Postmenopausal hormonal treatment- when and how?

1. 02.11.2014
1
Postmenopozal hormon
kullanımı - ne zaman? kime ?
Dr Tevfik Yoldemir
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.
Üreme Endokrinolojisi ve İnfetilite B.D.
tevfik@yoldemir.com
HT & Vazomotor Semptomlar
ET ± progestojen menapoza bağlı vazomotor
semptomlar için en etkili tedavidir
Hemen hemen tüm sistemik HT ürünleri
vazomotor semptomların giderilmesi için
onaylanmıştır
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Vaginal Semptomlar
ET orta ve şiddetli vulvar ve vaginal atrofide
en etkili tedavidir
Birçok sistemik HT ve lokal vaginal ET ürünleri
bu semptomların tedavisi için mevcuttur
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Seksüel Fonksiyon
Düşük doz lokal ET vaginal dokudaki hissi ve
kan akımını arttırarak ve lubrikasyonu
iyileştirerek seksüel memnuniyeti
iyileştirmektedir.
HT diğer seksüel fonksiyon problemlerinin tek
tedavisi için önerilmemektedir ( azalmış libido
gibi)
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT İdrar yolları sağlığı
Lokal ET overaktif mesanesi olan bazı kadınlarda
faydalı olabilir
İdrar yolları enfeksiyonları için sadece vaginal ET
etkilidir
Sistemik ET stres inkontinansı kötüleştirebilir veya
tetikleyebilir
Ultradüşük-doz transdermal ET inkontinans üzerine
etkisi yoktur
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Yaşam kalitesi
HT yaşam kalitesini arttıcı olarak
onaylanmasa da, HT semptomatik kadınlarda
sağlığa bağlı yaşam kalitesini iyileştirebilir
Asemptomatik kadınlarda HT nin sağlığa bağlı
yaşam kalitesini iyileştirdiği belirsizdir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

2. 02.11.2014
2
HT Osteoporoz (1)
HT kırık riskini ( kalça, omurga, omurga dışı)
postmenopozal kadınlarda azaltmıştır (WHI)
Birçok sistemik HT ürünü postmenopozal
osteoporozu önlemek için onaylanmıştır
Osteporozun tedavisi için hiçbir HT ürünü
onaylanmamıştır
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Osteoporoz (2)
Alternatif tedaviler uygun olmadığında uzatılmış
HT kullanımı osteoporotik kırık riski yüksek
kadınlar için uygun olabilir.
Uzun süreli HT riskleri gözönünde
bulundurulmalıdır.
Kemik kütlesi üzerine olan HT yararları tedavi
kesilmesinden sonra hızla kaybolur
NAMS position statement. Menopause 2012.
Postmenapozal osteoporoz önleme
• ET
– CE oral, başlama dozu 0.3 mg /gün
– Östradiol TD, başlama dozu 0.05 mg /haftada 2
• EPT
– CE/MPA oral, başlama dozu 0.3 mg/1.5 mg /gün
Kimlere test yapılmalı?
• ACP, NAMS, AACE, NOF farklı rehber kitaplar
• 65 yaş ve üzeri tüm kadınlar
• Kırığı olan Postmenopozal kadınlar
• Medikal nedenli kemik kaybı
• Ek risk faktörleri olan 50 yaş üzeri
postmenopozal kadınlar
Osteoporozis risk faktörleri http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.js
p?country=6
• FRAX kullanılarak kırık riski hesaplanan
kadınlar şu şekilde gruplanabilir:
– Düşük risk – Hasta 5 yıl veya klnik durumuna
göre daha erken tekrar değerlendirilir.
– Orta risk- KMY ölçülmelidir ve kırık riski
bireysel risk müdahale eşiğinin üstünde mi
altında mı hesaplanmalıdır
– Yüksek risk- KMY bakılmaksızın hastaya tedavi
başlanabilir. Ancak genç postmenopozal
kadınlarda KMY bakılması doğru olabilir.

3. 02.11.2014
3
Omurga KKY
JAMA 2002;287:2668-2676
Omurga KKY
JAMA 2002;287:2668-2676
Omurga KKY- ultra-düşük doz
transdermal estradiol (0.014 mg/g)
Obstet Gynecol 2004;104:443–51
Tüm kalça KKY- ultra-düşük doz
transdermal estradiol (0.014
mg/g)
Obstet Gynecol 2004;104:443–51
HT Koroner kalp hastalığı
ET rahimi olmayan erken dönem
postmenapozal kadınlarda KKH ve koroner
arter riskini azaltabilir.
HT hiçbir yaş grubundaki kadınlarda koroner
koruma için önerilmemektedir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT İnme
Hem ET ve EPT iskemik inme riskini azaltır
ancak hemorajik inme riski üzerine etkisi
yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2012.

4. 02.11.2014
4
HT Venöz Tromboemboli
Oral HT postmenapozal kadınlarda VTE riskini
arttırır
VTE risk HT başlanmasından kısa bir süre
sonra ortaya çıkar (1-2 yıl) ve zamanla azalır
60 yaş öncesi kadınlarda hem EPT hem ET ile
düşük VTE riski vardır
Transdermal ve düşük oral HT dozları ile
muhtemel düşük VTE riski . RKÇ kanıt yok
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Diabetes Mellitus
HT yeni başlangıçlı DM azaltır, ancak önleme için
hiçbir HT ürünü onaylanmamıştır.
Inadequate evidence to recommend
HT for sole or primary indication for DM
prevention in Peri- veya postmenopozal
kadınlarda DM önleme için HT nin primer
endikasyon olarak önerilmesini sağlayacak yeterli
kanıt yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Endometrial Kanser
Rahimi olan postmenopozal kadınlarda
karşılanmamış sistemik ET doz ve kullanım
süresine bağlı olarak artmış endometrial kanser
riski ile ilişkilidir.
Endometrial kanser öyküsü olan kadınlarda HT
önerilmemektedir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Meme Kanser
3-5 yıldan daha uzun EPT kullanımı meme
kanseri tanısını arttırmaktadır
Sürekli ve ardışık progestogen kullanımı
arasında EPT riskinin farklı olup olmadığı
belirsizdir
EPT ve az da olsa ET meme hücrelerinin
proliferasyonunu, meme ağrısını ve
mamografik dansiteyi arttırır.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Meme kanseri (2)
EPT mamografilerin tanısal değerlendirmesini
bozabilir.
Meme kanseri tanısı EPT bırakılmasından 3 yıl
sonrasında kaybolur.
EPT alan kadınlarda plasebo alanlara göre
meme kanseri mortalitesi yüksektir.
Menapozdan hemen sonra EPT başlayan
kadınlar da artmış meme kanseri riski vardır,
ancak 5 yıldan daha fazla ara olanlarda risk
artmamıştır.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Meme kanseri (3)
WHI çalışmasının ET kolunda ortalama 7.1 yıl
kullanım sonrasında artmış kanser riski
görülmemiştir.
Meme kanseri hastalarında ET ve EPT
kullanımı rekürans riskini arttırmaktadır.
NAMS position statement. Menopause 2012.

5. 02.11.2014
5
Stockholm çalışması-
Rekürans veya ölüm
European Journal of Cancer (2013) 49, 52– 59
Stockholm çalışması-
Rekürans veya ölüm
European Journal of Cancer (2013) 49, 52– 59
Hormon alan ve almayan gruplarda yeni
meme kanseri görülme zarar riski (HR)
Lancet 2004; 363: 453–55
HT Over Kanseri
HT ve over kanser risk ilişkisi tartışmalıdır
WHI çalışmasında EPT kullananlarda over kanseri
riski artmıştır ancak istatistiksel anlama
erişmemektedir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Akciğer kanseri
WHI çalışmasında 7.1 yıldan daha fazla EPT
kullanımı ile küçük hücreli akciğer kanseri
dışındaki kanserlerde anlamlı artış
görülmemiştir.
EPT kullanımı ile akciğer kanseri mortalitesi
yüksektir.
ET ile insidans ve mortalitede artış izlenmemiştir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Mood ve Depresyon
Klinik depresyon yokken mood üzerine HT etkisi
kanıtları karışıktır.
EPT içindeki progestogenler PMS, PMDD veya
klinik depresyon öyküsü varken mood
kötüleştirebilir.
HT antidepresan olarak önerilmemelidir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

6. 02.11.2014
6
HT Kognitif Yaşlanma/Demans
Menapoz sırasındaki kognitif duruma Htnin
etkisi kanıtlar karışıktır
Menapoz sırasında ETnin episodik hafıza veya
“executive” fonksiyonlara etkisi yoktur
WHI Memory Study - 65-79 yaş arası HT
kullanımı ile artmış demans
HT hiçbir yaşta kognitif yaşlanma veya demansın
önlenmesi veya tedavisi için önerilmemelidir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Prematür Menapoz/ Prematür
Over Yetmezliği
50 yaş üzerinde HT kullanan kadınlardan
çıkartılan veriler genç postmenapozal kadınlar
için kullanılmamalıdır.
HT bağlı riskler genç kadınlarda daha düşük,
yararlar daha fazladır.
HT veya oral contraseptiflerin kullanımı
menapozun medyan yaşına kadar devam etmeli
ve sonrasında tekrar değerlendirilmelidir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT Total Mortalite
Menapozdan hemen sonra başlandığında total
mortalite azalır.
Hem ET hem de EPT 60 yaşından önce
başlanıldığında total mortaliteyi %30 azaltır
NAMS position statement. Menopause 2012.
Hormon tedavisi riskleri
EPT vs ET
(10,000 Kadında yılda 65-74 Yas arası)
60
50
40
30
20
10
0
HRT faydaları
9 57
4
34
6
USPSTF
WHI
5 6
Hip Vert Colon
Kalça Kırıgı Omurga Kırıgı Kolon kanseri

7. 02.11.2014
7
60
50
40
30
20
10
0
HRTnin yolaçtıgı olaylar
(10,000 Kadında yılda 65-74 Yas arası)
3
USPSTF
WHI
18
7 1.5 12
53.5
0 8
8
CAD Stroke VTE Breat Cholecys
KKH Inme VTE Meme kanseri Kolesistit
PRATİK
TEDAVİ KONULARI
NAMS position statement. Menopause 2012.
Sınıf vs Spesifik Ürün Etkisi
Tüm östrojenler ortak özellikler taşır ancak
özgün nitelikleri de olabilir.
Aynısı progestogenler için de doğrudur
RKÇ olmadığında, bir ajan için olan veri aynı
hormon ailesindeki tüm ajanlara
genelleştirilmelidir.
Daha fazla çalıma gereklidir
NAMS position statement. Menopause 2012.
Estrojen eşdeğerleri
Climacteric 2005;8(Suppl 1):3–63
KEE M 17 E EV EE 17 E flaster 17 E jel
0.625mg 1 mg 1 mg 5μg 0.05mg 35μg/gün
http://www.empr.com/oral-and-transdermal-estrogen-dose-equivalents/article/266787/
Standard ve düşük doz östrojen Tedavileri
(menapozal semptomlara yönelik)
Ürün Standard – Doz Düsük doz
(mg/g) (mg/g)
Oral
Konjuge ekinin östrojen 0.625 0.3, 0.45
Esterifiye östrojen 0.625 0.3
17b-estradiol 1.0 0.5
Estropipate 0.625 -
Transdermal
17b-östradiol 0.05 0.0375, 0.025
Standard ve düşük doz östrojen + progesteron
Tedavileri (menapozal semptomlara yönelik)
Ürün Standard – Doz Düsük doz
(mg/g) (mg/g)
Oral
KEE/MPA 0.625/2.5, 0.625/5.0 0.3/1.5, 0.45/1.5
17 b- estradiol/norethindrone acetate 1.0/0.5 -
17 b- estradiol/norgestimate 1.0/0.09 -
Ethinyl estradiol/norethindrone acetate 0.005/1.0 -
Transdermal
17 b- estradiol/norethindrone acetate 0.05/0.25,0.05/0.14 -

8. 02.11.2014
8
Progestogen Endikasyonu
Primer menopoz- sistemik ET den
endometriumun korunması
Intakt uterusu olan sistemik ET kullanan
kadınlarda yeterli progestogen önerilmelidir.
Progestogen genellikle vaginal atrofide
kullanılan düşük doz lokal ET için kullanılmaz
NAMS position statement. Menopause 2012.
Endometrial korunma
Östrojen dozu
(mg/g)
Progestrojen dozu
(mg/g)
- 17 b-östradiol 1.0 Norethindrone
acetate
- EE 0.001, 0.0025 0.1, 0.2, 0.5
- Transdermal
östradiol
0.025, 0.0125
Kurman RJ, et al. Obstet Gynecol 2000; 96:373-379
Brynhildsen J, et al. Menopause 2002;9:137-144
Standart östrojen ile kullanılması gereken
min. progestogen dozu
Menopause, Volume 10(2).March 2003.113-132
Doz Uygulama yolu
Terapötik amaç bireyin tedavi hedefleri,
faydalar ve riskler ile tutarlı en düşük etkili
östrojen dozunu, rahim varsa da uygun
progestogen verilmesidir
Düşük dozların daha az yan etkileri vardır ve
standart dozlara göre daha iyi fayda-risk
oranları vardır ancak düşük dozlar uzun
dönem çalışmalar ile test edilmemiştir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
Doz Uygulama yolu(2)
Tüm ET uygulama yolları menapozal semptomları
etkili şekilde tedavi eder.
Oral yol dışındaki uygulamalar oral kullanıma göre
hem avantaj hem de dezavantaj sağlayabilir (RKÇ
sonuçları yoktur)
Transdermal ET düşük DVT, inme ve MI ile ilişkilidir
Endometrial koruma için birçok progestogen
seçeneği vardır
NAMS position statement. Menopause 2012.
Bio-eşdeğer Hormon Tedavisi (BHT)
Birçok test edilmiş, onaylanmış HT ürünleri
yumurtalıklardan yapılan hormonlara benzer
hormonlar içerir.
“BHT” özel birleştirilen formulasyonlar içerir
Custom BHT birkaç hormonu birleştiri ve standard
olmayan uygulama yolları kullanılır
Birleştirilmiş BHT ve tükürük hormon testi
önerilmemektedir
NAMS position statement. Menopause 2012.

9. 02.11.2014
9
Bio-eşdeğer Hormon Tedavisi(2)
BHT etkinlik, güvenlilik, batch satadardı veya
saflık açısından test edilmemektedir
BHT paketlerinde fayda ve riskleri açıklamalıdır
Birleştirilmiş HT sadece onaylanmış ürünlere
allerjisi olan kadınlarda kullanılmalıdır
NAMS position statement. Menopause 2012.
TEDAVİ UYGULAMALARI
NAMS position statement. Menopause 2012.
Kullanım süresi
3-5 yıl EPT kullanımı ile artmış meme kanseri risk
insidansı ve mortalite
ET ile erken postmenapozal kullanım ile artmamış
meme kanseri; decrease
found after hiatus in estrogen exposure
ET ile, erken kullanım ile potansiyel KAH and KKH
faydaları
EPT menapozdan uzak dönemde başlanıldığında
artmış KKH riski
NAMS position statement. Menopause 2012.
Kullanım süresi (2)
EPT kullanımını uzatmak şu durumlarda
kabul edilebilir:
• Bunu isteyen kadınlarda potansiyel riskler ve
faydaların iyi bilinmesi
• Alternatif tedavilerin uygun olmadığı veya
kabul edilemez yan etkiler olduğunda
osteoporoza bağlı kırıkların önlenmesinde
NAMS position statement. Menopause 2012.
Kesilmesi
3 yıl EPT kullanımı sonrası kesilmesi:
Kardiovasküler olaylar, kırıklar, kolon kanseri
oranları plasebo ile benzer
Tüm kanserlerde ve meme kanseri
mortalitesinde artış
3 yıl ET kullanımı sonrası kesilmesi :
KKH, DVT, inme, kalça kırığı, kolorektal kanser,
veya total mortalitede artış yok
Meme kanserindeki azalma devam eder
Kesilmesi (2)
Tüm mortalite nedenleri için her ikisi için de
HR nötr
HT kesildiğinde vazomotor semptomlarda
%50 tekrarlama olasılığı
Semptomların tekrar görülmesi birden kesme
ile doz azaltarak kesmede benzer
HT devam kararı bireyselleştirilmelidir
NAMS position statement. Menopause 2012.

10. 02.11.2014
10
HT Pratik yaklasımlar
50-55
SD-HT
VS DD-HT
Perimenopoz
40 45 50 55 60 65 70 80
Yas
- prematur
menopoz
- ovaryen
dysgenezi
SD-HT
SD-HT
55-65 y.
DD-HT
65 y.
Ultra düsük doz HT
vs Alternatif
Tedaviler
HT Pratik yaklasımlar
Ne zaman
- semptomlar
- vazomotor semptomlar : - siddeti
- süresi
- Vulvovaginal semptomlar : Lokal ET
- Osteoporozis :
- siddetli : SD-ET
- hafif : DD-ET
- genç yas + semptomlar : SD-ET
- ileri yas
- menapozal semptomlar yok
: alternatif tedavi
-menopozal semptomlar var
: DD-ET
HT Pratik yaklasımlar
Uterus yok
- 50 yas
- SD - ET
- 50 yas
- DD-ET
- semptomların siddetine baglı
HT Pratik yaklasımlar
Uterus var
Yas
- Genç (Prematur menapoz, ovaryen disgenezi): SD-HT
- Ileri yas: DD-HT
Nasıl
- agızdan– sadece E – histerektomize kadın
- E + P siklik ardısık
- Perimenopoz
- Erken menopoz
- E + P sürekli kombine
- Postmenopoz
SD DD
-Transdermal :
- Geçirilmis hepatit öyküsü
SD
50μg
DD
25μg
Ultra DD
12.5 μg
14 μg
- anormal karaciger enzimleri
- jel
- krem – vulvovaginal
- suppository
- halka
- implant
- nazal
- ­ TG
SD – 15 mg.
DD – 7.5 mg.
Sonuçlar Öneriler
HT kullanım kararı bireyselleştirilmelidir
Kadının sağlık ve yaşam kalitesi öncelikleri ve
kişisel VTE, KKH,inke, ve meme kanseri riskleri
dikkate alınmalıdır
NAMS position statement. Menopause 2012.

11. 02.11.2014
11
Sonuçlar Öneriler(2)
EPT ve ET için kullanım süresi önerileri
farklıdır :
EPT için, süre 3-5 yıl kullanım ile artmış meme
kanseri riski ve meme kanseri mortalitesi
nedeniyle sınırlıdır
ET için, ortalama 7 yıl kullanım ve sonrasındaki 4
yıl takipte daha iyi fayda-risk profili, bu da
kullanım süresinde daha esnek olmayı sağlar
NAMS position statement. Menopause 2012.
Sonuçlar Öneriler(3)
ET vulvar ve vaginal atrofi için en etkili
tedavidir; sadece vaginal semptomlar
varlığında düşük doz lokal vaginal ET önerilir
Prematür veya erken menopoz olan kadınlar
menapoz medyan yaşa kadar (51 y) HT
kullanabilir; daha uzun kullanım
semptomların yönetimi için düşünülmelidir
NAMS position statement. Menopause 2012.
Sonuçlar Öneriler(4)
WHI çalışmasında ET meme kanser riskini
arttımasa da, meme kanseri hastalarında
güvenlik verileri yetersizdir; bir RKÇ rekürans
oranlarında artış bildirmiştir
Hem transdermal hem düşük doz oral
östrojen düşük VTE ve inme riskine sahiptir
ancak RKÇ halen yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2012.
Dikkatiniz için teşekkür ederim.
Tamam..Östrojen haplarını internet üzerinden almak
belki de iyi bir fikir degildi…
tevfik@yoldemir.com