Tekrarlayan gebelik kayıpları, heparin kullanımı, aspirin kullanımı

1. TEKRARLAYAN GEBELİK
KAYIPLARI VE HEPARİN
KULLANIMI
Doç. Dr. Filiz ÇAYAN
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

2. • Abortus: Gebeliğin 20. haftasından önce
veya fetal ağırlığın 500 gr altında istemsiz
olarak kaybıdır
• Tekrarlayan gebelik kaybı: ≥ 3 veya daha
fazla klinik spontan gebelik sonlanması
(ardışık / değil) olarak tanımlanır
Abortus- Tanım
ESHRE 2006

3. • Abortus riski
• Anne yaşı ile artar
• Gebelik haftası arttıkça azalır
• FKA (+) ise % 3’e düşer
• Obstetrik öykü ile değişir
Canlı doğum öyküsü
Önceki abortus sayısı
» Yok % 12
» 1 % 24
» 2 % 26
» 3 % 32
» 4 % 40
» 6 % 50

4. İnsidans
• Klinik olarak tespit edilmiş gebeliklerin
• % 12-15’i spontan olarak kaybedilir
• Fark edilmemiş erken kayıplarla birlikte
• insidans % 30-60
• Normal populasyonda TGK % 1

5. Tekrarlayan Gebelik Kaybı-Etyoloji
• Açıklanamayan % 50
• Etyoloji:
• Genetik
• Anatomik
• İmmünolojik
• Endokrinolojik
• İnfeksiyonlar
• Trombofililer
• Çevresel faktörler

6. Epidemiyoloji
• Doğal bir seleksiyon
• En sık kromozomal anormallikler sonucu
oluşur ve rastlantısaldır
• Etkilenen çiftlerin yarısından fazlasında neden
açıklanamaz

7. Problemler
• Her abortus için neden farklı olabilir
• Birden fazla neden rol oynayabilir
• Çoğunlukla araştırmalar bir neden ortaya koyamaz
Fertil Steril. 2010 Mar 1;93(4):1234-43. Epub 2009 Mar 31

8. Trombofili ve Gebelik
• Gebelik;
• Koagulasyon F ↑: F 8, 10, 12, vWF, ristosetin
• Antikoagulan proteinler ve fibrinoliz ↓
• Kalıtsal ve akkiz trombofililer
• erken / geç gebelik kayıp riskini ve komplikasyonları
artırırırlar
• Plasental vaskülopati:
• spiral arter trombozu, desidual damarlarda fibrinoid
nekroz, villöz iskemi, plasental infarktüs ve
dejenerasyon

9. Tromboz
Herediter
Trombofili
Edinsel
Trombofili
Cerrahi
travmaHareketsizlik
Enflamasyon
Malignite
Estrogenler
Tromboz Risk Faktörleri
Ateroskleroz

10. TROMBOFİLİLER
• Kalıtsal
Faktor V Leiden (FVL)
mutasyonu
Protrombin gen mutasyonu
(G20210A),
Protein C eksikliği
Protein S eksikliği
Antitrombin III (ATIII) eksikliği
MTHFR mutasyonu (C677T)
• Edinsel
Antifosfolipid sendromu
• Primer
• Sekonder
Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh.
Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

11. Trombofili Tarama ?
• Trombofili taraması nasıl yapılmalı ?
• Sonuçlar nasıl değerlendirilmeli ?
• Yönetim ?
• Klinik çalışmalar kısıtlı:
• olgu sayısı, metod, heterojenite, etik sorunlar…
• Çok merkezli – RCT ihtiyacı
• Günümüzde birçok klinikte rutin tarama
• Hastanın talebi ?

12. Trombofili Tarama ?
• Genel populasyonda trombofili yaygın
• Test (+) olan birçok kadının gebelikleri normal
Pıhtılaşma faktörlerinde genetik mutasyonlar TGK’ nın önemli bir nedenidir.
ANCAK bu mutasyonlara sahip birçok kadında gebelik sonuçlarının normal
olduğu unutulmamalıdır

13. Trombofili- Hangi Testler ?
• Öncelikli testler
Factor V leiden
MTHFR
Factor II
Homosistein artışı
Factor VIII artışı
Lupus antikoagülanı
• Orta Öncelikli Testler
Protein C aktivitesi
Protein S
Azalmış antitrombin aktivitesi
ACA
• Diğer Testler
Disfibrinojenemi
Artmış fibrinojen
Factor IX ve XI artışı

14. APS
• APS, gebeliğe olumsuz etkisi kesin olarak
bilinen tek trombofili
• Otoimmün
• Arteriel, venöz, mikrovasküler trombuslar
• Obstetrik komplikasyonlar
• Abortus
• Preterm doğum
• Preeklampsi
• Plasental yetmezlik
• IUGK
• Fetal kayıp

15. Antifosfolipid Sendromu Sınıflama
• I. Primer APS
• II. Sekonder APS
• A. Otoimmun hastalıklar
• (1) Connective tissue disease
– Sistemik lupus eritematozus
– ‘Lupus-benzeri’ hastalık (‘muhtemel ’ SLE)
– Diskoid lupus
– Romatoid artritis
– Mikst Konnektif Doku Hastalığı
– Sjiigren‘s sendromu
– Sistemik skleroz
– Ankilozan spondilitis
– Vaskulitis
– Poliarteritis nodoza
– Dev hücreli arteritis/poliartraljia romatika
– Behcet’s hastalığı
– Undiferansiye konnektif doku hastalığı
• (2) Diğer
– Diabetes mellitus
– Crohn‘s hastalığı
– Otoimmun troid hastalığı
• B. Maligniteler
• 1) (Solid tumörler
– Timoma
– Akciğer, böbrek, over, serviks, prostat karsinomu
• 2) Hematolojik
– Lenfoma
– Lösemi
– Waldenstrom’s makroglobinemi
– Myeloproliferatif hastalıklar
• C.İlaçların Oluşturduğu durumlar
– Fenotiazinler
– Prokainamid
– Klorotiazid
– Etosuksimid
– Oral kontraseptifler
– Alfa-interferon
– Fenitoin
– Quinine, quinidine
– Hidralazin
• D. Enfeksiyon Hastalıkları
– Sifiliz
– HIV enfeksiyonu
– Malaria
Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh.
Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

16. APS Patofizyoloji
• Vaskuler trombus
• Plasental infarkt
• Endotelial hücre anormallikleri
• Platelet etkilenimi
• Antiplatelet aktivite
• Monositler aracılığı ile pro-
koagulan aktivitenin uyarılması
• Protein C Aktivasyonunun
inhibisyonu
• Plasental fonksiyonun değişmesi
Plasental Perfüzyonun
Bozulması
Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh.
Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

17. APS - Hangi Antikorlar ?
• Obstetrik komplikasyonlarla ilgili bulunan en
önemli antikorlar;
• Lupus antikoagulan (LA)**
• Antikardiolipin antikor (ACL IgG ve ACL IgM)
Diğer: β2glikoprotein-I, antifosfotidilserin antikor, annexin, vs.. Tekrarlayan
gebelik kaybı ve gebelik sorunları ile ilişki saptanmamıştır

18. APS - İnsidans
• Kafkas ırkında %2 APL antikor (+)
• TGK olgularının % 5 – 20’ de APL antikor (+)
MacLean AS et al, BJOG 1994
Rai RS et al, Hum Reproduction 1995
Balasch J et al, Hum Reproduction 1996

19. • Değişik kategorilerde ki kadınlarda Antifosfolipid antikor
prevalansı
3 veya daha fazla erken
gebelik kaybı
Normal gebelik sonuçları Nulligravid
(gebelik istemeyen ve
infertil )
16% 7% 3%
Parke AL et al, Arch Rheumat 1991

20. APS - Tanı
• Klinik ve laboratuar kriterleri
• 1 obstetrik / trombotik komplikasyon (+)
• 1 laboratuar kriteri (+)
• PAPS tanısı için diğer otoimmün hastalıklar
ekarte edilmelidir
Wilson A et al, International Consensus statement on APS,
Arthritis Rheumatol 1999

21. Antifosfolipid Sendrom
SYDNEY SAPPORO KRİTERLERİ REVİZYONU (2006)

22. PAPS- Yanlış test sonuçları
• Laboratuar hatası
• Trimester dalgalanmaları
• VDRL pozitif olgular (sifiliz +/-)
• Genel infeksiyon ve inflamasyonlar
• Koagulopatiler ve antikoagulan tedavi alanlar
(aspirin, heparin)
22

23. TROMBOFİLİ TEDAVİ
• TGK ve trombofili olgularında gold standart
« Heparin + Aspirin »
• APS
• Steroid: HT, GDM, fayda ?
• IVIG: Pahalı, yan etki, uygulama zorluğu, fayda?

24. Gebelikte Antikoagulan Tedavi
• Gebelikte antikoagulan tedavi endikasyonları
• Kesin Endikasyonlar
– Akut / geçirilmiş tromboemboli
– Mekanik kalp kapakçığı
• Relatif Endikasyonlar
– Plasental komplikasyonlar
– preeklampsi

25. Gebelikte Antikoagulan Tedavi
Fetal ve Neonatal Etkiler
• Warfarin:
– Düşük molekül ağırlığı
– Transplasental geçiş
– Warfarin embriyopati ( 6-12 gh)
• Heparin:
– UFH (unfraksiyone heparin) ve DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin)
, yüksek molekül ağırlıkları nedeniyle transplasental geçiş göstermezler
ve gebelikte tercih edilirler
• Aspirin:
– Transplasental geçiş olmasına rağmen düşük dozlarda güvenlidir
– 1. trimesterde yüksek doz ?
Laktasyon döneminde heparin ve warfarin güvenlidir

26. Aspirin / Aspirin + Heparin
• Canlı doğum oranları
• Aspirin % 56
• Aspirin + Heparin % 74
Cochrane Database Syst Rev
Mak et al. Rhemotology, 2010
hepASA trial 2009
• APS - Canlı doğum oranı
• Aspirin %20-40
• Aspirin + Heparin %70-80

27. XIIa
XIa
IXa
Intrinsic Pathway
(surface contact)
Xa
Extrinsic Pathway
(tissue factor)
VIIa
Thrombin (IIa)
Thrombin-Fibrin
Clot
aPTT
PT
Heparin / LMWH
(AT-III dependent)
Hirudin/Hirulog
(direct antithrombin)
Courtesy of VTI
Coumarins

28. Heparin
• Heparin - TGK ???
• Maliyet, komplians ve yaygınlık ?
• Tedavi fetal kardiak aktivite görülünce
başlanmalı, gebelik süresince ve postpartum
devam edilmelidir
• Doğum eyleminden 24 saat önce proflaktik
heparin kesilmelidir

29. Full Antikoagulasyon
• Prekonsepsiyon: Warfarin
• FKA görülünce Heparin
• Warfarin 2. trimesterde de kullanılabilir
• 34 - 36 gh’ da tekrar Heparin
• Postpartum: Warfarin
29

30. PAPS (+)
Tromboz öyküsü (-)
(TGK olgularının çoğu bu gruptadır)
PAPS (+)
Tromboz öyküsü (+)
(Akut / geçirilmiş tromboz)
Proflaktik tedavi
Aspirin+Heparin
Gebelik süresince ve
postpartum
Full antikoagulasyon
Heparin (veya warfarin)
Gebelik süresince ve
postpartum

31. DMAH
(Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin)
• DMAH’lar, hayvan bağırsağından elde edilen standart
heparinden (UFH) spesifik depolimerizasyon süreçleriyle elde
edilirler.
• Sc uygulama
• Plazma proteinlerine bağlanmaz
• t ½ : 3-4 saat
• Renal atılım
• Her bir DMAH farklı biyokimyasal, farmakokinetik ve
farmakodinamik özelliklere sahiptir

32. DMAH / UFH
• DMAH avantajlı
• Yarılanma ömrü daha uzun
• Biyouygunluk
• Doz-cevap ilişkisi
• Pratik
• Monitorizasyon gerekmez
• Osteopeni, HIT, kanama riski düşük

33. UFH / DMAH
UFH DMAH
Sentez Bovine lung & porcine
intestinal mucosa.
From enzymatic and
chemical
depolymerisation
M.W. 4000 - 30000 d. Average 5000 d,

34. UFH DMAH
Saccharides Ortalama 45 Units. 18 Units.
Penta-saccharides + +
Bio-availability 30% 90 - 100%
Binding to Plasma
Proteins
+ ?
Binding to endothelial
cells
+ -
Binding to vWF + -
Klirens Hepatik Renal

35. DMAH preparatlarının karşılaştırılması
Molekül ağırlığı, plazma proteinlerine bağlanma, plazma yarı ömrü, faktör Xa
ve trombin inhibitör etkisi ilacın etkinliğini değiştirir

36. Niçin DMAH’lar Birbirlerinin Yerine
Kullanılamazlar?
• DMAHlar,
– Farklı depolimerizasyon süreçleri ile elde edildiklerinden
farklı etkinlik ve yan etki profillerine sahiptirler,
– Antikoagülan profilleri farklıdır,
– Her bir endikasyon için ayrıca değerlendirilmeleri
gereklidir.
EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products
containing Low-Molecular-Weight-Heparin.EMEA/74562/2006. Rev. 2008
Linhardt RJ, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1999;25(Supll. 3):5-15
Racine E. Pharmacotherapy 2001;21(6 pt 2):62S-70S
Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911

37. • Her bir DMAH
–parmak izi olarak bilinen
–benzersiz ve yüksek derecede karmaşık
biyokimyasal özelliklere sahiptir.

38. • DMAH’ların heterojen özellikleri, farklı klinik
ve güvenlilik sonuçlarına yol açar.
ACC/AHA Kılavuzu
– DMAH'ların çok sayıda benzer farmakokinetik özellikleri bulunmasına karşın, önemli alanlarda farkları
bulunmaktadır. DMAH'ların değiştirilebilir bileşiklerden oluşan bir sınıf gibi değerlendirilmek yerine
her bir ilacın bireysel olarak ele alınması gerekir.
ACCP Kılavuzu
– DMAH'lar farklı depolimerizasyon metodları ile hazırlanırlar; farmakokinetik profilleri ve antikoagülan
özellikleri farklıdır ve klinik olarak birbirlerinin yerine kullanılamazlar.
Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911
Hirsh J et al. Chest 2008;133:141-159
Nicolaides AN et al. Int Angiol. 2006;25:101-161

39. • LIVE-ENOX:
• TGK ve trombofili (+) olgularda
• Aspirin 100 mg
• Enoxaparin 40 mg/d veya 80 mg/d
• Klinik sonuçlar arasında fark (-)
Ziakas et al Obstet Gynecol 2010
• Enoxaparin 20 mg/d veya 40 mg/d arasında klinik
fark bulunamamıştır
Friederich et al J Perinatol 2010

40. TROMBOFİLİK GEBENİN TAKİBİ

41. Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
• We recommend low-molecular-weight heparin for the prevention and treatment
of VTE in pregnant women instead of unfractionated heparin (Grade 1B).
• For pregnant women with acute VTE, we suggest that anticoagulants be
continued for at least 6 weeks postpartum (for a minimum duration of therapy of
3 months) compared with shorter durations of treatment (Grade 2C).
• For women who fulfill the laboratory criteria for antiphospholipid antibody (APLA)
syndrome and meet the clinical APLA criteria based on a history of three or more
pregnancy losses, we recommend antepartum administration of prophylactic or
intermediate-dose unfractionated heparin or prophylactic low-molecular-weight
heparin combined with low-dose aspirin (75-100 mg/d) over no treatment (Grade
1B).
• For women with inherited thrombophilia and a history of pregnancy
complications, we suggest not to use antithrombotic prophylaxis (Grade 2C).
• For women with two or more miscarriages but without APLA or thrombophilia,
we recommend against antithrombotic prophylaxis (Grade 1B).
Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e691S-736S.

42. ACOG I
• Tekrarlayan gebelik kaybı, erken-ağır
preeklampsia, ağır açıklanamayan IUGG
• AFS taranmalı
• Profilaktik antikoagülan tedavi gebelik
sonuçlarını iyileştirir

43. ACOG II
• Protein C,S, AT III, FVL, PT ve MTHFR
mutasyonları ağır-erken
preeklampsi, açıklanamayan fetal kayıp, ölü
doğum, dekolmanla ilgili
• Antikoagülan tedavinin gebelik sonuçlarını
iyileştirdiği yönünde randomize kontrollü
çalışma yok
• Tarama?

44. Trombotik Hikayesi Olmayan
TGK
• LMWH:
– Enoxaparin 40 mg/d/0.4 mL/sc (Clexane®)
– Dalteparin 5,000 IU/d/sc (Fragmin®)
– Tinzaparin 0.35 ml/d/sc (Innohep®)
– Nadroparin 0.4 ml/d/sc (Fraxiparine®)
– Parnaparin 0.4 ml/d/sc (Fluxum®)
– Ardeparin (Normiflo®)
– Certoparin (Sandoparin®)
– Reviparin (Clivarin®)
• Standard Heparin:
1. trimesterde 5,000-7,500 U 12/h
2. trimesterde 5,000-10,000 U 12/h

45. Trombotik Hikayesi (+) Olgular
• LMWH:
• Enoxaparin 1 mg/kg/12 h
• Dalteparin 200 U/kg/12 h
International Normalized Ratio (INR): 2.0-2.9 tutulmalı (N 0.9–1.3)

46. KLİNİK PRATİK
• UFH:
• 80 U/kg yükleme
• 20 U/kg/h idame
• LMWH:
• Proflaksi 1 mg /kg ud
• Tedavi 1 mg/kg bid
Takip APTT x 1,5- 2 olmalı

47. GELECEK ?
• Oral heparin
• Heparinler GI kanaldan absorbe olmazlar
• Bazı taşıyıcı moleküller (N acylated amino acids)
heparinin GI mukozadan emilimini kolaylaştırabilir
• Antineoplastik etki ?
• Hayvan çalışmaları DMAH’ lerin tümör metastaz ve
anjiogenezini inhibe ettiğini göstermekte

48. HB-EGF
(Heparin Binding Epidermal Growth Faktör)
• EGF grubunda
• 208 a.a. içeren transmembran proteini
• Endometrial desidualizasyonda görevli
• Endometrial stromal hücrelerin survival ve
apoptosisi ile ilgili

56. • DMAH;
• TGK ve trombofili olgularında gebelik sonuçlarının
iyileştirilmesi amacı ile yaygın olarak kullanılmaktadır
• Trombofili saptanmayan olgularda ve açıklanamayan
TGK’ da da heparin gebelik komplikasyonlarını
engellemektedir

57. • İVF programlarında; tekrarlayan implantasyon
başarısızlığı yaşayan olgularda luteal fazda
başlanan LMWH tedavisinin
• İmplantasyon oranları ↑
• Canlı doğum oranları ↑

62. Heparin treatment in pregnancy loss:
Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation
• Antikoagulan
• APL antikorlarının adhezyon inhibisyonu
• Antiinflamatuar etki
• Kompleman inhibisyonu
• İmplantasyon oranlarını artırır
Guillermina Girardi Journal of Reproductive Immunology 2005(66):45–51

63. Heparinin antikoagulan aktivitesi dışında desidual fonksiyon ve trofoblastlar
üzerine hücresel ve moleküler etkilerini gösteren klinik çalışmalar mevcut
ancak kesin sonuçlara ulaşılmadan ampirik tedaviden kaçınılmalıdır
Heparinin Antiinflamatuar etkisi ve Apoptosis inhibisyonu

64. Son Mesajlar
• Trombofili, kalıtsal ve-veya edinsel nedene bağlı
protrombotik tabloları tanımlar
• Edinsel nedenlere daha sık rastlanır ve daha güçlü
faktörlerdir
• Kalıtsal nedenler için her olgunun taranmaması gerekir
• Kalıtsal nedenlerin bilinmesi gerek genetik danışmanlık
ve gerekse korunma-tedavi açısından önemlidir

65. Son Mesajlar
• Gebelik komplikasyonları ve trombofili arasında ilişki
bilinmektedir
• Randomize kontrollü geniş olgu sayılı çalışmalara ihtiyaç vardır
• Anamnezde tromboemboli olması testlerden daha anlamlıdır.
• Testleri (+) çıkanlar gebelik boyu sonrası ve yaşamın ileri
dönemlerinde riskler açısından
bilgilendirilmeli, yönlendirilmeli ve izlenmelidir.
• Proflaktik heparin ve aspirin ??

66. Son Mesajlar
• Nedeni saptanamayan TGK’ da ACOG;
• Destek ve doğru bilgilendirme önemlidir
• İdiopatik TGK’ da olguların % 60-80’i HERHANGİ BİR
TEDAVİ ALMADAN başarılı gebelik yaşayacakları
konusunda cesaretlendirlmelidir
• Ampirik tedavinin potansiyel zararları vurgulanmalıdır

67. TEŞEKKÜRLER