito catabolizzato/eliminato

56. FEGATO
SANGUE
MUSCOLO
VIA METABOLICA DELL’ETANOLOVIA METABOLICA DELL’ETANOLO
ADH
ALDH
ACS
NADH
Utilizzato per produrre ATP nella
fosforilazione ossidativa
acetaldeide
acetato
ALTRI TESSUTI
(cuore e muscolo scheletrico)
10%90%

57. DESTINO DELL’ACETAT0DESTINO DELL’ACETAT0
Acetil-CoA sintetasi
CoA-SH
ATP
AMP
PPi
-
Nel fegatoNel fegato: avviene nel citosol ad opera di ACS I: avviene nel citosol ad opera di ACS I
Altri tessutiAltri tessuti: avviene nella matrice mitocondriale ad: avviene nella matrice mitocondriale ad
opera di ACS IIopera di ACS II
Acetil-CoAAcetil-CoA
Ciclo di krebsCiclo di krebs
Sintesi di trigliceridiSintesi di trigliceridi

58. ALCOL DEIDROGENASI (ADH)ALCOL DEIDROGENASI (ADH)
- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi
- Esiste come famiglia di isoenzimi
- Nell’uomo si conoscono 7 geni che codificano per ADH
- ADH1 hanno la più alta specificità per l’etanolo
- ADH1 rappresenta il 3% delle proteine solubili del fegato
- ADH1 K affinità per etanolo = 0,05-4 mM (molto alta)
- ADH4 presente nel tratto gastrointestinale
ADH
ADH

59. ACETALDEIDE DEIDROGENASI (ALDH)ACETALDEIDE DEIDROGENASI (ALDH)
- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi
- ALDH2 presente nel fegato, ha alta affinità e specificità per l’acetaldeide
- 80% acetaldeide viene ossidata da ALDH2 mitocondriale
- 20% acetaldeide viene ossidata da ALDH citosolica
- Accumulo di acetaldeide causa nausea, vomito
- Bassi livelli di ALDH causa intolleranza verso le bevande alcoliche
↓
PROTEGGONO DALL’ALCOLISMO
↓
Gli alcolisti spesso sono trattati con inibitori dell’ALDH
ADH

60. EFFETTO TOSSICO DELL’ACETALDEIDEEFFETTO TOSSICO DELL’ACETALDEIDE
1. Favorisce la lipoperossidazione che può provocare danni a livello di vari
organelli cellulari e alla membrana cellulare.
2. Causare danni ai mitocondri che inducono un rallentamento della la β-
ossidazione (accumulo di lipidi intracellulare → steatosi).
3. Causare danni al RER provocano una diminuzione della sintesi proteica.
4. Consumare gli antiossidanti a livello epatico (es.deplezione di glutatione) →
minore difesa verso i radicali liberi.
5. Forma addotti proteici e lipidici, stimolando la risposta linfocitaria e macrofagica
del nostro organismo con conseguente produzione di citochine e specie reattive
dell'ossigeno e quindi flogosi.

61. L’etanolo è anche ossidato ad acetaldeide
nel FEGATO dal sistema di ossidazione
microsomiale dell’etanolo.

62. SISTEMA DI OSSIDAZIONESISTEMA DI OSSIDAZIONE
MICROSOMIALE DELL’ETANOLO (MEOS)MICROSOMIALE DELL’ETANOLO (MEOS)
interviene quando la quantità di
etanolo assunta supera le capacità
cataboliche delle deidrogenasi

63. MEOS:MEOS:
Superfamiglia del citocromo P450 (CYP)Superfamiglia del citocromo P450 (CYP)
è una superfamiglia enzimatica di
emoproteine appartenenti alla classe
delle OSSIDASI.

64. RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2ORH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O
P450
Citocromo P450Citocromo P450
Si trova legato alla membrana del
REL e alla membrana mitocondriale
interna (microsomi), tramite N-term
idrofobico.
P = indica la sottofamiglia
NUMERO = indica la famiglia/singolo gene

66. RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2ORH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O
oppure NADH

67. METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2OH
Viene assunto attraverso le bevande alcoliche ottenute dalla fermentazione di
zuccheri da parte di lieviti.
glucosio  piruvato  acetaldeide attiva + CO2 (bollicine dello spumante)
acetaldeide attiva + alcol deidrogenasi + NADH + H+
 etanolo + NAD+
Vino, brandy, cognac, grappa (uva)
Birra (orzo)
Rhum (canna da zucchero)
Whisky (orzo e avena)
Vodka (frumento, segale , patate)
Calvados (mele)
Gin (frutta, cereali, bacche di ginepro)

68. L’etanolo non è un componente necessario della dieta ma è un
componente importante nella vita quotidiana nei paesi occidentali
Può essere un
• NUTRIENTE
• AGENTE TOSSICO - tossicità acuta e tossicità cronica
• DROGA PSICOATTIVA - induce dipendenza
a seconda di diverse circostanze quali
– dose
– frequenza di assunzione
– ingestione con altri nutrienti
– differenze individuali:
genetiche
assunzione di farmaci

69. importante fonte energetica 1 grammo = 7,1 kcal (29,7 kJ)
In genere rappresenta 1 -3% dell’introito calorico giornaliero
(forti bevitori anche 50%)
Per la potenziale tossicità e per l’ incapacità di accumulo, l’organismo
lo elimina il più rapidamente possibile;
l’etanolo ha priorità metabolica rispetto agli altri nutrienti.
differente genotipo porta a differente metabolismo.
minore velocità di eliminazione porta a maggior danno diretto ed
indiretto

70. ASSORBIMENTO
Rapidamente assorbito da stomaco ed intestino (a digiuno assorbito
80-90%)
Picco alcolemico
30- 45 minuti a digiuno
60-90 minuti in concomitanza del pasto
Diffonde immediatamente in tutti i tessuti e fluidi corporei in
quantità proporzionale al contenuto in acqua

71. UNITÀ ALCOLICA = 12 grammi di
alcol
40
20
8
4,5
12
Grado alcolico
(% vol)
Apporto
calorico
(kcal)
Quantità
di alcol
(g)
Misura
standard
(ml)
BEVANDA ALCOLICA
941340
Brandy,cognac, grappa
whisky, vodka, rhum
1151275Porto, aperitivi
17012200Birra doppio malto
10012330Birra
8412125Vino
grammi di alcol =
% vol per 0, 8
(peso specifico
dell’alcol)
% vol = ml di
alcol / 100 ml di
bevanda

72. Dal 2002 il Codice della strada fissa il limite massimo del tasso
alcolico in 0,5 mg/ml (multa, sospensione della patente, arresto)
valori indicativi di alcolemia (mg/ml) in funzione della quantità di
alcol ingerito (UA) e del tempo trascorso dall’ingestione in
condizioni di digiuno (col pasto: + 1 UA per la stessa alcolemia)
UA 1 2 3 4 5
1 0,13 0,01 0 0 0
2 0,38 0,26 0,14 0,02 0
3 0,63 0,51 0,39 0,27 0,15
4 0,88 0,76 0,64 0,52 0,40
5 1,13 1,01 0,89 0,77 0,65
UA 1 2 3 4 5
1 0,23 0,01 0 0 0
2 0,57 0,45 0,33 0,21 0,09
3 0,92 0,79 0,67 0,56 0,44
4 1,26 1,14 1,02 0,91 0,78
5 1,61 1,49 1,37 1,25 1,1
ORE DALL’ASSUNZIONE ORE DALL’ASSUNZIONE
UOMINI DONNE

73. Sintesi dell’acetaldeide -
due diverse vie metaboliche in base al consumo
1. Consumo moderato
ALCOL DEIDROGENASI (enzima costitutivo)
Enzima citosolico Zn2+
dipendente; Km = 1mM
Può ossidare anche il metanolo
CH3
CH2
OH + NAD+
 CH3
CHO + NADH + H+
ALDEIDE DEIDROGENASI. ENZIMA LIMITANTE.
Bassi livelli in donne ed asiatici: si accumula acetaldeide, anche
in presenza di bassa assunzione - conseguenti vari disturbi
(nausea, mal di testa, vampate, aumento battito cardiaco.)assunzione di alcol dà sensazione di calore:
Vasodilatazione dei vasi periferici per rilascio catecolammine,
rapida dissipazione di calore, diminuzione della temperatura
interna, rischio di assideramento alle basse temperature

74. 2. Consumo elevato
SISTEMA MICROSOMIALE CHE OSSIDA L’ETANOLO
(MEOS microsomal ethanol oxidizing system) sistema inducibile
Meccanismo generale del metabolismo degli xenobiotici
1. idrossilazione mediante MONOOSSIGENASI
R-H + NADPH + H+
+ O2  R-OH + NADP +
+ H2O
2. Coniugazione con composti polari (es. glucuronato)
3. Eliminazione
CH3
CH2
OH + NADPH + H+
+ O2 CH3
CHO + NADP +
+ H2O
cit P450
Circa il 50% dei farmaci metabolizzato da questa via -
competizione alcol - farmaco (droga)
ETILISTA aumenta il sistema cit P45 - più rapido metabolismo
farmaci

75. MODIFICAZIONI METABOLICHE
massiccia riduzione del NAD+
a NADH e calo dell’attivita degli
enzimi NAD+
dipendenti
NAD+
/NADH citosolico ~ 1000
NAD+
/NADH citosolico ~ 250-300 in presenza di etanolo
aumenta il rapporto lattato/piruvato, diminuisce il piruvato e
quindi
-calo della gluconeogenesi ed ipoglicemia
- calo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebscalo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebs
- eccesso di acetil- eccesso di acetil ~ CoA e calo ossidazione ed aumentataaumentata
lipogenesilipogenesi

iperlipidemia e steatosi epatica
assunzione di alcol a digiuno dopo esercizio intenso aumenta
rischio di ipoglicemia

76. Lattato
Piruvato
Ossalacetato
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
Malico
GliceroloP
+ NADH

77. EFFETTI TOSSICI DA ABUSO
-ALTERAZIONI METABOLICHE ACUTE E CRONICHE
Intossicazione cronica
Insulino-resistenza
Inibizione glicogenolisi + Inibizione gluconeogenesi -> Ipoglicemia a
digiuno
- AZIONE DIRETTA DELL’ACETALDEIDE:
- alterazione fluidità di membrana
- tossicità da acetaldeide (addotti con proteine, produzione di radicali,
perossidazione lipidica
Conseguenze
Danno cellule intestinali (gastrite alcolica, malassorbimento per danno
diretto o indiretto per alterati enzimi)
Danno epatico - alterato metabolismo vitaminico e carenza vitaminica
diffusa ( in particolare folato per diminuito assorbimento).

78. Disulfiram: E’ un farmaco utilizzato come deterrente nel
trattamento a lungo termine degli alcolisti, utile a mantenere
“forzatamente” l’astinenza dalle bevande alcoliche.
Inibisce l’acetaldeide deidrogenasi
L’assunzione di alcol mentre si è in terapia con Disulfiram può
scatenare, nel giro di pochi minuti, la cosiddetta sindrome da
acetaldeide:
a) Vasodilatazione cutanea
b) Cefalea pulsatoria
c) Nausea
d) Vomito