Farmasi

1. Dosen Farmasi Klinik
Prodi Sarjana Farmasi FKUB
Interaksi Obat
FARMAKOKINETIK 1

2. Kompetensi
Mahasiswa mampu menjelaskan
mekanisme interaksi obat pada fase
absorbsi serta obat-obatan apa saja yang
saling berinteraksi pada fase tersebut
Mahasiswa mampu menjelaskan
mekanisme interaksi obat karena
pemindahan obat (Displacement drug)
serta akibatnya
Mahasiswa mampu menjelaskan
mekanisme interaksi obat pada proses
metabolisme obat (Biotransformasi)
serta akibatnya

3. Materi Perkuliahan
Mekanisme
interaksi obat yang
terjadi pada fase
absorbsi
Proses interaksi
obat akibat
pemindahan obat
(Displacement drug)
Macam-macam
interaksi obat akibat
metabolisme obat
(Biotransformasi)

4. Obat Yang Ditarik Dari Peredaran
Akibat Interaksi Farmakokinetika
 Terfenadine 1997  interaksi dengan ketokonazol
(metabolisme terfenadine oleh CYP3A4 dihambat oleh
ketokonazol menyebabkan peningkatan kadar terfenadine
dalam plasma menyebabkan toksisitas berupa torsade de
pointes)
 Cerivastatin  2001  interaksi dengan gemfibrozil
(metabolisme cerivastatin oleh CYP2C8 dihambat oleh
gemfibrozil menyebabkan toksisitas berupa rhabdomyolisis)

5. Interaksi Farmakokinetika Obat yang
Menyebabkan Hilangnya Efikasi
 Kontrasepsi oral dengan rifampisin  rifampisin
meningkatkan metabolisme komponen estrogenik obat
kontrasepsi (induksi terhadap CYP3A4 dan estrogen
sulfotransferase)  timbul breakthrough bleeding dan
kegagalan kontrasepsi
 Siklosporin dengan rifampisin  rifampisin meningkatkan
metabolisme siklosporin oleh CYP3A sehingga menurunkan
kadar plasma siklosporin  menyebabkan reaksi penolakan
terhadap organ transplantasi

6. Definisi Interaksi Farmakokinetika
Interaksi
Farmakokinetika
• Efek samping yang terjadi akibat pemberian
bersamaan dengan senyawa lain yang dapat
mengubah absorbsi, distribusi, metabolisme,
ekskresi

7. INTERAKSI DI LOKASI ABSORBSI

8. Interaksi Obat di Tempat Absorbsi
Sebagian besar obat oral diabsorbsi di membran mukosa saluran cerna
Interaksi di saluran cerna lebih banyak yang menyebabkan penurunan
absorbsi dibandingkan peningkatan absorbsi
Perubahan absorbsi obat dapat berupa perubahan kecepatan absorbsi
atau perubahan jumlah total obat yang diabsorbsi
Obat yang diberikan dalam jangka waktu lama dengan dosis berulang 
perubahan kecepatan absorbsi tidak terlalu berpengaruh pada efek
Obat yang diberikan dengan dosis tunggal  perubahan kecepatan absorbsi
sangat berpengaruh

9. Mekanisme Interaksi di Tempat
Absorbsi
Perubahan pH saluran
cerna
Adsorbsi, pembentukan
khelat atau kompleks
Perubahan motilitas
GIT
Induksi atau inhibisi
protein transporter
Malabsorbsi

10. Perubahan pH Saluran Cerna
 Asam kuat dan basa kuat, seperti
elektrolit kuat akan terionisasi dalam
larutan air
 Asam lemah dan basa lemah akan
terionisasi parsial dalam larutan air dan
menghasilkan campuran senyawa tidak
terion dan terion
 Persamaan ionisasi asam lemah:
 HA ⇌H+ +A-
 Sehingga Ka =
𝐻+ [𝐴−]
[𝐻𝐴]
 semakin kuat asam maka semakin besar
Ka
 - log [H+] = pH
 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log
[𝐴−]
[𝐻𝐴]
 Dari berbagai pH dapat dihitung
perbandingan konsentrasi asam lemahA
dalam bentuk terionisasi ataupun tidak
terionisasi pada berbagai pH

[𝐴−]
[𝐻𝐴]
= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎)
untuk asam lemah
 Sedangkan untuk basa lemah 
𝑝𝐾𝑏 = 1 − 𝑝𝐾𝑎

[𝐵]
[𝐵𝐻+]
= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑏)
 Perubahan pH saluran cerna akan
menyebabkan perubahan konsentrasi
obat dalam bentuk terionisasi dan tidak
terionisasi sehingga akan
mempengaruhi absorbsinya pada
membran mukosa

11. Perubahan pH Saluran Cerna
 Sebagian besar molekul obat terlalu besar untuk dapat melewati kanal
membran dan harus berdifusi melalui bagian lipid membran sel
 Molekul obat yang tidak terionisasi dapat melewati membran lipid ini
dengan mudah, sedangkan molekul yang terionisasi tidak dapat melewati
karena bersifat lipofobik
 Distribusi obat melalui membran sel ini dipengaruhi oleh pKa dan pH
 Contoh:
 Suatu asam lemah (pKa = 4.4) melewati membran sel dengan pH
lambung 1,4 dan pH plasma 7,4.
 Pada keadaan setimbang, [HA] di kedua sisi adalah sama, sehingga:
 Di dalam plasma:
[𝐴−]
[𝐻𝐴]
= 10(7,4−4,4)
= 103
= 1000
 Di dalam cairan lambung:
[𝐴−]
[𝐻𝐴]
= 10(1,4−4,4)
= 10−3
= 0,001

12. Kesetimbangan Asam Lemah

13. Proses Absorbsi Obat dalam Saluran
Cerna

14. Adsorbsi, Pembentukan Khelat atau
Kompleks
Senyawa adsorben seperti karbon aktif menyebabkan penurunan absorbsi
obat jika diberikan bersamaan
Pembentukan khelat dapat tejadi pada pemberian tetrasiklin bersamaan
dengan ion logam divalen dan trivalen seperti Ca,Al, Bi, Fe sehingga
tidak dapat diabsorbsi
Pemberian jeda waktu pemberian selama 2-3 jam dapat menurunkan
interaksi tersebut

15. Obat yang Membentuk Khelat,
Kompleks dan Mengadsorbsi Obat Lain

16. Perubahan Motilitas GIT
Sebagian besar obat diasorbsi di usus
halus bagian atas, sehingga obat yang
mempengaruhi pengosongan
lambung dapat mempengaruhi
kecepatan absorbsi obat lain meski
jumlah total obat yang diabsorbsi
tidak terlalu berubah
Propantelin memiliki efek
memperlambat pengosongan
lambung sehingga dapat
menurunkan absorbsi obat seperti
asetaminofen
Metoklopramide merupakan obat
yang mempercepat pengosongan
lambung sehingga meningkatkan
absorbsi asetaminofen

17. Induksi atau Inhibisi Protein
Transporter
BA beberapa obat
dibatasi oleh kerja dari
protein transporter
yang mengeluarkan
kembali obat yang
terdifusi di membran
mukosa saluran cerna
kembali ke saluran
cerna
P-glikoprotein
merupakan salah satu
protein transporter
Digoxin merupakan
salah satu substrat P-
glikoprotein
Rifampisin memiliki
efek menginduksi P-
glikoprotein sehingga
dapat menurunkan BA
digoxin

18. Malabsorpsi
Neomisin dapat
menyebabkan
sindroma malabsorpsi
dan dapat mengganggu
absorbsi obat lain
seperti digoxin dan
metotreksat

19. DRUG DISPLACEMENT INTERACTION

20. Relevansi Biologis Ikatan Obat
Ikatan obat dengan protein plasma & jaringan merupakan determinan paling utama untuk
disposisi (distribusi) obat
Ikatan obat-protein akan mempengaruhi efek obat karena obat dalam bentuk bebas
(tidak terikat) adalah obat yang akan berikatan dengan reseptornya
Fenilbutazon & warfarin memiliki ikatan dengan protein plasma yang tinggi, terutama
albumin, namun fenilbutazon lebih tinggi afinitasnya, jika keduanya dikonsumsi
bersamaan maka jumlah warfarin yang berikatan dengan protein makin kecil sehingga
semakin banyak warfarin bebas sehingga meningkatkan toksisitas warfarin

21. Interaksi pada Ikatan Obat-Protein
Transfer antar ikatan obat-protein lebih utama
terjadi di plasma dibandingkan pada jaringan
sehingga hanya obat yang memilikiVd yang
kecil yang lebih terpengaruh, seperti
Sulfonilurea, tolbutamid (PBP 96%,Vd 10 L);
antikoagulan oral warfarin (PBP 99%,Vd 9
L), dan phenytoin (PBP 90%,Vd 35 L)
Interaksi yang terjadi melalui mekanisme ini
secara klinis tidak terlalu berpengaruh pada
efek obat karena begitu kadar obat bebas
meningkat akan ada mekanisme tubuh untuk
mengeliminasi baik melalui metabolisme atau
ekskresi, namun tetap perlu diperhatikan jika
obat memiliki indeks terapi yang sempit

22. Inhibisi & Induksi Protein Transporter
Obat yang
menginhibisi P-
glikoprotein dapat
meningkatkan
uptake senyawa
substrat (obat) ke
dalam organ
Protein ini
mentransport obat
keluar sel ketika
obat terdifusi
masuk ke dalam sel
Distribusi pada
organ seperti otak
dan testes dibatasi
oleh adanya P-
glikoprotein

23. Inhibitor & Inducer P-glikoprotein

24. INTERAKSI METABOLISME

25. Metabolisme Obat
Sebagian kecil obat yang masuk ke dalam
tubuh akan diekskresi dalam bentuk utuh
di urin
Sebagian besar obat yang ada di dalam
tubuh akan diubah menjadi senyawa yang
lebih polar melalui proses metabolisme
terlebih dahulu sebelum diekskresi
melalui ginjal
Metabolisme obat dapat terjadi di serum,
kulit, ginjal, dan usus, namun sebagian
besar proporsi metabolisme diperantarai
oleh enzim yang terdapat pada membran
retikulum endoplasmik di sel hepar

26. Fase Metabolisme
Metabolisme obat terdiri dari 2 fase:
• Fase I  reaksi oksidasi, reduksi, atau hidrolisis yang mengubah obat menjadi senyawa yang
lebih polar
• Fase II  reaksi coupling (konjugasi) antara obat denan substansi endogen sehingga menjadi
senyawa inaktif (ex: glukoronidase)
Reaksi oksidasi fase I diperantarai oleh enzim sitokrom P450 yang memiliki
sekitar 30 isoenzim(ex: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4)
Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme antara lain monoamine
oxidase & epoxide hydrolase
Enzim yang berperan pada fase II antara lain: glucuronyltransferase,
methyltransferase, N-acetyltransferase

27. Perubahan pada Fase I Metabolisme
Perubahan
aliran darah
ke hepar
• Sirkulasi portal langsung mengalirkan
obat dari GIT ke hepar sebelum
didistribusikan ke seluruh tubuh
Inhibisi atau
induksi
first-pass
metabolism
• Inhibisi atau induksi enzim sitokrom
P450 di dinding usus atau liver
menyebabkan perubahan BA obat lain
• Grapefruit merupakan inhibitor
enzim sitokrom P450 isoenzim
CYP3A4 sehingga meningkatkan BA
obat lain yang dimetabolisme enzim
tersebut (ex: nifedipin)

28. Induksi Enzim
Barbiturat merupakan senyawa yang
memiliki efek self metabolism (auto-
induction) yang menyebabkan terjadinya
toleransi setelah pemberian berulang
Barbiturat menginduksi enzim
mikrosomal sehingga meningkatkan
metabolisme
Sehingga pemberian barbiturat dengan
obat lain memerlukan peningkatan
dosis kedua obat yang dimetabolisme
oleh enzim yang sama
Efek induksi enzim dapat menetap
hingga 2-3 minggu

29. Inhibisi Enzim
 Efek inhibisi enzim menyebabkan peningkatan BA obat lain
sehingga meningkatkan resiko toksisitasnya
 Efek inhibisi enzim oleh suatu obat memiliki durasi sekitar 2-
3 hari
 Ritonavir menginhibisi enzim sitokrom P450 CYP3A4
sehingga dapat menurunkan metabolisme sildenafil sehingga
BA sildenafil meningkat
 Inhibisi metabolisme fase II terjadi pada inhibisi
glukoronidase carbamazepin oleh asam valproat atau inhibisi
metiltransferase akibat aminosalisilat menyebabkan
peningkatan kadar azatioprin

30. Obat yang Mempengaruhi Sitokrom
P450 CYP1A2

31. Isoenzim CYP2

32. Isoenzim CYP2

33. Isoenzim CYP3A4

34. Faktor Genetik pada Metabolisme Obat
Isoenzim sitokrom P450
memiliki polimorfisme
genetik yang berarti pada
beberapa varian populasi
memiliki perbedaan
aktivitas enzim (umumnya
aktivitasnya lebih lemah)
CYP2D6 pada sebagian
kecil varian populasi yang
disebut slow metabolizer
memiliki aktivitas yang
lebih lemah (ex: 5-10%
Caucasian, 0-2% Asian &
Negro)
Isoenzim CYP3A4 tidak
memiliki polimorfisme

35. Uji Invitro
 Uji in vitro dapat dilakukan untuk mengetahui isoenzim apa
yang berperan dalam metabolisme suatu obat sehingga dapat
digunakan sebagai prediktor untuk kondisi klinis suatu
interaksi obat
 Beberapa obat dapat dimetabolisme lebih dari 1 isoenzim
sitokrom P450 sehingga mungkin terjadi perbedaan respon in
vitro & respon klinis
 Kontroversi pemahaman mengenai metabolisme obat dapat
disebabkan oleh adanya faktor lain yaitu adanya overlap antara
inhibitor/inducer dan P-glikoprotein

36. Referensi
 Baxter K. 2008. Stockley’s Drug Interactions.
Pharmaceutical Press
 LiAP. 2008. Drug-Drug Interactions in Pharmaceutical
Development.A JohnWiley & Sons, Inc., Publication.

37. TERIMAKASIH