Coumarin và Dược liệu chứa Coumarin

1. COUMARIN
và
Dược liệu chứa Coumarin
2h
1

2. Sinh viên phải trình bày được:
1. Định nghĩa về coumarin
2. Cấu trúc hóa học của 3 nhóm coumarin
3. Các tính chất lý, hóa, sinh của coumarin
4. Chiết xuất coumarin
5. Một số dược liệu chứa coumarin
Mục tiêu học tập
2

3. Nội dung
A. ĐẠI CƯƠNG VỀ COUMARIN
I. Khái niệm chung về Coumarin
II. Phân loại Coumarin
III. Tính chất lý, hóa, sinh học của Coumarin
IV. Định tính và định lượng Coumarin
V. Chiết xuất Coumarin
B. CÁC DƯỢC LIỆU TIÊU BIỂU CHỨA COUMARIN
3

4. A. ĐẠI CƯƠNG VỀ COUMARIN
4
https://www.youtube.com/watch?v=P-RNCHxkQNs

5. I. Khái niệm chung về coumarin
Coumarin là dẫn xuất của benzo--pyron (C6-C3)
5
OO
-pyron
O O
R3
R4R5
R6
R7
R8
6
7
8
5
O
1
2
3
4
O
benzo--pyron
-pyron
O O

6. I. Khái niệm chung về coumarin
 Nguồn gốc
 Tự nhiên: phân lập từ cây Coumarou odorata
họ Đậu - Fabaceae
 Tổng hợp (phản ứng Perkin)
6
Aldehyd salicylic
’ acid hydroxy cinamic
Coumarin
OH
CHO
(CH3
CO)2
O
CH3
COONa
OH
COONa
O O
H
+
OH-

7. II. Phân loại Coumarin
• Umbelliferon
• Dicoumarol
• Kiểu psoralen
• Kiểu angelicin
• Kiểu xanthyletin
• Kiểu seselin, khellin
7

8. II. Phân loại Coumarin
2.1.1. Dạng monomer (thường có –OH/C7)
8
2.1. Coumarin đơn giản
Umbelliferon *
6
7
Aesculetin **
7
6
O OMeO
6
7
O OOH
MeO
Herniarin Scopoletin
Warfarin
4

9. II. Phân loại Coumarin
2.1.2. Dạng dimer
9
2.1. Coumarin đơn giản

10. II. Phân loại Coumarin
2.2.1. Phân nhóm psoralen (cạnh 6,7)
10
2.2. Nhóm furano-coumarin
Psoralen ** Bergaptol
O O O
5
O O O
OH
5
O O O
OMe
Bergapten
8
O O O
MeO
XanthotoxinXanthotoxol
8
O O O
OMe Peucedanin
8
O O O
MeO

11. II. Phân loại Coumarin
2.2.2. Phân nhóm angelicin (cạnh 7,8)
11
2.2. Nhóm furano-coumarin
Angelicin *
SphondinIso-bergapten Pimpinellin
OO O
MeO
OO O
OMe
OO O
OMe
MeO

12. II. Phân loại Coumarin
2.3.1. Phân nhóm xanthyletin (cạnh 6, 7)
12
2.3. Nhóm pyrano-coumarin
LuvangetinXanthyletin Xanthoxyletin
O OO
R5
R8
O OO O OO
OMe
O OO
OMe

13. II. Phân loại Coumarin
2.3.3. Phân nhóm seselin (cạnh 7, 8)
2.3.3. Phân nhóm khellin (cạnh 7, 8)
13
2.3. Nhóm pyrano-coumarin
VisnadinKhelacton
Provismin
O OO
O OO
OH
OH
3’ 4’
O OO
OH
OMe
seselin
O OO
O
OAc
CO CH
O OO
O
OAc
CO CH
Samidin

14. II. Phân loại Coumarin
14
2.4. Nhóm Coumaro - Flavonoid
O
O O
OH
OH
OH
MeO
Wedelolacton
O
O
OH
MeO
OH
OH
isoflavonoid
Đáng chú ý nhất: phân nhóm coumarono - coumarin

15. II. Phân loại Coumarin
2.5.1. Các thành phần trong tanin
15
2.5. Các nhóm khác
Acid ellagic
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
O OOH
OH
OH
OHHOOC
HO
Acid luteolic

16. II. Phân loại Coumarin
2.5.2. Các alflatoxin
- Là các độc tố thường gặp trong nấm mốc
- Đặc biệt là các nấm mốc ở vỏ hạt đậu phộng
- Rất nguy hiểm: gây ung thư gan
16
2.5. Các nhóm khác
O
OO
OO
R
O
O
O
O
O
O
R
O
O
O
O
R
O

17. 17

18. II. Phân loại Coumarin
2.5.3. Các iso-coumarin (ít quan trọng)
18
2.5. Các nhóm khác
O O
O
O
Isocoumarin
Coumarin
O
R
O
R'
R

19. III. Tính chất
- Kết tinh không màu, có mùi thơm
- Dễ thăng hoa
- Phát quang ở UV 365nm (đặc biệt –OH/C7)
- Một số coumarin kém bền ở UV 365nm
- Rất kém phân cực
- Đa số ở dạng tự do (aglycon), hiếm khi gặp glycosid
+Dạng aglycon dễ tan/ dung môi kém phân cực
+Dạng glycosid: tan được/ nước nóng, cồn
19
3.1. Lý tính

20. III. Tính chất
 Vòng lacton (ester nội): hiện tượng mở/đóng vòng lacton
 Hiệu ứng liên hợp của dây nối đôi → tác dụng với một số
chất lưỡng cực
 Mở vòng furan dưới tác dụng của benzen khi có mặt AlCl3
 Phản ứng với thuốc thử Diazo
20
3.2. Hóa tính

21. III. Tính chất
 Làm thuốc chống đông máu (trị chứng huyết khối)
Chỉ có ở chất có –OH/ C4
 Làm thuốc hạ sốt (làm dãn mạch ngoại biên) : Bạch chỉ
 Làm thuốc dãn mạch vành, chống co thắt (papaverin):
visnadin
 Coumarin đơn giản: –OH/C7 → acyl hóa
 Nhóm psoralen: C5, C8 → -OH, -OCH3, Isopentenyloxy
 Nhóm angelicin: C5, C6 → -OCH3
 Làm thuốc chữa bạch biến (dẫn chất furano-coumarin)
 Kháng khuẩn, kháng viêm :
 Novobiocin/ Streptomyces niveus
 Calophylloid/ Mù u
21
3.3. Tác dụng – công dụng

22. 22

23. IV. Định tính
 Coumarin + dd NaOH loãng tăng màu
 Coumarin có –OH phenol + dd FeCl3 màu xanh
 Coumarin + +dd FeCl3 màu xanh
23
4.1. Phản ứng của nhóm –OH phenol
BM
NH2OH
OH-

24. IV. Định tính
24
4.2. Phản ứng đóng/mở vòng lacton
OO
COO
OH O O
Acid
Kiềm
---
Tan/nước kiềm
(trong)
Kém tan/nước acid
(đục)
→ Nguyên tắc tinh chế coumarin

25. IV. Định tính
25
4.3. Thử nghiệm vi thăng hoa
R
EtOH
+ kiềm → không đỏ
+ iod → nâu tím
Phản ứng diazo (+)

26. IV. Định tính
26
4.4. Thử nghiệm huỳnh quang
Dịch cồn
OH-
Sấy
UV 365
Nhôm
Nhôm
UV 365
Sáng như nhau

27. IV. Định tính
27
4.5. Phản ứng với thuốc thử diazo (Ar-N=N-Cl)
O O
H
OH
OH-
OH
H
OH
Ar-N=N-Cl
COO- COO-
OHOH
Ar-N=N
OH-
Đỏ cam
- Phản ứng cộng hợp vào C6
- Cần môi trường kiềm mạnh:
+ Mở vòng lacton
+ Xúc tác phản ứng
→ không thay thể NaOH bằng Na2CO3 được

28. V. Định lượng
 Phương pháp oxy hóa – khử (kém chính xác)
Coumarin + dd KMnO4/H2SO4 → mất màu
một giọt thừa dd KMnO4 → tím hồng
 Phương pháp đo phổ UV (cần mẫu tinh khiết)
Đo song song với mẫu chuẩn tại λmax, ghi nhận Abs
So sánh với Cchuẩn → nồng độ coumarin/mẫu
 Phương pháp HPLC (thông dụng)
28

29. VI. Chiết xuất
 Dùng dãy dung môi phân cực tăng dần
Thu được coumarin ở các phân đoạn đầu
Lắc với dung môi, thu dịch Et2O → tinh thể
 Dùng kiềm loãng
Dịch chiết kiềm → cô đặc → acid hóa → coumarin ↓
29

30. VI. Chiết xuất
- Có thể loại tạp bằng dung dịch chì acetat
(trừ khi coumarin có o-diOH ở C6, C7)
- Có thể phân lập, tinh chế bằng SKC Silicagel
- Vi thăng hoa (nếu coumarin bền nhiệt)
- Có thể theo dõi coumarin trên silicagel/ UV 365nm *
(phát huỳnh quang xanh dương/ xanh lục sáng)
30

31. B. CÁC DƯỢC LIỆU TIÊU BIỂU
 Ba dót
 Mần tưới
 Bạch chỉ
 Tiền hồ
 Mù u
 Sài đất
31

32. I. Ba dót
32
Eupatorium ayapana Vent., họ Cúc-Asteraceae.
Bộ phận dùng: bộ phận trên mặt đất phơi khô
hoặc tươi của cây Ba dót (bả dột, mần tưới tía)

33. I. Ba dót
33
 Thành phần hóa học
- Coumarin: ayapanin (herniarin), ayapin
- Tinh dầu: thymolquinol dimethyether, methylthymyl ether,
thymoquinon
 Tác dụng – công dụng
- Hạ huyết áp
- Làm giãn mạch
- Chống mối mọt
O OMeO
Herniarin = Ayapanin
O
O O O
Ayapin

34. II. Mần tưới
34
Eupatorium staechadosmum Hance, họ Cúc -Asteraceae.

35. II. Mần tưới
35
 Thành phần hóa học
- Coumarin: coumarin chính danh (benzo--pyron) và
ayapin
 Tác dụng – công dụng
- Thuốc xông giải cảm
- Chấn thương, mụn nhọt, lở ngứa ngoài da
- Chữa bế kinh, kinh nguyệt không đều, phụ nữ sinh đẻ
đau bụng do ứ huyết, phù
O
O O O
Ayapin
6
7
8
5
O
1
2
3
4
O
benzo--pyron

36. III. Bạch chỉ
36
Angelica dahurica
Họ Hoa tán -Apiaceae

37. III. Bạch chỉ
37
 Thành phần hóa học
 Tinh dầu
 Coumarin
- Nhóm Scopoletin
+ Scopoletin
- Nhóm Psoralen (khoảng 10 chất)
+ Byak-angelicin
+ Byak-angelicol
+ Bergapten
+ Xanthotoxin
OOH O
MeO
Scopoletin
O OO
R5
R8
Isoimperatorin

38. III. Bạch chỉ
38
 Định tính
 Các phản ứng chung: diazo, huỳnh quang/ UV 365nm
 Phản ứng màu (DĐVN IV)
Dịch chiết ether + NH2OH.HCl/ MeOH + KOH/ MeOH
Để nguội
Màu đỏ tím
Lắc kỹ đun cách thủy nhẹ
+ HCl (pH 3-4)
+ FeCl3/ EtOH

39. III. Bạch chỉ
39
 Định tính
 Sắc ký lớp mỏng (DĐVN IV)
- Bản mỏng: Silica gel G sấy ở 120 °C trong 2 giờ.
- Dung môi khai triển: Cyclohexan - ethylacetat (8: 2)
- Dung dịch thử: dịch chiết EtOH
- So với mẫu chuẩn, kết luận.
 HPLC

40. III. Bạch chỉ
40
 Tác dụng – công dụng
- Hạ sốt, giảm đau
- Giãn mạch vành
- Làm tăng huyết áp (liều nhỏ)
- Gây co giật (liều cao)
- Kháng khuẩn
- Chữa khí hư ở phụ nữ
- Ức chế Tyrosinase → trắng da
- Chữa chứng hôi miệng: Bạch chỉ 30g, xuyên khung 30g.
Hai vị tán nhỏ, dùng mật viên bằng hạt ngô. Hàng ngày
ngậm thuốc này, mỗi ngày ngậm chừng 2-3 viên.
(GS. ÐỖ TẤT LỢI)

41. III. Bạch chỉ
41

42. IV. Tiền hồ
42
Peucedanum sp.
Họ Hoa tán - Apiaceae
Bộ phận dùng: Rễ phơi khô của 2 loài
 Peucedanum decursivum Maxim. (hoa tím)
 Peucedanum praeruptorum Dunn. (hoa trắng)

43. IV. Tiền hồ
43
 Thành phần hóa học
1. Furanocoumarin
Nodakenin (glycosid)
2. Pyranocoumarin
Ngoài ra còn có umbelliferon, tinh dầu
 Tác dụng – công dụng
- Tăng tiết dịch đường hô hấp
- Dùng chữa chứng khó thở, ho, viêm hô hấp
- Giãn mạch vành
Radix Peucedani
Tinh dầu
Coumarin

44. V. Sài đất
44
Wedelia chinensis
Họ Cúc - Asteraceae

45. V. Sài đất
45

46. V. Sài đất
46
 Thành phần hóa học
- Rất nhiều muối vô cơ
- Một ít tinh dầu
- Một ít wedelolacton
(thuộc nhóm coumestan/ iso-flavonoid) Wedelolacton

47. V. Sài đất
47
 Tác dụng – công dụng
- Kháng viêm, kháng khuẩn
- Trị các vết thương nhiễm khuẩn
- Phòng và trị mụn nhọt, mẩn ngứa, rôm sảy
- Tác dụng estrogen
- Cây không độc (có thể dùng như rau)

48. VI. Mù u
48
Calophyllum inophyllum L.
Họ Măng cụt -Clusiaceae

49. VI. Mù u
49
 Bộ phận dùng: hạt

50. VI. Mù u
50
 Thành phần hóa học
 Phần không tan/ cồn: dầu béo
 Phần tan trong cồn:
- Tinh dầu, nhựa
- Các dẫn chất 4-phenyl coumarin
Calophylloid Acid calophyllic
Inophylloid Acid calophynic

51. VI. Mù u
51
 Tác dụng – công dụng
- Kháng viêm, chống loét
- Chữa phỏng (lửa, điện, nước sôi, acid…)
- Chữa vết thương hở, nước ăn chân
- Làm mau lên da non, mau lành sẹo, làm mờ sẹo
- Sử dụng trong điều trị bệnh Hansen *(phụ trợ)
- Chống đông máu (Calophyllolid)

52. VI. Mù u
52

53. Câu hỏi lượng giá
1. Tên khoa học của Bạch chỉ là gì?
53

54. Thảo luận nhóm
Anh/chị hãy cho biết vì sao dầu Mù u
thường được sử dụng để trị bỏng ?
54