Trombofilinin Tekrarlayan Gebelik Kayıplarındaki Rolü

1. Trombofili’nin Tekrarlayan
Gebelik Kayıplarındaki Rolü
Dr. Ayhan SUCAK
www.tmftpkongre2012

2. Tekrarlayan gebelik kaybı
TANIM
• European Society for Human Reproduction
and Embryology
• “20 haftalık amenoreden önce gelişen ve
birbirini izleyen 3 veya daha fazla gebelik
kaybı”
Jauniaux E et al Hum Reprod
2006:21:2216-2222

3. Tekrarlayan gebelik kaybı
• Tanımda üç veya daha fazla düşük olsa da, iki
düşük sonrası en azından değerlendirmenin
dikkate alınması konusunda çoğunlukla fikir
birliği vardır
• Ardışık olmayan düşükler sporadik spontan
düşükler olarak tanımlanır

4. TGK sebepleri
• Trombofili
• Uterus anormallikleri
• Endokrin Hastalıklar
• Kromozom anormallikleri
• İnfeksiyonlar
• İdyopatik

5. Trombofili tanımı
‘’ Tromboza eğilim ‘’
Tromboz oluşumunu kolaylaştıran kalıtsal veya
edinsel nedenlerin meydana getirdiği klinik
tablolardır

6. Tekrarlayan gebelik kaybı
Epidemiyoloji
• Gebeliklerin % 15’i gebelik kaybı ile
sonuçlanmaktadır
• Gebelerin % 1’ i ise tekrarlayan gebelik kaybı
tanımına uyar
• TGK olgularının %55-62 sinin etyolojisinde bir
koagülasyon problemi olduğu iddia ediliyor
• İzole düşüklerin ise %90 ında kromozom
anormallikleri rol oynuyor

7. Fizyopatoloji
• Utero-plasental dolaşımda trombozlar
• İnflamasyon
• Plasenta yetmezliği

8. TGK trombofili ilişkisi
• Sebep sonuç ilişkisi gerçekten var mı ?
• Aspirin ve/veya heparin verilmeli mi ?
• Bu konuda son derece çelişkili sonuçlar vardır
• Çalışmaların dahil edilme ölçütleri, dizaynları
farklı ve heterojen
• Prospektif rastgellenmiş ( Randomize)
çalışmalar sınırlı (ilk çalışma 2010)

9. TROMBOFİLİLER
• Kalıtsal
– Faktor V Leiden (FVL)
mutasyonu
– Protrombin gen mutasyonu
(G20210A),
– Protein C eksikliği
– Protein S eksikliği
– Antitrombin III (ATIII)
eksikliği
– Methylenetetrahidrofolat
reduktaz mutasyonu
(MTHFR)
• Edinsel
– Antifosfolipid sendromu
• Primer
• Sekonder
Antiphospholipid antibodies and
reproduction.William H. Kutteh.

10. Kalıtsal trombofililer
• Faktör V Leiden
• MTHFR mutasyonu
• Protrombin gen mutasyonu
• Antitrombin III eksikliği
• Protein C eksikliği
• Protein S eksikliği

11. FVL
• Toplumda heterozigot mutasyon sıklığı % 4-13
• Bir büyük meta-analizde diğer nedenlerin
dışlanabildiği olgularda FVL ile TGK arasında
ilişki saptanmış (2003)
• Hayvan modellerinde thrombomodulin’den
yoksun ve Protein C yolağı olmayan farelerde
9 haftadan önce gebelik kaybı olduğu
gösterilmiştir.

12. 2006
79 çalışmalık bir metaanaliz

14. Protrombin gen mutasyonu
• Avrupa nüfusunun %2-3ünde görülen bir
mutasyon
• Daha önceden venöz tromboz olan gebelerde
sıklığı %17
• Avrupa kaynaklı pek çok olgu- kontrol
çalışmasında TGK ile ilişki saptanamamış
Amerikadan NIH kaynaklı prospektif bir kohort çalışmasında 4000 olguda (2010) ;

16. MTHFR mutasyonu
• Bu mutasyon sonucunda homosisteinin
methionine dönüşümü engellenir
• Hiperhomosisteinemi oluşur
• Homosistein endotel fonksiyonlarını bozar
• Sonuçta tromboza yatkınlık oluşur

18. • Toplam 1818 hastayı kapsayan 8 çalışmanın
meta-analizinde TGK ile MTHFR mutasyonu
arasında ilişki saptanamamıştır
• Oysa homosisteinle tromboz arasında ilişki
olduğu kuşkusuzdur
MTHFR mutasyonu
Kelly Mc Namee et al, Best Practice &
Clinical Research Clinical Obstetrics and
Gynaecology 2012 26:91-102

20. AT III eksikliği
• AT III: trombin başta olmak üzere pek çok
aktive olmuş koagülasyon proteinini nötralize
eder
• Eksikliği 1:600-1000 sıklıkta görülmektedir
• İlk bulunan ve trombojenik potansiyeli en
yüksek olan genetik trombofili etkenidir

21. • Erken çalışmalar kötü obsterik öykü ile AT III
eksikliği arasında ilişki saptamışsa da daha
sonra TGK ile ATIII eksikliği arasında bir sebep
sonuç ilişkisini kanıtlamak mümkün
olmamıştır.
AT III eksikliği

22. Protein C/S eksikliği
• 52 olguluk küçük bir seride
• TGK olan grupta Protein S eksikliği gebelik
kaybı olmayan gruba göre 2 kez daha sık
görülüyor
• Ancak bu durum istatistiksel anlam taşımıyor

23. TEDAVİ EDELİM Mİ ?

24. • Gebelik + trombofilisi olan 50 kadın 65 gebelik
• Enoxaparin : gebelik boyunca ve postpartum
4-6 hafta
• 41/61 gebelik ( %75) canlı doğum
• Tedavi almadıkları bir önceki gebeliklerinde
canlı doğum % 20
2003

25. 2003

26. 2003
Enoxaparinle canlı doğum oranı 26/37 iken (%70) tedavi edilmeyen olgularda canlı doğum
oranı 21/48 ( % 43.8) olarak bulundu

30. Kazanılmış trombofililer
• Antifosfolipid sendromu
– 1980 lerde tanımlanmış bir otoimmun hastalık
– Otoantikorlar endotel hücreleri, monosit ve
trombositlerde aktivasyona yol açıyor
– Doku faktörü ve TxA2 fazla miktarda açığa çıkıyor
– TGK, plasental yetmezlik, preeklampsiye yol
açabiliyor

31. Kelly Mc Namee et al, Best Practice &
Clinical Research Clinical Obstetrics and
Gynaecology 2012 26:91-102

32. AFAS
• AFAS lı olgulardan %90 ında gebelik kaybı
• Gebelikte antikardiolipin antikor sıklığı %2.7-7
• Gebelik kaybı riskini 3 - 9 kat arttırıyor
• Plasenta ve desiduada mikrotrombüsler
saptanıyor
• AFAS da kompleman aktivasyonu ve tromboz
gelişimi arasında doğrudan ilişki var

33. • İn vitro çalışmalar
– AFA varlığında endometrium hücrelerinin desidual
hücrelere dönüşmesini sağlayan sinyal iletim
mekanizmalarının da etkilendiğini
– HCG salgısının olumsuz etkilendiğini
– Oluşan inflamatuar yanıt ile trofoblastların zarar
gördüğünü göstermiştir.

38. • Heparin osteoporoz yapıyor
• DMAH in yan etkileri daha az ve daha seyrek
enjeksiyon gerektiriyor
• Aspirin de aslında masum değil gastroşizis
insidansını arttırıyor

40. Women with 0–1
pregnancy losses
Women with
2–3
pregnancy
losses
Women
with >4
pregnancy
losses
Trombofili etkeni kadar obstetrik öyküdeki düşük sayısı da önemli

41. Kılavuzlar

42. Hangi gebelerde trombofili taraması
yapalım ?

50. TEDAVİ ?

52. √
X

54. Tekrarlayan gebelik kayıplarının antikoagülan ile tedavisini önermiyor

55. ÖZET

56. Teşekkürler…