Prof. Dr. Levent Şentürk

1. Erken over yetmezliği
(POY / POI / POF) –
Erken menopoz (PM)
Prof. Dr. Levent M. ŞENTÜRK
Istanbul Universitesi-Cerrahpaşa, Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı,
Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı, Tüp Bebek Ünitesi

2. Olgu - EKS
• EKS
• DT: 28.06.1980
Başvuru: 1.12.2007 (27y); adet görememe
Hikaye:
• IAT: 12
• 1997’ye (17y) kadar adetleri düzgünmüş.
• 2002’de adet düzensizliği şikayeti başlamış.
• Üniversite hastanesinde FSH 56 çıkmış ve POF
tanısı koyulmuş.
• Periferik karyotip: 46, XX

3. OLGU - EKS
• Sonraki dönemde yılda 3-4 kez adet olur hale
gelmiş. FSH: 112 mIU/mL ye kadar çıkmış
• Aralıklı HT (Cyclo-progynova®) ile düzgün adet
başlamış. FSH: 22 mIU/mL’ye kadar düşmüş
• Çocuk isteği için 2007’ de bir tüp bebek
merkezinde donör oosit uygulamasının tek çare
olabileceği belirtilmiş.
• Başka bir merkezde ise 2 antral folikül olduğu
söylenerek OI önerilmiş.
• FM: Her 2 over atrofik
• Hipotiroidi (Hashimoto?) tanısı koyulmuş
• FSH: 88; E2:11.9,

4. OLGU - EKS
• 2011: AMH: 0.40
• 2012: AMH: 0.47
• 2012’de OI  cevap yok
• 2014: 4 ay DHEA  AMH: 0.79 (???)
• HSH: N; SPG: Male F: 2x3; %40(25+c); %?morf
• 2015: AMH: 0.18
• Zaman zaman yapılan takiplerde spontan folikül
gelişim YOK
• 2019: 2007’den beri HT aliyor. Zaman zaman
morali bozulup kendisi kesmiş. Antidepresan
alıyor.
• TSH: 3.55
• BMD: N; MAMMO-meme US: N (BIRADS2)

5. Erken over yetmezliği?
(POY / POI / POF) –
Erken menopoz (PM)
Prof. Dr. Levent M. ŞENTÜRK
Istanbul Universitesi-Cerrahpaşa, Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı,
Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı, Tüp Bebek Ünitesi

6. 40 yaşın altında ”Prematür over yetmezliği”
sıklığı nedir?
a. % 0.00
b. % 0.01
c. % 0.1
d. % 1
e. % 3-4

7. ”Prematür over yetmezliği” tanısında tek başına
kullanıldığında hangi test en yararlıdır?
a. Serum E2 > 50 pg/mL
b. Serum AMH < 2 pmol/L (<0.28 ng/mL)
c. Antral folikül sayısı (transvaginal USG)
d. Serum FSH > 40 mIU/mL (4-6 hafta ara ile)
e. Serum inhibin B < 60 pg/mL

8. “prematür menopoz” ve “prematür over yetmezliği” nin
aynı anlamda kullanılması;
1. Medikal olarak hatadır!
2. Hastayı yanıltıcıdır!
3. Hastaların çoğuna psikolojik zarar verir!
Nelson LM et al.:Fertil Steril, 83:1327, 2005
Prematür over yetmezliği, Erken Menopoz değildir!
Over yetmezliği tüm hastalarda kalıcı değildir.
Terminoloji

10. Faddy MJ,1992
Decline in ovarian follicular reserve
Decline in ovarian follicular reserve

11. Broekmans FJ, 2009
Decrease in quantity and quality of follicles
Age

12. Yaşa bağlı over rezervinde azalma
Michel De Vos, Paul Devroey, Bart C J M Fauser, 2010

13. Yaşa bağlı over rezervinde azalma
Wallace WHB; Kelsey TW, 2010

14. Yaşa bağlı over rezervinde azalma
Richardson MC, et al, 2014

15. Richardson MC, et al, 2014
Yaşa bağlı over rezervinde azalma

16. POY
Tanım - Klinik Özellikler
• < 40 yaş (-2SD (ortalama menopoz yaşı: 51y))
•  6 ay amenore
• Serum FSH > 40 mIU/L (En az 1 ay ara ile 2 kez
tekrarlanmak şartıyla)
• Hipoöstrojenizm (E2<50pg/mL)
• Primer amenore olgularının ≈ %10-28’i
• Sekonder amenore olgularının ≈ %4-18’i
POY

17. Primer Over Yetersizliği (POY)
SIKLIK
YAŞ SIKLIK
< 20 1 / 10.000
< 30 1 / 1.000
< 35 1 / 250
< 40 1 / 100

18. YAŞA GÖRE, FSH (2. ölçüm) and AMH düzeyleri
(log. ölçek ) (112 POF hastası)
The lines indicate the cutoff value of 40 IU/L for FSH
and the menopausal threshold (0.086 g/ml) for AMH

19. • Sekonder amenoresi olan olguların %50’si,
herhangi bir laboratuvar testi
yapılmaksızın, 3 ya da daha fazla farklı
hekime gitmektedir.
• Olguların %25’inde, doğru tanının
koyulabilmesi için 5 yıl geçmektedir
POY
TANI - gecikme
Aluzubaidi NH, et al., 2002

20. ”Prematür over yetmezliği” için hangisi risk
faktörü değildir
a. Ailede prematür – erken menopoz öyküsü
b. İkiz eşi olmak
c. Nullipar ve erken menarş öyküsü
d. Sigara
e. Kilolu olmak

21. EMAS, 2019

22. EMAS, 2019

23. • Natural menopause: 21 studies; 10 countries:
47-53 years. (South Asian ethnic groups: 48;
Caucasian women living in Australia and
Europe: 50; Japanese women: 52
• Premature menopause (also known as primary
ovarian insufficiency or POI): menopause
before the age of 40
(prevalence: 2% [1-3])
• Early menopause: menopause at 40 – 45
(prevalence : 7.6% [5-10])
EMAS, 2019

24. Risk factors for premature and early menopause
• Genetic factors: 50%
• Family history of premature or early
menopause,
• Being a child of a multiple pregnancy
• Some specific genetic variants
EMAS, 2019

25. Strong reproductive and lifestyle risk factors
associated with premature and early menopause
• Early menarche,
• Nulliparity or low parity,
• Cigarette smoking
• Being underweight are strong reproductive and
lifestyle risk factors
EMAS, 2019

26. ”Prematür over yetmezliği” nin en sık sebebi
hangisidir?
a. Ailevi – genetik
b. Otoimmun
c. Turner Sendromu veya diğer X kromozomu
bozuklukları
d. Kemoterapi
e. Idiopatik

27. ”Prematür over yetmezliği”
• Bu olguda karyotip isteyelim mi? Neden?
• FMR-1 geni isteyelim mi? Neden?

28. POY
Etiyopatogenez
• Overde foliküllerin kaybı
• Başlangıçta folikül sayısının az olması
• Folikül kaybının hızlanması
• Overde folikül disfonksiyonu
• Sinyal bozukluğu
• Enzim bozukluğu
• Otoimmunite

29. POY
Nedenler
IDIOPATHIC
Shelling AN, Reproduction 140: 633, 2010

30. POY
SİGARA
Farelerin polisiklik aromatik
hidrokarbonlara maruz bırakılması
sonucunda, oositlerde Bax geni (pro-
apopitotik) ekspresyonu uyarılmakta,
bunun yol açtığı apopitoz sonucunda
oositler yok olmakta ve POY ortaya
çıkmaktadır
Matikainen T, Nature Genet, 2001

31. Di Prospero F, 2003
POY - SİGARA

32. Kuaförlerde POY (anket)
L. Gallicchio, 2009
Kuaför (n=443) Diğer meslek (n=508)
POY: n(%) 14 (%3.2) 7 (1.4%)

33. POY
Aile Öyküsü
• %4-31 (Conway 1996, Vegetti 1998, Van Kasteren 1999)
• Anne menopoz yaşı (Torgerson 1994)
• Anne, anneanne, teyze, kızkardeş menopoz yaşı
(Cramer DW,1995)
odds ratio (OR): 6.1 (95% [CI] of 3.9 to 9.4)
(%37.5 vs %9)
• İkiz çalışmaları
• MZ % 58, DZ % 39 (Snieder 1998)
• MZ % 53, DZ % 33 (Treolar 1998)

34. POY
Otoimmunite (POY olgularının ≈%20’sinde)
%25.0 Hipotiroidi
% 3.0 Adrenal yetmezlik (asemptomatik)
% 2.5 Diabet
(Kim 1997)

35. POY
Kromozom Bozuklukları
• Sekonder amenorede nadir (%13)
Rebar, 1982
• Primer amenore olgularında %50
Rebar, 2009
• Tüm POY olgularında kromozom tayini yapmak
gerekli ve uygundur.
• Böylece Y kromozomu ya da Y kromozomuna ait
bir parça varlığında, malignite gelişme olasılığına
karşı gonadektomi yapılır.
Manuel, 1976

36. POY
X kromozom bozuklukları
• %5-40
• X-mozaisizm (45 XO, 45,XO/46,XX,
46,XX/47,XXX)
• X kromozomu delesyonları
• X kromozomu dengeli translokasyonları
• Xq13-q26 (Normal over fonksiyonu için kritik
bölge) (Sarto 1973)
• POF1 Xq21.3-q27 Xq26.1-q27 (24–39 yrs)
(Krauss 1987)
• POF2 Xq13.3-q21.1 (16–21 yrs)
(Powell 1994)

37. Monozomi X (Turner’s sy)
• En sık rastlanan kromozom
anomalilerindendir.
• 1:2000 canlı kız doğumda
• Gonad disgenezilerinin %50’si
• %25 mozaik (45,XO/46,XX)
• %80 inde paternal X eksik
• %3’ünde spontan menses,
• %5’inde meme gelişimi
(mozaik: %12-18)

38. Monozomi X (Turner)
• Intrauterin hayatta, 18. haftaya kadar normal foliküler
gelişim
• Daha sonra foliküller kaybolmaya başlar. Adolesan
Turner’ların %40’ında hala foliküller bulunabilir
• Erken over yetersizliği ve menopoz görülür
• Pubertenin spontan başlaması, Mozaik Turner varlığı, F
ve AMH değerlerinin normal oluşu iyi prognoz gösterge
olup, 12-14 yaşlarda over foliküllerinin
kriyoprezervasyonu düşünülebilir.
• Oosit donasyonu tedavi seçeneği olabilir. Gebelik
sırasındaki riskler akılda tutulmalıdır!!!(Aort rüptürü)
Hovatta, Outi, 2011 (TANTEM)

39. POY
X-kromozomu delesyonları
• Tam
• Xp11
• Xq13
• Xq22
• Kısmi
• Xp21
• Xp22
• Xq26
• Xq28

40. POY - Triple X sendromu
• Genel olarak Triple X sendromu: 1 in 900
• POY olgularında sıklığı net olarak bilinmiyor.
(≈%3.8)
• Olguların çoğunda fenotip ve reprodüktif
özellikler normal, psikolojik bozukluklar ön
plandadır.
Ravinder Goswami, 2003

41. FRAXA: TAM
MUTASYON (>200)
Genetik geçişli mental
retardasyonun en sık
nedenidir.
Genetik nedenli otizmin
en sık nedenidir.
• 1/4,000 erkek (IQ  )
• 1/4,000-8,000 kadın (IQ≈ )
POY
Frajil X sendromu (FRAXA)

42. Corrigan, et al, FS 84: 1508, 2005
POY
Frajil X sendromu (FRAXA)

43. POY
Frajil X sendromu (FRAXA)
• X’e bağlı dom. geçiş.
• Mutasyonu taşıyan
kadınlar %50 oranında
sonraki kuşaklara geçirir
• Mutasyonu taşıyan
erkekler, mutasyonu tüm
kız çocuklarına taşırken
hiçbir erkek çocuğuna
taşımaz
• Anneden çocuklarına
geçen mutasyon
genişleme eğilimi
gösterir
• 59–79 arasındaki
tekrarlar, <%50 olasılıkla
TAM MUTASYONA
genişler
• 90 ve üzeri tekrarlar,
>%90 olasılıkla TAM
MUTASYONA genişler

44. FRM1 geni - Öneriler
• The American College of Obstetricians and
Gynecologists(ACOG) (2006) in their most recent
committee opinion on the subject stated,
• “If a woman has ovarian failure or
• an elevated follicle-stimulating hormone level
before the age 40 years without a known cause,
fragile X carrier screening should be considered to
determine whether she has a premutation”
• The European Society for Human Genetics and
the European Society of Human Reproduction and
Embryology (2006) suggest that testing FMR1 as
part of the diagnostic workup of female infertility
may be relevant, but specific recommendations
were not provided

45. ”Prematür over yetmezliği” olgularında
hangisinde risk artışı görülmez?
a. Kalp damar hastalıkları ve tüm nedenlere bağlı
mortalite
b. Osteoporoz
c. Bilişsel fonksiyon kaybı ve duygu-durum
bozuklukları
d. Gözde makula dejeneresansı, glokom benzeri
değişiklikler
e. Meme kanseri

46. • Menstrüel öykü?
• %50 oligomenore
• %25 postpartum veya OK kullanımı sonrasında
• Normal fertilite
• %15-50 % ovulasyon
• %5-15 spontan gebelik
• Mortalite
• Genel nedenli mortalite RR: 2.14 (1.15-3.99) (Snowdon 1989)
• İnmeye bağlı mortalite RR: 3.07 (1.34-7.03). (Snowdon 1989)
RR: 1.50 (0.97-2.34) (Cooper 1998)
• Osteoporoz↑, kognitif fonk.↓, demans, duygu-
durum bozuklukları, Parkinsonizm ↑ …
POY
Klinik özellikler

47. ”Prematür over yetmezliği”
• Bu olguya nasıl yaklaşalım?
• Takip nasıl olmalı?
• HT verelim mi? Neden?
• Verilecekse ne şekilde olmalı?

48. Current clinical guidelines for the management of
premature and early menopause focus on
• early initiation of HT
• and its continued use until the average age of
menopause (50–52 years for white Western women).
There should be early monitoring for women
• who have a family history of premature or early
menopause,
• who are a multiple-birth child or
• who had early menarche (especially nulliparous women)
• women should be encouraged to quit smoking
(preferably before the age of 30 years) and maintain optimal
weight.
EMAS, 2019

49. POY
Değerlendirme - 1
1. Ilk değerlendirme
• Detaylı aile anamnezi
• Serum FSH, LH, prolaktin, TSH ve E2
• FSH yükse bulunursa tekrarlanır
• AMH ve (inhibin B) – özellikle fertilite önem
taşıyorsa
Panay N, 2009

50. 2. Ileri tetkik
• Kromozom ve genetik inceleme (karyotip;
• POY,
• frajil X ya da mental retardasyon aile öyküsü varsa
FMR1 geni mutasyonu araştırılmalıdır. (ACOG))
• Oto-antikorlar: Poliendokrinopatiler (tiroid
antikorları, anti-adrenal antikorlar (anti-adrenal ve
anti-21 hidroksilaz ankorları), over antikorları)
• Kemik mineral yoğunluğu tayini (DEXA). 2-5 yılda
bir tekrarlanmalıdır. Panay N, 2009
POY
Değerlendirme - 2

51. POY – Yönetim - 1
Bilgilendirme
• Test sonuçlarını karşılıklı görüş (telefonla DEĞİL!!!)
• Özellikle gençlerde POY tanısı travmatik olabilir
• Primer over yetersizliği ya da erken over yetmezliği
gibi terimler tercih edilmeli (erken menopoz yerine)
• Hastalığın gidişi hakkında ve alabileceği destekler
hakkında bilgilendirme.

52. Konsültasyon
• Hipotiroidi ve adrenal yetmezlik açısından
endokrinologlarla konsültasyon gerekebilir.
• Özellikle çocuk isteği olan POY olgularında
psikolojik/psikiyatrik değerlendirme ve
konsültasyon şart
• Bazen genetik danışma da gerekebilir.
POY – Yönetim - 2

53. POY
Duygusal boyut
• Çocuk sahibi olamayacak olma
üzüntüsü
• Yaşından daha hızlı yaşlanacak olma
korkusu
• Eşinin kendisini artık cinsel olarak
çekici bulmayacağı korkusu…

54. Diyet
• POY olgularının diyetlerinde günlük 1200-1500 mg
kalsiyum bulunmalıdır. Ya da ek olarak kalsiyum ve
D vitamini almalıdırlar.
Aktivite
• En az haftada 3 gün, 30 (45) dakikadan az olmayacak
şekilde ağırlıklı egzersizler önerilmelidir. Böylece
kemik ve kas kitlesinin devamı sağlanabilir. Özellikle
de tabiatta, dışarda yapılan aktiviteler
özendirilmelidir.
POY – Yönetim - 3

55. POY
Hormon Tedavisi - 1
• serum E2 düzeyi  100 pg/mL
• Transdermal östradiol; 75-100 mcg/gün
• En çok fizyolojik kabul edilebilecek HT
• “Karaciğer ilk geçiş etkisi” olmadığından;
• GIS yan etkiler 
• Oral yola kıyasla venöz tromboemboli riski ve safra yolları
sorunları 
• Düzenli dağılım vs bolus dağılım
• Oral östrojen: östradiol; 1-2 mg/gün
• Doz eşdeğerlilikleri
• 1-2 mg mikronize 17 beta östradiol
• 50-100 mcg/gün transdermal 17 beta östradiol
• 0.625-1.25 mg konjuge ekin östrojenler / 10 mcg EE2

56. Progesteron
• Mikronize progesteron 100 -200 mg/gün;
her ay 12 gün süre ile…
• Medroksiprogesteron asetat 10 mg/gün; her ay 12 gün süre
ile…
• LNG-IUS
POY
Hormon Tedavisi - 2

57. • Puberte gelişimi olmayan / geri kalan kız çocuklarında,
HT 12-13 yaşında başlanabilir
• Önce çok düşük doz östrojen (25 mcg, transdermal 17beta
E2 veya oral 0.3 mg of KEE ) başlanır. Kırılma kanaması
oluşana kadar ya da en fazla 6 ay süre ile devam edilir
• Ardından progesteron (MPA 2.5 - 5.0 mg veya mikronize
progesteron, oral 100 mg), 12 -14 gün süreyle eklenir. Bu
döngü her 30-60 günde bir yenilenerek “geri çekilme
kanaması” oluşturulur.
• Östrojen dozu 6 aylık aralarla arttırılarak erişkin
dozuna yükseltilir. 30-60 günlük aralarla 12-14 gün
süreyle progestin verilmeye devam edilir.
POY
Hormon Tedavisi - 3

58. • Kombine oral kontraseptifler (KOK) ovulasyonu ve
gebeliği engelleyemez!!!
• POY’de zaten Gn    . KOK’lerin Gn baskılayıcı etkisi
olamıyor ve arada kaçak ovulasyonları engelleyemiyor
• Nadir de olsa (%5-10) spontan gebelik
gelişebileceğinden hiç olmazsa siklik KOK (kontinü
rejime karşın) kullanılmalı, böylece spontan gebelikleri
daha erken farkına varılabilir.
• Bariyer yöntemler özellikle tercih edilmelidir.
• LNG-IUS
POY
Hormon Tedavisi – 4 - kontrasepsiyon

59. %5-10 spontan gebelik olasılığına karşın, POY
olgularında gebelik için yine de en yüksek başarı
donör oosit/embriyo transferiyle elde edilir
Turner /sendromu veya mozaik Turner’ a bağlı POY
olgularında Aort koarktasyonu ve anomalilerine bağlı
gebelik sırasında görülebilecek aort rüptürü riski .
Tanısı koyulmamış adrenal yetmezlik bulunan POY
olgularının gebeliklerinde, özellikle postpartum
dönemde maternal mortalite ve morbidite riski vardır.
POY
Hormon Tedavisi – 5 - fertilite

60. • Spontan menopoz olgularına kıyasla, POY ya da erken
menopoz olgularında
• tüm nedenlere bağlı mortalite
• kardiyovasküler hastalık,
• osteoporoz,
• demans,
• Tip II DM
• Cinsel, duygu-durum ve bilişsel fonksiyon bozuklukları
riskinin daha yüksek olduğu akılda tutulmalıdır.
• Bu riskleri ciddi oranda azaltacak olan MHT’nin en
azından ortalama doğal menopoz yaşına kadar
çekinmeden devam edilmesi önerilmelidir
POY
Hormon Tedavisi - 6

61. ”Prematür over yetmezliği” yönetimi için
hangisi yanlıştır?
a. HT, HRT veya KOK olarak başlanabilir
b. HT doğal menopoz yaşına kadar devam edilmelidir
c. HT ile kıyaslandığında, KOK kullanımının kan basınıcı
üzerine daha olumlu etkisi vardır.
d. HRT ve KOK her ikisi de kemik koruyucu etki gösterir.
e. HRT veya KOK kontraseptif değildir

62. Tesekkürl
Erken over yetmezliği?
(POY / POI / POF) –
Erken menopoz (PM)