Farfis 2

1. Sustained-release, controlled-release, prolonged action,
extended action, timed release
apt. Annisa Fatmawati, M.Farm
Program Studi S1 Farmasi
Fakultas Ilmu-Ilmu Kesehatan
Universitas Alma Ata

2. Sediaan tablet yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapeutik diperlama
dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu
dalam sekali pemberian
Keuntungan dan kekurangan sediaan lepas lambat
Keuntungan
1. Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang
2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama
3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien
4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi
pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah)
Kekurangan
1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal
2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan
sediaan konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang
diperlama kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.
3. Jika sediaan gagal memberikan pelepasan diperlambat, maka
konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui
4. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan terutama
untuk pasien yang tidak dapat menelan obat

3. Jenis Sediaan Lepas Lambat
Sustained-release
Controlled-release,
Prolonged action,
Extended action
Timed release

4. Sustained-release
Tablet sustained release merupakan salah
satu bentuk pengobatan yang efektif,
dimana efek terapeutik yang diberikan
oleh obat tersebut memiliki waktu kerja
yang lebih lama dibanding tablet biasa.
Waktu pelepasan obat dapat disesuaikan
dengan tujuan maupun efek terapinya.

5. Controlled-release
Controlled Release biasanya digunakan
pada sediaan lepas lambat yang memiliki
fluktuasi pelepasan sangat minimal
(absorbsinya sangat landai dan tidak naik
turun) dimana kondisi ini biasanya tercapai
dengan teknologi tertentu, misalnya
OROS seperti pada Nifedipin OROS dan
Metilfenidat OROS.

6. Prolonged action
Prolonged Release (PR) adalah obat yang
akan memberikan efek setelah beberapa
waktu setelah obat diminum. Obat ini
dilepaskan pada saluran cerna dalam
jumlah kecil dalam periode waktu yang
lama. Tidak ada spesifikasi waktu atau
tingkat konsentrasinya.

7. Extended action
Pelepasan lebih lambat yang akan
meningkatkan durasi atau pelepasan
lambat yang memberikan konsentrasi
terapeutik selama 8-12 jam setidaknya
dua kali lipat pengurangan administrasi
atau Pelepasan dari formulasi lebih lambat
daripada untuk formulasi pelepasan
segera

8. Timed release
Time release berarti obat dirilis secara bertahap ke
dalam tubuh selama periode waktu tertentu. Ini
memastikan bahwa konsentrasi obat dalam darah tetap
konstan selama jangka waktu yang ditentukan. Time
release adalah suatu teknologi farmasi yang digunakan
untuk mengontrol laju pelepasan obat ke dalam tubuh
secara bertahap selama periode waktu tertentu.
Teknologi ini memungkinkan dosis obat yang dirancang
untuk dirilis secara perlahan-lahan dalam periode waktu
tertentu, sehingga dapat memberikan efek terapeutik
yang lebih tahan lama dan stabil.

9. Aspek farmakodinamik
Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk
mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.
Aspek biofarmasi
Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan
sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:
- lokasi utama di mana obat diabsorpsi
- kecepatan absorpsi
- waktu paruh eliminasi obat
- apakah absorpsi non-linier dikarenakan penjenuhan absorpsi obat, first pass
effects, atau yang lain
- apakah eliminasi yang tidak linier dikarenakan penjenuhan metabolisme
- inaktivasi atau metabolisme obat dalam tubuh

10. Faktor-faktor yang harus dikaji dalam strategi pengembangan sediaan lepas lambat
Pertimbangan sifat obat
 Sifat merugikan dari obat yang mempengaruhi sediaan lepas lambat
 Sifat fisikokimia
Ukuran dosis
Jika dosis oral > 0.5 g, maka obat tsb bukan merupakan kandidat yang baik
untuk dibuat sediaan lepas lambat karena ukuran produk akan sangat
besar.
Kelarutan dalam air
Obat yang sangat mudah larut dalam air sangat tidak sesuai untuk sediaan
lepas lambat sedangkan obat yang sangat sukar larut air akan sulit
dimasukkan ke dalam sistem lepas lambat. Batas bawah kelarutan obat
adalah 0.1 mg/ml.
Koefisien partisi
Obat yang sangat lipofilik atau hidrofilik ( koefisien partisinya sangat
ekstrim) akan memberikan fluks ke dalam jaringan sangat lambat atau
sangat cepat (yang selanjutnya terjadi penumpukan obat dalam jaringan)
merupakan golongan obat yang tidak sesuai untuk lepas lambat.
Stabilitas obat
Obat yang tidak stabil dalam GI akan menyulitkan jika dibuat lepas lambat
karena obat tersebut harus berada dalam GI pada waktu cukup lama.

11.  Sifat biologi
Absorpsi
Obat yang absorpsinya lambat atau diabsorpsi dengan kecepatan
absorpsi yang bervariasi merupakan kandidat yang kurang baik untuk
sediaan lepas lambat. Untuk sediaan lepas lambat oral, batas bawah
tetapan kecepatan reaksi adalah 0.25/jam dengan anggapan waktu transit
dalam GI 10 -12 jam).
Distribusi
Obat dengan volume distribusi nyata tinggi, yang selanjutnya
mempengaruhi kecepatan eliminasi obat, merupakan kandidat yang
kurang baik untuk sediaan lepas lambat.
Metabolisme
Sistem lepas lambat yang dimetabolisme selama kecepatan metabolisme
merupakan golongan yang tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat
Lama aksi
Waktu paruh biologi (lama aksi obat) merupakan faktor utama yang harus
dipertimbangkan jika akan merancang sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu
paruh panjang (> 12 jam) dan dosis efektif besar atau waktu paruh pendek (< 1
jam) tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat.
Terapetik
Obat dengan rentang terapetik pendek memerlukan kontrol dosis dalam darah
tepat tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat, karena berisiko tinggi
terjadinya efek toksik.

12. Beberapa obat yang tidak sesuai diberikan untuk sediaan lepas lambat
Obat Karakteristik
Riboflavin, garam-garam fero Tidak efektif diabsorpsi di usus bagian bawah
Penisilin G, furosemid Diabsorpsi dan diekskresi dengan cepat, t1/2
pendek (< 1 jam)
t1/2 panjang (> 12 jam)
Diazepam, fenitoin
Sulfonamid Dosis besar
Fenobarbital, digitoksin Aksi kumulatif dan efek samping yang tidak
diinginkan, terapetik indeks rendah
Griseofulvin Tidak jelas keuntungan yang dicapai
dengan sistem lepas lambat

13. Mekanisme lepas lambat
Pelepasan obat yang diperlukan harus mengikuti pelepasan orde 0, yaitu
kecepatan pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat.
Rumus pelepasan obat orde 0:
dC
dt
= kr
0 atau dalam jumlah dinyatakan dengan kr
0
dM
dt
=
Kadang-kadang sulit mencapai pelepasan obat konstan, dan seringnya yang
terjadi adalah pelepasan lambat orde 1.
Untuk memperoleh orde 0, dilakukan modifikasi sediaan dan beberapa
mekanisme pelepasan:
1. Difusi
Hukum pertama Fick tentang difusi menyatakan bahwa difusi obat melintas
membran sebanding dengan penurunan konsentrasi di luar membran difusi.
J = -D
dC
dx
Adalah proses perpindahan molekul dari larutan dengan konsentrasi tinggi ke
konsentrasi rendah

14. J = fluks obat (jumlah/luas-waktu)
D = koefisien difusi (luas/waktu)
C = konsentrasi
X = jarak
Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor
penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran.
Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan
terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang
bersifat konstan.
membran
Reservoir obat
Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer tidak larut air

15. Pori yang dihasilkan akibat
pelarutan sebagian membran
polimer
Pelepasan obat melintasi pori
dari membran polimer
Membran polimer
reservoir
obat
Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer larut air

16. 2. Disolusi
Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukan
kecepatan pelepasan obat
reservoir
membran
kontrol disolusi dari pelepasan obat melalui ketebalan
dan kecepatan disolusi barrier membran salut

17. Kontrol disolusi pelepasan obat melalui erosi inti polimer atau salut polimer

18. 3. Osmosis
Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau
larutan obat, membolehkan pembentukan perbedaan tekanan osmotik
antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat
keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obat
yang diperlama.
Faktor penentu mekanisme ini adalah kemampuan larutan obat menarik air
melalui membran semipermeabel dengan cara osmosis. Karena larutan obat
terkandung dalam sistem yang cukup rigid, larutan obat tersebut dapat
dipompa keluar dari tablet atau partikel pada tetapan kecepatan yang
terkendali. Jika lubang yang diciptakan pada permukaan salut kecil maka
aktivitas obat dapat dipertahankan selama waktu tertentu.

19. Oros® is a good example of an elementary osmotic pump

20. A two-compartment osmotic pump contains a salt layer that expands when
hydrated.

21. Jenis sediaan lepas lambat
1. Tablet matriks
Dalam sistem matriks, obat dicampur dengan polimer dalam keadaan
kering. Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh jenis dan konsentrasi
polimer yang digunakan. Konsep sistem matriks terutama sesuai untuk
obat-obat dosis rendah. Eksipien bersifat hidrofilik maupun hidrofobik
dapat ditambahkan untuk mempengaruhi profil pelepasan obat melalui
cara difusi atau erosi. Contoh polimer yang digunakan dalam sistem
matriks misalnya Eudragit®. Konsentrasi yang biasa digunakan adalah
antara 10 – 50%.
Tablet sistem matriks dapat dibuat dengan:
- Kempa langsung, dengan Eudragit®S 100 dan Eudragit® RS PO.
- Granulasi basah melalui dispesi polimer dalam air. Polimer yang dapat
digunakan misalnya Eudragit® L 30 D-55 dan Eudragit® NE 30 D.
Metode granulasi basah digunakan untuk zat aktif dosis tinggi dan yang
larut cepat dalam air.

22. A schematic of the monolithic devices.

23. A typical oral tablet is a good example of swelling-controlled devices

24. Sumber: degussa (Rohm pharma polymers

25. Pelepasan zat aktif dari tablet matriks dalam cairan lambung mula-mula terjadi
melalui difusi melalui pori, di mana secara bertahap tablet tererosi dan
selanjutnya hancur perlahan-lahan. Faktor yang mempengaruhi kecepatan
pelepasan obat adalah ukuran partikel, dosis, kelarutan obat, jenis dan
konsentrasi matriks, porositas dan perilaku penghancuran tablet.
Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks
Karakteristik matriks bahan
Inert dan tidak larut polietilen
PVC
kopolimer metil akrilat-metakrilat
etilselulosa
Erosif dan tidak larut lemak karnauba
- stearilalkohol, as.stearat, PEG
lemak kastor
- PEG monostearat
trigliserida
Hidrofilik metilselulosa, HEC, HPMC, Na CMC
karboksipolimetilen, galaktomanosa,
Na alginat

26. proses di mana partikel-partikel kecil atau tetesan-tetesan yang diselimuti
oleh salut homogen (mikrokapsul) atau dengan matrik polimer (mikrosfer).
2. Sediaan partikel ganda (multiparticulate dosage form)
Yaitu sediaan lepas lambat yang bahan aktifnya terbagi ke dalam banyak
satuan individu, yang disebut subunit. Sepanjang obat yang tidak terlarut
masih ada dalam inti, maka pelepasan obat akan berlangsung pada
kecepatan tetap, mengikuti reaksi orde 0. Setelah seluruh obat terlarut, maka
kecepatan pelepasan akan berubah ke orde 1.
Keuntungan sediaan multipartikel adalah dapat mempertahankan
ketersediaan hayati dan pelepasan obat sesuai yang diinginkan.
mikroenkapsulasi

27. Reservoir devices have a coating that controls the release rate
Mekanisme pelepasan obat
Bahan penyalut yang digunakan misalnya polimer golongan metakrilat:
Eudragit® NE 30 D, Eudragit® RL 30 D, Eudragit® RS 30 D.

28. The polymer erodes or degrades to release drug molecules in degradable
devices.

29. Sediaan multipartikel biasanya diformulasi dalam kapsul keras.
Multipartikel dapat juga dicetak menjadi tablet
Jika partikel-partikel bersalut dicetak menjadi tablet, maka sejumlah salut
akan robek/retak selama proses pencetakan. Akan tetapi kerusakan film ini
dengan segera membentuk struktur matriks yang berperan memperlambat
pelepasan obat. Jika film cukup stabil dan fleksibel serta gaya mekanik yang
dipaparkan pada partikel-partikel bersalut dikurangi dengan menambahkan
pengisi, pengikat dan penghancur, maka partikel bersalut tersebut dapat
dicetak menjadi tablet lepas lambat.

30. Jadi ada persyaratan khusus untuk tablet lepas lambat dengan sistem
multipartikel, yaitu:
Memerlukan pengaturan yang teliti tentang parameter fisikokimia dari
bahan inti, formulasi salut dan eksipien untuk tablet
- Salut film harus cukup elastis terhadap gaya kompresi
- eksipien yang ditambahkan untuk pencetakan tablet harus punya
kompresibilitas tinggi dan harus mampu mengisi antar-ruang antara partikel-
partikel dalam masa tablet dan mempertahankan bagian-bagian yang
menyebabkan penggabungan salut

31. Gambar di atas membandingkan kinetika pelepasan pelet teofilin yang
disalut dengan 12% Eudragit® RL 30 D dan Eudragit® RS 30 D (4:6), dengan
tablet (dari pelet teofilin) yang hancur dalam waktu < 5 menit. Eksipien
(45%) yang ditambahkan dalam proses pencetakan tablet adalah avicel pH
102, corn starch, dan Mg stearat.

32. Perhitungan dosis
Secara umum dosis dalam sediaan lepas lambat terdiri dari:
1. Dosis awal (inisial dosis), Di
2. Dosis pemeliharaan (maintenance dose), DM
Dirumuskan:
Di = DB – DM . (kr
1 Tp)
Dirumuskan:
DM = (kel. BD)/kr
1
Sehingga dosis total = Di + DM
kel = tetapan kecepatan eliminasi obat
Tp = waktu yang diperlukan untuk mencapai koncentrasi maksimum dalam darah
BD = konsentrasi terapetik
DB = dosis tunggal yang harus tersedia dalam darah
kr
1 = konstanta pembebasan dari fase depot