Postmenopausal hormonal treatment - To whom and when?

1. 02.12.2016
1
Postmenopozal hormon
kullanımı - ne zaman? kime ?
Dr Tevfik Yoldemir
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.
Üreme Endokrinolojisi ve İnfetilite B.D.
tevfik@yoldemir.com
HT & Vazomotor Semptomlar
ET ± progestojen menapoza bağlı vazomotor
semptomlar için en etkili tedavidir
Hemen hemen tüm sistemik HT ürünleri
vazomotor semptomların giderilmesi için
onaylanmıştır
NAMS position statement. Menopause 2012.

2. 02.12.2016
2
HT & Vaginal Semptomlar
ET orta ve şiddetli vulvar ve vaginal atrofide
en etkili tedavidir
Birçok sistemik HT ve lokal vaginal ET ürünleri
bu semptomların tedavisi için mevcuttur
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Seksüel Fonksiyon
Düşük doz lokal ET vaginal dokudaki hissi ve
kan akımını arttırarak ve lubrikasyonu
iyileştirerek seksüel memnuniyeti
iyileştirmektedir.
HT diğer seksüel fonksiyon problemlerinin tek
tedavisi için önerilmemektedir ( azalmış libido
gibi)
NAMS position statement. Menopause 2012.

3. 02.12.2016
3
HT & İdrar yolları sağlığı
Lokal ET overaktif mesanesi olan bazı kadınlarda
faydalı olabilir
İdrar yolları enfeksiyonları için sadece vaginal ET
etkilidir
Sistemik ET stres inkontinansı kötüleştirebilir veya
tetikleyebilir
Ultradüşük-doz transdermal ET inkontinans üzerine
etkisi yoktur
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Yaşam kalitesi
HT yaşam kalitesini arttıcı olarak
onaylanmasa da, HT semptomatik kadınlarda
sağlığa bağlı yaşam kalitesini iyileştirebilir
Asemptomatik kadınlarda HT nin sağlığa bağlı
yaşam kalitesini iyileştirdiği belirsizdir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

4. 02.12.2016
4
HT & Osteoporoz (1)
HT kırık riskini ( kalça, omurga, omurga dışı)
postmenopozal kadınlarda azaltmıştır (WHI)
Birçok sistemik HT ürünü postmenopozal
osteoporozu önlemek için onaylanmıştır
Osteporozun tedavisi için hiçbir HT ürünü
onaylanmamıştır
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Osteoporoz (2)
Alternatif tedaviler uygun olmadığında uzatılmış
HT kullanımı osteoporotik kırık riski yüksek
kadınlar için uygun olabilir.
Uzun süreli HT riskleri gözönünde
bulundurulmalıdır.
Kemik kütlesi üzerine olan HT yararları tedavi
kesilmesinden sonra hızla kaybolur
NAMS position statement. Menopause 2012.

5. 02.12.2016
5
Postmenapozal osteoporoz önleme
• ET
– CE oral, başlama dozu 0.3 mg /gün
– Östradiol TD, başlama dozu 0.05 mg /haftada 2
• EPT
– CE/MPA oral, başlama dozu 0.3 mg/1.5 mg /gün
Kimlere test yapılmalı?
• ACP, NAMS, AACE, NOF farklı rehber kitaplar
• 65 yaş ve üzeri tüm kadınlar
• Kırığı olan Postmenopozal kadınlar
• Medikal nedenli kemik kaybı
• Ek risk faktörleri olan 50 yaş üzeri
postmenopozal kadınlar

6. 02.12.2016
6
Osteoporozis risk faktörleri
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.js
p?country=6
• FRAX kullanılarak kırık riski hesaplanan kadınlar
şu şekilde gruplanabilir:
– Düşük risk – Hasta 5 yıl veya klinik durumuna göre
daha erken tekrar değerlendirilir.
– Orta risk- KMY ölçülmelidir ve kırık riski bireysel risk
müdahale eşiğinin üstünde mi altında mı
hesaplanmalıdır
– Yüksek risk- KMY bakılmaksızın hastaya tedavi
başlanabilir. Ancak genç postmenopozal kadınlarda
KMY bakılması doğru olabilir.

7. 02.12.2016
7
Omurga KKY
JAMA 2002;287:2668-2676
Omurga KKY
JAMA 2002;287:2668-2676

8. 02.12.2016
8
Omurga KKY- ultra-düşük doz
transdermal estradiol (0.014 mg/g)
Obstet Gynecol 2004;104:443–51
Tüm kalça KKY- ultra-düşük doz
transdermal estradiol (0.014
mg/g)
Obstet Gynecol 2004;104:443–51

9. 02.12.2016
9
HT & Koroner kalp hastalığı
ET rahimi olmayan erken dönem
postmenapozal kadınlarda KKH ve koroner
arter riskini azaltabilir.
HT hiçbir yaş grubundaki kadınlarda koroner
koruma için önerilmemektedir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & İnme
Hem ET ve EPT iskemik inme riskini arttırır
ancak hemorajik inme riski üzerine etkisi
yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2012.

10. 02.12.2016
10
HT & Venöz Tromboemboli
Oral HT postmenapozal kadınlarda VTE riskini
arttırır
VTE risk HT başlanmasından kısa bir süre
sonra ortaya çıkar (1-2 yıl) ve zamanla azalır
60 yaş öncesi kadınlarda hem EPT hem ET ile
düşük VTE riski vardır
Transdermal ve düşük oral HT dozları ile
muhtemel düşük VTE riski . RKÇ kanıt yok
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Diabetes Mellitus
HT yeni başlangıçlı DM azaltır, ancak önleme için
hiçbir HT ürünü onaylanmamıştır.
Peri- veya postmenopozal
kadınlarda DM önleme için HT nin primer
endikasyon olarak önerilmesini sağlayacak yeterli
kanıt yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2012.

11. 02.12.2016
11
HT & Endometrial Kanser
Rahimi olan postmenopozal kadınlarda
karşılanmamış sistemik ET doz ve kullanım
süresine bağlı olarak artmış endometrial kanser
riski ile ilişkilidir.
Endometrial kanser öyküsü olan kadınlarda HT
önerilmemektedir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Meme Kanser
3-5 yıldan daha uzun EPT kullanımı meme
kanseri tanısını arttırmaktadır
Sürekli ve ardışık progestogen kullanımı
arasında EPT riskinin farklı olup olmadığı
belirsizdir
EPT ve az da olsa ET meme hücrelerinin
proliferasyonunu, meme ağrısını ve
mamografik dansiteyi arttırır.
NAMS position statement. Menopause 2012.

12. 02.12.2016
12
HT & Meme kanseri (2)
EPT mamografilerin tanısal değerlendirmesini
bozabilir.
Meme kanseri tanısı EPT bırakılmasından 3 yıl
sonrasında azalır.
EPT alan kadınlarda plasebo alanlara göre
meme kanseri mortalitesi yüksektir.
Menapozdan hemen sonra EPT başlayan
kadınlar da artmış meme kanseri riski vardır,
ancak 5 yıldan daha fazla ara olanlarda risk
artmamıştır.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Meme kanseri (3)
WHI çalışmasının ET kolunda ortalama 7.1 yıl
kullanım sonrasında artmış kanser riski
görülmemiştir.
Meme kanseri hastalarında ET ve EPT
kullanımı rekürans riskini arttırmaktadır.
NAMS position statement. Menopause 2012.

13. 02.12.2016
13
Meme kanseri
tanı riskini
arttıran faktörler
www.yoldemir.com
Meme kanser skoruna göre risk profili
www.yoldemir.com

14. 02.12.2016
14
Stockholm çalışması-
Rekürans veya ölüm
European Journal of Cancer (2013) 49, 52– 59
Stockholm çalışması-
Rekürans veya ölüm
European Journal of Cancer (2013) 49, 52– 59

15. 02.12.2016
15
Lancet 2004; 363: 453–55
Hormon alan ve almayan gruplarda yeni
meme kanseri görülme zarar riski (HR)
HT & Over Kanseri
HT ve over kanser risk ilişkisi tartışmalıdır
WHI çalışmasında EPT kullananlarda over kanseri
riski artmıştır ancak istatistiksel anlama
erişmemektedir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

16. 02.12.2016
16
HT & Akciğer kanseri
WHI çalışmasında 7.1 yıldan daha fazla EPT
kullanımı ile küçük hücreli akciğer kanseri
dışındaki kanserlerde anlamlı artış
görülmemiştir.
EPT kullanımı ile akciğer kanseri mortalitesi
yüksektir.
ET ile insidans ve mortalitede artış izlenmemiştir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & duygudurum ve Depresyon
Klinik depresyon yokken duygudurum üzerine
HT etkisi kanıtları karışıktır.
EPT içindeki progestogenler PMS, PMDD veya
klinik depresyon öyküsü varken duygudurumu
kötüleştirebilir.
HT antidepresan olarak önerilmemelidir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

17. 02.12.2016
17
HT & Kognitif Yaşlanma/Demans
Menapoz sırasındaki kognitif duruma HTnin
etkisi ile ilgili kanıtlar karışıktır
Menapoz sırasında ETnin episodik hafıza veya
yönetimsel fonksiyonlara etkisi yoktur
WHI Memory Study - 65-79 yaş arası HT
kullanımı ile artmış demans
HT hiçbir yaşta kognitif yaşlanma veya demansın
önlenmesi veya tedavisi için önerilmemelidir.
NAMS position statement. Menopause 2012.
HT & Prematür Menapoz/ Prematür
Over Yetmezliği
50 yaş üzerinde HT kullanan kadınlardan
çıkartılan veriler genç postmenapozal kadınlar
için kullanılmamalıdır.
HT bağlı riskler genç kadınlarda daha düşük,
yararlar daha fazladır.
HT veya oral contraseptiflerin kullanımı
menapozun medyan yaşına kadar devam etmeli
ve sonrasında tekrar değerlendirilmelidir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

18. 02.12.2016
18
HT & Total Mortalite
Menapozdan hemen sonra başlandığında total
mortalite azalır.
Hem ET hem de EPT 60 yaşından önce
başlanıldığında total mortaliteyi %30 azaltır
NAMS position statement. Menopause 2012.
Hormon tedavisi riskleri

19. 02.12.2016
19
EPT vs ET
0
10
20
30
40
50
60
Hip Vert Colon
Kalça Kırığı Omurga Kırığı Kolon kanseri
HRT faydaları
(10,000 Kadında yılda 65-74 Yaş arası)
9 57
4
34
6
USPSTF
WHI
5 6

20. 02.12.2016
20
0
10
20
30
40
50
60
CAD Stroke VTE Breat Cholecys
KKH Meme kanseriVTEİnme Kolesistit
HRTnin yolaçtığı olaylar
(10,000 Kadında yılda 65-74 Yaş arası)
7 1.5 12
53.5
3
0 8
USPSTF
WHI
18
8
PRATİK
TEDAVİ KONULARI
NAMS position statement. Menopause 2012.

21. 02.12.2016
21
Sınıf vs Spesifik Ürün Etkisi
Tüm östrojenler ortak özellikler taşır ancak
özgün nitelikleri de olabilir.
Aynısı progestogenler için de doğrudur
RKÇ olmadığında, bir ajan için olan veri aynı
hormon ailesindeki tüm ajanlara
genelleştirilmelidir.
Daha fazla çalıma gereklidir
NAMS position statement. Menopause 2012.
Estrojen eşdeğerleri
Climacteric 2005;8(Suppl 1):3–63
KEE M 17β E EV EE 17β E flaster 17β E jel
0.625mg 1 mg 1 mg 5µg 0.05mg 35µg/gün
http://www.empr.com/oral-and-transdermal-estrogen-dose-equivalents/article/266787/

22. 02.12.2016
22
Standard ve düşük doz östrojen Tedavileri
(menapozal semptomlara yönelik)
Konjuge ekinin östrojen 0.625 0.3, 0.45
Esterifiye östrojen 0.625 0.3
17ββββ-estradiol 1.0 0.5
Estropipate 0.625 -
Ürün Standard – Doz Düşük doz
(mg/g) (mg/g)
Oral
Transdermal
17ββββ-östradiol 0.05 0.0375, 0.025
Standard ve düşük doz östrojen + progesteron
Tedavileri (menapozal semptomlara yönelik)
KEE/MPA 0.625/2.5, 0.625/5.0 0.3/1.5, 0.45/1.5
17 ββββ- estradiol/norethindrone acetate 1.0/0.5 -
17 ββββ- estradiol/norgestimate 1.0/0.09 -
Ethinyl estradiol/norethindrone acetate 0.005/1.0 -
Ürün Standard – Doz Düşük doz
(mg/g) (mg/g)
Oral
Transdermal
17 ββββ- estradiol/norethindrone acetate 0.05/0.25,0.05/0.14 -

23. 02.12.2016
23
Progestogen Endikasyonu
Primer menopoz- sistemik ET den
endometriumun korunması
Intakt uterusu olan sistemik ET kullanan
kadınlarda yeterli progestogen önerilmelidir.
Progestogen genellikle vaginal atrofide
kullanılan düşük doz lokal ET için kullanılmaz
NAMS position statement. Menopause 2012.
Endometrial korunma
Östrojen dozu
(mg/g)
Progestrojen dozu
(mg/g)
- 17 β-östradiol 1.0 Norethindrone
acetate
- EE 0.001, 0.0025 0.1, 0.2, 0.5
- Transdermal
östradiol
0.025, 0.0125
Kurman RJ, et al. Obstet Gynecol 2000; 96:373-379
Brynhildsen J, et al. Menopause 2002;9:137-144

24. 02.12.2016
24
Standart östrojen ile kullanılması gereken
min. progestogen dozu
Menopause, Volume 10(2).March 2003.113-132
Doz & Uygulama yolu
Terapötik amaç bireyin tedavi hedefleri,
faydalar ve riskler ile tutarlı en düşük etkili
östrojen dozunu, rahim varsa da uygun
progestogen verilmesidir
Düşük dozların daha az yan etkileri vardır ve
standart dozlara göre daha iyi fayda-risk
oranları vardır ancak düşük dozlar uzun
dönem çalışmalar ile test edilmemiştir.
NAMS position statement. Menopause 2012.

25. 02.12.2016
25
Doz & Uygulama yolu(2)
Tüm ET uygulama yolları menapozal semptomları
etkili şekilde tedavi eder.
Oral yol dışındaki uygulamalar oral kullanıma göre
hem avantaj hem de dezavantaj sağlayabilir (RKÇ
sonuçları yoktur)
Transdermal ET düşük DVT, inme ve MI ile ilişkilidir
Endometrial koruma için birçok progestogen
seçeneği vardır
NAMS position statement. Menopause 2012.
Bio-eşdeğer Hormon Tedavisi (BHT)
Birçok test edilmiş, onaylanmış HT ürünleri
yumurtalıklardan yapılan hormonlara benzer
hormonlar içerir.
“BHT” özel birleştirilen formulasyonlar içerir
Custom BHT birkaç hormonu birleştiri ve standard
olmayan uygulama yolları kullanılır
Birleştirilmiş BHT ve tükürük hormon testi
önerilmemektedir
NAMS position statement. Menopause 2012.

26. 02.12.2016
26
Bio-eşdeğer Hormon Tedavisi(2)
BHT etkinlik, güvenlilik, batch satadardı veya
saflık açısından test edilmemektedir
BHT paketlerinde fayda ve riskleri açıklamalıdır
Birleştirilmiş HT sadece onaylanmış ürünlere
allerjisi olan kadınlarda kullanılmalıdır
NAMS position statement. Menopause 2012.
TEDAVİ UYGULAMALARI
NAMS position statement. Menopause 2012.

27. 02.12.2016
27
Kullanım süresi
3-5 yıl EPT kullanımı ile artmış meme kanseri risk
insidansı ve mortalite
ET ile erken postmenapozal kullanım ile artmamış
meme kanseri; decrease
found after hiatus in estrogen exposure
ET ile, erken kullanım ile potansiyel KAH and KKH
faydaları
EPT menapozdan uzak dönemde başlanıldığında
artmış KKH riski
NAMS position statement. Menopause 2012.
Kullanım süresi (2)
EPT kullanımını uzatmak şu durumlarda
kabul edilebilir:
• Bunu isteyen kadınlarda potansiyel riskler ve
faydaların iyi bilinmesi
• Alternatif tedavilerin uygun olmadığı veya
kabul edilemez yan etkiler olduğunda
osteoporoza bağlı kırıkların önlenmesinde
NAMS position statement. Menopause 2012.

28. 02.12.2016
28
Kesilmesi
3 yıl EPT kullanımı sonrası kesilmesi:
Kardiovasküler olaylar, kırıklar, kolon kanseri
oranları plasebo ile benzer
Tüm kanserlerde ve meme kanseri
mortalitesinde artış
3 yıl ET kullanımı sonrası kesilmesi :
KKH, DVT, inme, kalça kırığı, kolorektal kanser,
veya total mortalitede artış yok
Meme kanserindeki azalma devam eder
Kesilmesi (2)
Tüm mortalite nedenleri için her ikisi için de
HR nötr
HT kesildiğinde vazomotor semptomlarda
%50 tekrarlama olasılığı
Semptomların tekrar görülmesi birden kesme
ile doz azaltarak kesmede benzer
HT devam kararı bireyselleştirilmelidir
NAMS position statement. Menopause 2012.

29. 02.12.2016
29
40 50 55 60 65 70 8045
Yaş
- prematur
menopoz
- ovaryen
dysgenezi
SD-HT
SD-HT
Perimenopoz
50-55
SD-HT
VS DD-HT
55-65 y.
DD-HT
> 65 y.
Ultra düşük doz HT
vs Alternatif
Tedaviler
HT Pratik yaklaşımlar
Ne zaman
- semptomlar
- vazomotor semptomlar : - şiddeti
- süresi
- Vulvovaginal semptomlar : Lokal ET
- Osteoporozis :
- şiddetli : SD-ET
- hafif : DD-ET
- genç yaş + semptomlar : SD-ET
- ileri yaş
- menapozal semptomlar yok
: alternatif tedavi
-menopozal semptomlar var
: DD-ET
HT Pratik yaklaşımlar

30. 02.12.2016
30
HT Pratik yaklaşımlar
Uterus yok
-< 50 yaş
- SD - ET
-> 50 yaş
- DD-ET
- semptomların şiddetine bağlı
HT Pratik yaklaşımlar
Uterus var
Yaş
- Genç (Prematur menapoz, ovaryen disgenezi): SD-HT
- İleri yaş: DD-HT

31. 02.12.2016
31
Nasıl
- ağızdan– sadece E – histerektomize kadın
- E + P siklik ardışık
- Perimenopoz
- Erken menopoz
- E + P sürekli kombine
- Postmenopoz
-Transdermal :
- Geçirilmiş hepatit öyküsü
SD
50µµµµg
DD
25µµµµg
Ultra DD
12.5 µµµµg
14 µµµµg
- anormal karaciğer enzimleri
- jel
- krem – vulvovaginal
- suppository
- halka
- implant
- nazal
- ↑↑↑↑ TG
SD – 15 mg.
DD – 7.5 mg.
SD DD
Sonuçlar & Öneriler
HT kullanım kararı bireyselleştirilmelidir
Kadının sağlık ve yaşam kalitesi öncelikleri ve
kişisel VTE, KKH,inke, ve meme kanseri riskleri
dikkate alınmalıdır
NAMS position statement. Menopause 2012.

32. 02.12.2016
32
Sonuçlar & Öneriler(2)
EPT ve ET için kullanım süresi önerileri
farklıdır :
EPT için, süre 3-5 yıl kullanım ile artmış meme
kanseri riski ve meme kanseri mortalitesi
nedeniyle sınırlıdır
ET için, ortalama 7 yıl kullanım ve sonrasındaki 4
yıl takipte daha iyi fayda-risk profili, bu da
kullanım süresinde daha esnek olmayı sağlar
NAMS position statement. Menopause 2012.
Sonuçlar & Öneriler(3)
ET vulvar ve vaginal atrofi için en etkili
tedavidir; sadece vaginal semptomlar
varlığında düşük doz lokal vaginal ET önerilir
Prematür veya erken menopoz olan kadınlar
menapoz medyan yaşa kadar (51 y) HT
kullanabilir; daha uzun kullanım
semptomların yönetimi için düşünülmelidir
NAMS position statement. Menopause 2012.

33. 02.12.2016
33
Sonuçlar & Öneriler(4)
WHI çalışmasında ET meme kanser riskini
arttımasa da, meme kanseri hastalarında
güvenlik verileri yetersizdir; bir RKÇ rekürans
oranlarında artış bildirmiştir
Hem transdermal hem düşük doz oral
östrojen düşük VTE ve inme riskine sahiptir
ancak RKÇ halen yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2012.
Dikkatiniz için teşekkür ederim.
tevfik@yoldemir.com
Tamam..Östrojen haplarını internet üzerinden almak
belki de iyi bir fikir değildi…