4. pendahuluan
Suatu obat biasanya melewati beberapa
membran biologis dari lokus pemberiannya untuk
mencapai tempat kerjanya dan dengan demikian
menghasilkan respons obat. Cara obat melintasi
membran adalah proses mendasar yang
mengatur penyerapan, distribusi, dan ekskresi
dari hewan.
5. 1. Difusi pasif
Membran sel memiliki lapisan lipoprotein
bimolekuler, yang dapat bertindak sebagai
penghalang transfer obat melintasi membran.
Membran sel juga mengandung pori-pori.
Dengan demikian, obat melintasi membran
berdasarkan kemampuannya untuk larut
dalam bagian lipid membran dan pada ukuran
molekulnya yang mengatur filtrasinya melalui
pori-pori.
6. A. Asam lemah dan basa lemah
Sebagian besar obat adalah asam
lemah atau basa lemah. Sejauh
mana obat ini larut dalam lemak
(tidak terionisasi, bentuk yang
mampu melintasi membran) diatur
oleh pKa dan pH media yang
mengandung obat. pKa = pH di mana
50% obat terionisasi dan 50% tidak
terionisasi.
B. Untuk menghitung persentase obat yang
terionisasi atau untuk menentukan konsentrasi
obat melintasi membran biologis menggunakan
persamaan Henderson-Hasselbalch.
Jika obatnya adalah asam lemah, rumus
yang digunakan:
pKa= pH + logKonsentrasi asam tak terionisasi
Konsentrasi asam terionisasi
Jika obatnya adalah basa lemah rumus
yang digunakan:
pKa= pH + log Konsentrasi basa terionisasi
Konsentrasi basa tak terionisasi
7. C. Pada hewan monogastrik dengan pH lambung rendah, asam lemah seperti aspirin (pKa=
3,5) cenderung lebih baik diserap dari lambung daripada basa lemah penyebab kondisi
asam. Pada ruminansia, pH bervariasi dengan pakan dan pH seringkali tidak rendah.
Diagram ini menghubungkan apa yang
diharapkan terjadi pada obat pada hewan
setelah pemberiannya (IV, intravena; IM,
intramuskular; PO, per os atau oral; IP,
intraperitoneal; SC, subkutan; inhalasi,
dermal).
8. D. Basa lemah diserap dengan buruk
dari lambung karena sebagian besar
ada dalam keadaan terionisasi
(kelarutan lemak rendah) karena
kondisi asam. Basa lemah lebih baik
diserap dari usus kecil karena pH
lingkungan yang lebih tinggi.
9. 2. filtrasi
Proses filtrasi glomerulus di ginjal
memberikan bukti pori-pori besar,
yang memungkinkan lewatnya zat
dengan berat molekul besar tetapi
cukup kecil untuk menahan albumin
(mw ~60.000).
Beberapa bahan kimia dengan berat
molekul rendah, air, urea, dan
sebagainya, melintasi membran
lebih baik dari yang diperkirakan
berdasarkan kelarutan lemaknya,
menunjukkan bahwa membran
memiliki pori/saluran.
10. A B
3. Difusi terfasilitasi
C D
Tidak diperlukan energi
seluler dan tidak
beroperasi melawan
gradien konsentrasi.
Transfer obat melintasi membran
melibatkan perlekatan pada
pembawa (molekul molekul
makro).
Contoh: Reabsorpsi
glukosa oleh ginjal dan
penyerapan vitamin B12
dari usus dengan faktor
intrinsik.
Ini bukan mekanisme utama
untuk transportasi obat.
11. 4. Transportasi aktif
Membutuhkan energi seluler dan
beroperasi melawan gradien konsentrasi.
Struktur kimia penting dalam menempel
pada molekul pembawa.
Contoh: Penisilin, sefalosporin,
furosemide, diuretik tiazid, glukuronida
konjugat, dan konjugat sulfat adalah
contoh obat asam yang secara aktif
disekresikan oleh tubulus ginjal proksimal.
Amiloride, procainamide, senyawa quater
nary ammonium, dan cimetidine adalah
contoh obat dasar yang secara aktif
disekresikan oleh sel tubulus ginjal
proksimal. Penyerapan usus 5-
fluorouracil, obat antikanker, yang
diangkut oleh sistem yang sama yang
digunakan untuk mengangkut urasil.
13. Rute administrasi. Semua rute administrasi kecuali intravaskular
melibatkan proses penyerapan di mana obat harus melewati satu
atau lebih membran sebelum masuk ke dalam darah.
1. Rute Makanan
Keuntungan
Biasanya paling aman, nyaman, ekonomis, tetapi beberapa
hewan sulit melakukannymengelola dengan cara ini.
Mungkin memerlukan obat untuk dicampur dalam makanan
untuk memudahkan pemberian.
Makanan dapat merangsang sekresi empedu, yang akan
membantu melarutkan lipofilik obat untuk meningkatkan
penyerapan.
14. Kerugian
o Lingkungan asam lambung dan enzim pencernaan
dapat merusak obat.
o Pada ruminansia, enzim bakteri dapat
menginaktivasi oba
o Beberapa obat dapat mengiritasi mukosa GI.
o Adanya makanan dapat mengganggu penyerapan
o Beberapa obat dimetabolisme secara ekstensif
oleh mukosa GI dan hati sebelum mereka
mencapai sirkulasi sistemik (misalnya,
propranolol) dan ini disebut sebagai efek lintas
pertama
o Antimikroba dapat mengubah proses pencernaan
pada ruminansia dan herbivora lainnya
15. Keuntungan
Dapat digunakan pada hewan yang tidak sadar dan muntah.
Penyerapan lebih lambat dibandingkan dengan rute intramuskular
Ada beberapa obat seperti diazepam dan fenitoin yang tidak menentu
penyerapan oral dan lebih baik diberikan secara rektal.
Pada anjing, pengaruh first-pass effect berkurang karena
vena rektum melewati sirkulasi portal dan menuju ke vena kaudal
cava
16. keuntungan
2. Rute Parenteral
Intravena
Intramuskular
Subkutan
Intraperitonial
Tulang belakang dan subdural (digunakan untuk anestesi regional)
Awitan cepat (IV > IM > SC), mungkin
berguna pada pasien keadaan tidak
sadar atau muntah, penyerapan lebih
seragam dan dapat diprediksi.
Penyerapan dari tempat injeksi IM dan
SC sebagian besar ditentukan
olehjumlah aliran darah ke situs tersebut.
Penyerapan anestesi lokal seringkali
sengaja diperlambat oleh pemberian
bersamaan dengan epinefrin, yang
menurunaliran darah ke tempat suntikan
kerugian
o Diperlukan asepsis.
o Menyebabkan rasa sakit.
o Dapat menembus pembuluh darah selama injeksi IM.
o Kecepatan onsetnya sangat cepat seperti pada pemberian
IV yang kardiovaskular tanggapan dapat terjadi terhadap
obat-obatan, yang biasanya memiliki efek minimal pada
hal ini sistem.
o Pada hewan pangan, perubahan warna pada daging atau
pembentukan abses dapat terjadi untuk injeksi IM dan ini
mungkin diharapkan mendevaluasi bangkai.
17. 3. Rute Lain
Inhalasi
Dermal/topikal
Venus has a
beautiful name
Mercury is a very
small planet
Tingkat penyerapan tergantung pada kelarutan
lemak obat
Kulit yang terkelupas atau rusak diharapkan dapat
menyerap lebih banyak obat daripada kulit yang
utuh.
Hewan dengan kulit tipis, seperti kucing, dapat
menyerap obat-obatan seperti kortikosteroid
dengan mudah jika dioleskan daripada hewan
dengan kulit lebih tebal.
Nyaman dan memungkinkan operator yang tidak
terampil untuk memberikan obat dengan metode
tuang. Misalnya, aplikasi antelmintik topikal yang
bersifat lipofilik, seperti levamisol dan lakton
makrosiklik, sering dilakukan dengan cara ini.
Ini digunakan untuk anestesi yang
mudah menguap atau gas. Contoh:
isoflurane
Respon cepat karena luas permukaan
paru yang besar dan besar aliran darah
ke paru-paru.
Reversibel jika anestesi dimatikan dan
hewan diberi ventilasi.
19. Distribusi obat
1. Distribusi mengacu pada transfer obat secara
reversibel dari satu tempat di tubuh ke tempat
lain.
2. Disebagian besar tubuh, sambungan antara
sel-sel endotel kapiler tidak rapat sehingga
memungkinkan obat bebas (tidak terikat
protein plasma) mencapai keseimbangan
dengan cepat di kedua sisi dinding pembuluh
darah.
3. Distribusi obat ke dalam sistem saraf pusat
(SSP) dan cairan serebrospinal (CSF) dibatasi
karena penghalang darah-otak (BBB)
20. Ada tiga proses yang berkontribusi untuk menjaga
konsentrasi obat dalam SSP tetap rendah:
01 02
03
Di sebagian besar SSP (kecuali: area
postrema, badan pineal, lobus
posterior hipotalamus), sambungan
endotel kapiler rapat dan sel glial
mengelilingi prekapiler. Hal ini
mengurangi proses filtrasi dan
mengharuskan obat berdifusi
melintasi membran sel untuk
meninggalkan kompartemen
vascular/ Pembuluh darah
kompertemen dan dengan demikian
memasuki cairan ekstraseluler atau
CSF. Kemampuan untuk melintasi
membran sel tergantung pada
kelarutan lipid/lemak obat.
Produksi cairan serebrospinal di dalam
ventrikel bersirkulasi melalui ventrikel dan di
atas permukaan otak dan sumsum tulang
belakang mengalir langsung ke sistem
drainase vena otak. Proses ini terus
mengencerkan konsentrasi obat di CSF.
Mekanisme transpor aktif ditemukan untuk
asam dan basa organik di pleksus koroid,
yang mengangkut obat dari CSF ke dalam
darah. Pglikoprotein adalah salah satu
protein pengangkut yang terdapat dalam sel
endotel pleksus koroid (penghalang darah-
otak) yang berperan dalam masuk dan
keluarnya obat dari otak.
21. contoh
Lakton makrosiklik, ivermectin, dan selamectin
tetapi kurang dengan moxidectin, dikeluarkan
dari otak melalui P-glikoprotein. Pada beberapa
ras anjing, khususnya Collies, P-glikoprotein
rusak dan ivermectin terakumulasi di SSP,
menyebabkan toksisitas. Penisilin (asam
lemah) konsentrasinya di SSP dijaga tetap
rendah karena sistem transporter ion organik
yang aktif.
22. Reaksi pengikatan obat-
protein bersifat reversibel
dan mematuhi hukum aksi
massa.
Pengikatan tidak mencegah obat
mencapai tempat kerjanya tetapi
menghambat/memperlambat laju
obat mencapai konsentrasi yang
cukup untuk menghasilkan efek
farmakologis.
Pengikatan obat dengan protein plasma dapat mempengaruhi distribusi
obat karena hanya obat bebas (tidak terikat) yang dapat dengan bebas
melintasi membran sel (lihat Gambar 1-1, II A).
obat + protein (bebas) Obat − protein (terikat)
Obat asam terikat primer dengan albumin dan obat basa terikat terutama
dengan glikoprotein asam α1. Hormon steroid dan hormon tiroid masing-
masing diikat oleh globulin spesifik dengan afinitas tinggi.
23. Mengikat albumin tidak sepenuhnya
mencegah eliminasi obat yang secara aktif
disekresikan oleh ginjal atau dimetabolisme
oleh hati, melainkan memperlambat laju
metabolisme dan/atau sekresi. Pengikatan
menurunkan konsentrasi obat bebas tetapi
masih ada pelepasan dari kompleks obat-
protein untuk metabolisme atau sekresi.
Interaksi obat dapat terjadi ketika dua
obat digunakan yang berikatan pada
tempat yang sama pada protein plasma.
Persaingan untuk situs yang sama akan
meningkatkan persentase obat dalam
bentuk bebas, sehingga meningkatkan
respon farmakologi/toksikologi oleh
obat yang digantikan.
Pengikatan obat-protein membatasi filtrasi
glomerulus sebagai proses eliminasi karena
obat yang terikat tidak dapat disaring.
Contoh: obat sulfa dengan tingkat
pengikatan protein yang tinggi dieliminasi
lebih lambat dalam urin daripada obat sulfa
dengan afinitas pengikatan yang lebih
rendah untuk protein plasma.
24. a
B
Respon biologis terhadap suatu obat biasanya diakhiri dengan metabolisme/biotransformasi
dan ekskresi.
Redistribusi obat dari tempat kerjanya ke jaringan lain akan menurunkan konsentrasinya di
tempat kerjanya, sehingga menghentikan respon obat.
Obat yang menunjukkan fenomena redistribusi sangat larut dalam lemak. Thiopental adalah
contoh klasik pada anjing di mana redistribusi dari otak ke area tubuh yang kurang vaskular,
termasuk otot dan lemak, memungkinkan pemulihan. Pada domba dan kambing, bagaimanapun,
biotransformasi hati terjadi pada tingkat yang tinggi sehingga pada spesies ini metabolisme,
bukan redistribusi yang mendominasi durasi anestesi. Propofol sangat lipofilik dan dengan cepat
didistribusikan kembali setelah injeksi IV sehingga pada kambing dan anjing anestesinya sangat
singkat. Menariknya, proses redistribusi bervariasi antara ras anjing karena perbedaan ketipisan
dari ras yang berbeda. Breed yang sangat kurus seperti Greyhound dengan sedikit lemak untuk
mendistribusikan kembali anestesi lipofilik, membutuhkan waktu lebih lama untuk pulih.
C
Redistribusi obatdapat menghentikan respon obat.
25. Distribusi obat dari bendungan ke janin.
Transfer obat melintasi plasenta terjadi terutama melalui difusi sederhana.
Narkoba melewati plasenta paling baik jika larut dalam lemak (basa lemah
atau asam tidak terionisasi).
Janin terpapar sampai batas tertentu bahkan pada obat-obatan dengan
kelarutan lemak rendah saat diberikan ke bendungan.
Peraturan umum : Obat-obatan yang berefek pada SSP ibu memiliki sifat
fisik-kimia yang bebas melewati plasenta dan mempengaruhi janin. Contoh:
obat bius, analgesik, obat penenang, obat penenang, dan lain sebagainya.
