Sekilas tentang gagal jantung, pengaruh gagal jantung terhadap parameter farmakokinetik, efek gagal jantung kepada pengaturan dosis.

1. REGIMEN DOSIS PADA GAGAL
JANTUNG (HEART FAILURE)
Farmakokinetik KLINIK
Taofik Rusdiana, PhD., Apt
Drug Delivery and Disposition,
Dept of pharmaceutics, Faculty of Pharmacy
Universitas Padjadjaran

2. Gagal Jantung
Heart failure
Slides are a static portrait.
Audience is passive and cannot interact.
• Heart failure adalah suatu
keadaan fatofisiologi
dimana jantung rusak
apapun penyebabnya, tidak
kuat lagi memompa darah
bagi kebutuhan jaringan2
tubuh lainnya atau selama
aktivitas normal sehari-hari.
Salah satu penyebab teratas kematian di
negara maju & akan meningkat di masa
depan
Heart failure juga dinyatakan sebagai
kerusakan yang progressif akibat dari
tidak berfungsinya ventricular kiri dan
akhirnya dekompensasi jantung

3. Apa yang terjadi secara farmakokinetik bagi pasien gagal ginjal?
hipoperfusi organ dapat
mempengaruhi ABSORPSI dari
saluran pencernaan,
DISTRIBUSI ke dalam jaringan
dan ELIMINASI obat baik oleh
hati atau ginjal.
PK Kebanyakan obat
akan berubah pada
pasien gagal
jantung
• Ikatan obat di dalam plasma dan
jaringan,
• Aliran darah ke organ2 eliminasi obat
• Intrinsic activity of drug elimination.

4. Point-point penting :
CHF dikaitkan dengan HIPOPERFUSI
pada berbagai organ termasuk tempat2
klirens obat seperti hati dan ginjal
Hal itu membawa kpd kongesti organ
seperti pada liver dan dinding usus.
Perubahan utama pada farmakokinetik
obat yang mengalami CHF adalah
penurunan volume distribusi dan
penurunan clearance
Perubahan waktu paruh eliminasi
tergantung kepada perubahan pada Vd
dan Cl dan tingkat dari perubahan itu
1
2
3
t ½ = 0,693 x Vd/Cl

5. .....Important Points
Perubahan PK karena CHF ini tidak
selalu dapat diprediksi , namun efek
bersih dari Penurunan Vd dan CL
lebih signifikant terjadi dibandingkan
subyek sehat.
Perubahan dianggap penting bila
terjadi pada obat dengan index
terapeutik sempit seperti digoxin,
dan obat2 antiaritmia (lidocain,
prokainamid
Hal ini memerlukan pengurangan
pada dosis awal dan pemeliharaan.
Peningkatan t ½ menyebabkan
pelambatan tercapainya Css.
4
5
6

6. Perubahan PK ini tdk terlalu penting utk
obat-obat yang yg respon klinik nya cepat
seperti diuretics dan vasodilator IV seperti
inhibitor nitrates and phosphodiesterase.
Dalam hal ini Dosis dapat diberikan dalam
jumlah yang normal.
7
8
Interaksi dapat terjadi secara langsung misalnya penurunan kliren ginjal
digoksin oleh captopril dan kuinidin atau secara tidak langsung misalnya
melalui hipokalemia yang diinduksi diuretik yang memperparah aritmia yang
terkait dengan digoxin dan antiaritmia seperti quinidine dan procainamide.
Tidak semua reaksi merugikan obat yg terjadi
pada CHF diakibatkan krn perubahan PK,
namun juga bisa karena interaksi obat yang
penting

7. Perubahan-perubahan
PK karena CHF

8. Farmakokineti (PK) : studi ttg efek tubuh terhadap obat.
PK dapat berubah karena perubahan keadaan fisiologi seperti usia.
Perubahan semakin penting terutama dalam penggunaan obat pada
anak2 (pediatrik) atau lansia (geriatrik).
PK juga berubah pada keadaan penyakit seperti gagal ginjal, sirosis
hati, malabsorpsi, CHF.
Konsep umum perubahan PK karena Patofisiologis tubuh

9. Memahami prinsip yang menentukan PK suatu obat sangat penting
untuk :
mengatur dosis obat secara benar pada individu pasien dan
menginterpretasikan efek merugikan atau kegagalan terapi.
Hal ini lebih penting terutama untuk golongan obat yang memiliki
batas yang sempit antara konsentrasi terapeutik dan toksis (narrow
therapeutic index).

10. Heart Failure (HF)
HF (Gagal Jantung) merupakan karakter
sindrom klinik dengan tanda dan gejala
turunnya kardiak output dan meningkatnya
kongesti organ.
Sirkulasi tidak mampu membawa oksigen dan
makanan pada tingkat kecepatan yang
memadai persyaratan metabolisme jaringan.

11. Penyebab CHF...
Penyebab paling umum dari CHF adalah CAD (penyakit arteri
koroner) karena menyebabkan terjadinya iskemia fokal dan
nekrosis jantung; penyakit miokardial yang mengakibatkan
hipokanesia difus atau penyakit valvular jantung yang
menyebabkan tekanan dan volume menjadi overload.
terjadi paling banyak pada kelompok lansia.

12. PERUBAHAN PK
Perubahan PK terjadi karena AGING yang juga berinteraksi dengan
berbagai perubahan akibat gagal jantung itu sendiri.
CHF menyebabkan hipertensi paru dengan peningkatan tekanan
pengisian jantung sebelah kanan yang secara langsung
mengakibatkan pada kongesti pada hati, GI dan ginjal.
Lebih lanjut berakibat pada pengurangan kardiak output sesuai
dengan perfusi ke organ.
perubahan ini dapat mengubah secara langsung PK obat meski
perubahan ini tidak selalu dapat diprediksi secara tepat.

13. ABSORPSI & CHF
Abs terjadi sepanjang GIT tetapi yg paling dominan adalah
bagian atas usus halus.
Abs tergantung :
- fisikokimia obat
- aliran darah pada GIT
- luar permukaan usus halus
- pengosongan lambung
- motilitas usus

14. #fisikimia obat :
Obat yg larut lemak akan diabsorpsi dengan cepat melalui
mekanisme difusi pasif
obat larut air : diabsorpsi secara aktif (transport aktif) dan terjadi
lebih lambat dan tidak sempurna.
#perfusi :
faktor penentu kecepatan dalam abs yg cepat dr obat larut lemak
# setiap peningkatan kecepatan pengosongan lambung atau
gerakan usus akan meningkatkan kecepatan penghantaran obat
ke tempat absorpsinya pada bagian atas usus halus dan karena
itu kecepatan absorpsi dari obat larut lemak akan meningkat.

15. Kecepatan absorpsi tidak perlu berkorelasi dengan jumlah
obat yang diabsoprsi, tetapi akan menentukan waktu obat
mencapai konsentrasi puncak (tmaks).
Pada kondisi CHF, waktu pengosongan
lambung akan menurun melalui aktivasi
sistem syaraf simpatis, atau via obat-obatan
(opiat, antikolinergik, antihistamin dan
antidepresan trisiklik).
Kongesti dan udema usus karena CHF juga
menyebabkan MALABSORPSI.

16. ABSORSPI pada tempat lain
Abs pada jaringan otot, tergantung kepada :
• sifat fisika-kimia obat
• keadaan umum sirkulasi dan aliran darah melalui otot
Beberapa obat seperti Fenitoin dapat mengkristal atau membentuk
endapan secara lokal,
sementara yang lain seperti digoksin atau diazepam sukar larut
dalam media air, sehingga absorpsinya buruk.
Oleh karena itu pemberian IM sebaiknya dihindari untuk obat-obat
seperti digoksin dan kuinidin pada pasien2 CHF.
Namun, Obat-obat yang larut dalam cairan interstisial seperti
streptomisin, akan tampak diabsorpsi dengan cepat.

17. FIRST PASS METABOLISM
BA ditentukan oleh proses pre-disposisi dan
metabolisme lintas pertama.
Setelah diabsorpsi, utk obat2 yang diberikan
secara oral dapat dimetabolisme di dinding
usus atau di hati atau dikeduanya.
Hingga 50% obat2an dimetabolisme setelah
pemberian oral dan oleh karena itu tidak
mencapai sistem sirkulasi.
Utk meningkatkan
Biavailabitas obat2 tsb,
dapat dilakukan dengan
memberikan secara long
term dengan MDR
sehingga tercapai C steady
state .
Hal ini bs terjadi krn sistem
monooksigenase yang
jenuh pada pemberian
berulang.

18. Cl ditentukan aliran darah hepatik
FPM meningkat, maka BA menurun, dapat disebabkan karena :
• induksi sistem enzim monooksigenase spt pada
tirotoksikosis
• obat-obatan penginduksi enzim spt barbiturat, fenitoin,
alkohol, rifampisin dan obat2 penurun gula.
Obat-obatan dimetabolisme di dinding usus diantaranya :
ester-ester penisilin (pivamsilin)
Obat-obat dimetabolisme di dinding lambung seperti salbutamol dan
etiloestradiol

20. Clearance, Hepatic Metabolism and Renal Excretion
Pada CHF terjadi hal-hal berikut :
 Penurunan aliran darah dalam hati
 Peningkatan kongesti vena
Kongesti hati :
Mempengaruhi obat yang tingkat ekstraksi hepatiknya
rendah seperti warfarin dan teofilin
Reaksi konjugasi by asetilator
Asetilator yang rendah, akan meningkatkan BA obat spt
pada hidralazin dan procainamid

21. Ekskresi renal obat ditentukan oleh :
• Kecepatan filtrasi glomerular,
• Konsentrasi plasma
• Ukuran molekul senyawa
Renal clearance :
Hasil bersih dari filtrasi dan sekresi aktif atau reabsorpsi di dalam
tubula

22. Pada gagal jantung kongestif, sistem
renin-angiotensin memainkan peran
penting dalam mempertahankan laju
filtrasi glomerulus pada pasien yang
perfusi ginjalnya sangat terganggu
(tekanan perfusi ginjal <70mm Hg).
Efek ini dicapai secara independen dari
efek sistem ini terhadap tekanan darah
sistemik, menunjukkan bahwa mungkin
dimediasi oleh vasokonstriksi arteriol
eferen, sehingga mempertahankan
tekanan hidraulik kapiler glomerulus
walaupun hipotensi ringan.
pada gagal jantung, Karena aliran darah hati dan aktivitas enzim
berkurang secara bermakna daripada fungsi ginjal, toksisitas obat
terjadi lebih mudah dengan obat-obatan yang dimetabolisme di hati
dari pada dengan yang dieliminasi oleh ginjal

23. Volume distribusi
Volume distribusi merupakan konsep teoritis yang didefinisikan sebagai
volume plasma dimana jumlah (dosis) obat akan memerlukan
untuk terdistribusi di dalamnya, untuk mencapai konsentrasi
plasma terukur.
Dikarenakan faktor-faktor seperti ikatan obat pada protein jaringan
intraseluler, maka Vd selalu lebih besar daripada volume aktual
plasma,
Jumlah dosis muatan (DL) yang dibutuhkan dari suatu obat merupakan
fungsi dari VOLUME DISTRIBUSI

24. Volume distribusi
• Diduga bhw dlm kondisi CHF, Vd menjadi meningkat, sebagai suatu
kondisi yg dikaitkan dengan retensi cairan.
• Namun tidak demikian kasusnya, karena cairan tertahan di dalam
daerah intertisial, dan tidak dalam posisi saling terhubung dengan
kompartemen sentral.
• Dalam keadaan CHF, justru Vd menurun, dan oleh karenanya
konsentrasi dalam plasma meningkat setelah pemberian DL.
• Jadi direkomendasikan dosis yang lebih rendah untuk pasien CHF
sebagaimana dalam kasus LIDOCAIN.

25. T ½ merefleksikan waktu yang diperlukan
bagi obat agar obat tereliminasi hingga 50%.
Kebanyakan obat mengikuti 1 Kompartemen,
dimana jumlah obat yang dihilangkan dari
tubuh sebanding dengan konsentrasinya.
Pada saat kecepatan masuknya obat dan
eliminasi setimbang, maka C mencapai
keadaan steady state (ss).
Lama nya obat mencapai konsentrasi ss
adalah tergantung t1/2, yakni 4-5 kali t1/2
nya.
WAKTU PARUH ELIMINASI (T1/2)
T1/2 = 0,693 Vd/Cl
Persamaan ini menjelaskan bahwa
dalam keadaan CHF dimana Cp
dalam darah meningkat, maka t1/2
tidak harus menjadi lebih besar.
Karena perubahan Vd akan
diimbangi dengan perubahan Cl. Vd
semakin turun, maka CL pun turun,
sehingga tidak mengubah t1/2.
T½ eliminasi tergantung kepada
Volume distribusi dan klirens :

26. ss, tercapai setelah 4-5 x t½. sehingga utk obat2 yg t ½ nya lama diperlukan seminggu
atau lebih utk tercapai Css, semisal digoksin atau warfarin.
Peningkatan dosis tidak akan menghasikan waktu tercapainya Cpss lebih pendek,
namun memberikan konsentrasi obat terapeutik lebih besar.
Dalam kondisi CHF :
 Vd lebih rendah, sehingga beberapa obat harus diberikan DL yang lebih rendah utk
menghindari toksisitas.
 DM (Dosis pemeliharaan) juga harus diberikan lebih rendah karena CL juga turun
T ½ bisa juga lebih lama (karena perubahan kecepatan eliminasi), sehingga Cp(ss) akan
tercapai dalam waktu lebih lama. Sehingga dosis harus diberikan secara gradual.
Steady-State vs Loading Dose

27. STUDI KASUS
FUROSEMID
HIDROKLORTIAZID
HIDRALAZIN

28. PK of FUROSEMID
1
2FUROSEMID
Diabsorpsi dengan baik setelah pemberian
oral. Terikat pada protein sebayak 94-98%.
Vd = 0.181 ± 0.105 L/kg
Frusemide is a loop diuretic which
acts by inhibiting active chloride
transport in the ascending limb of
the loop of Henle.
Waktu terjadinya respon sesuai dengan
ekskresi obat melalui urin
3 Mula kerja obat 5‘ (IV) dan 30’ (oral)
4 Waktu puncak Ae 90 -180 menit
5 Durasi aksi = 4-6 jam
6 T1/2 = 64-84 menit
7 Dieliminasi secara utuh mll ginjal = 63%;
1/3 eliminasi mll feces
Vd = 1,8 %

29. EFEK CHF pada PK FUROSEMID
1
2
Absoprsi berlangsung kurang sempurna dan
variasinya sangat tinggi
Lag time meningkat (86,7 vs 37,4 menit)
3 Cmaks lebih rendah, tetapi jumlah yg
diabsorpsi sama diantara pasien CHF dan
DHF
4 Terjadi perubahan pada fisiologi usus, spt
udema dinding usus, pengosongan
lambung tertunda, gerakan motilitas usus
menurun dan mengurangi aliran darah
splanchnic
Mengikuti 2 kompartemen
Absorpsi berlangsung pada 2
kecepatan yang berbeda,
dikarenakan adanya lag time
5 Vd tidak berubah secara significant
6 T1/2 mungkin berubah menjadi 2x lebih
lama menjadi 143-205 menit
7 Renal clearance = 0,048 ± 0,0054 L/h

30. EFEK CHF pada PD FUROSEMID (FS)
1
2
Respon FS pada pasien CHF menjadi
kurang tajam (blunted)
Kurva C thd waktu menjadi lebih
rendah dan bergeser ke kanan
3 PD nya berubah, sensitifitas renal
tubulus thd obat berubah.
4 Perubahan kecepatan
penghantaran obat pada tubulus
ginjal juga memegang peranan
penting
Absorpsi FS pada CHF menjadi
berkurang khususnya
kecepatannya, bukan jumlah
yg diabsorpsi
Penyesuaian dosis lebih
didasarkan kepada respon
kliniknya, dari pada perubahan
PK nya

33. PK of Hydrochlorothiazide
Hydrochloro
thiazide
Absorpsi Oral hingga 60-80%; tmaks =
1,5-5 jam; Durasi aksi = 8-12 jam. Lebih
dari 90% obat diekskresikan secara utuh
via ginjal; t1/2 = 5,6-14,8 jam.
Hydrochlorothiazide acts by
inhibiting the active reabsorption
of chloride in the cortical portion
of the thick ascending limb of the
loop of Henle
1 Absoprsi GI berkurang pada 3 dari 7
pasien CHF (21-37% dari dosis oral)
2 Renal Cl menurun 0,6-11,22 vs 19,14-
20,70 pd sukarelawan sehat
PK HCT pada pasien CHF dapat BERUBAH
Absoprsi oral HCT dapat tidak layak pada
pasien CHF terutama pada level CHF berat.

34. PK of Hydralazine
Hydralazine
Diabsorpsi dengan baik secara oral, mengalami first-
pass metabolisme yang tinggi, dan konsentrasi
plasma puncak mencapai 30 hingga 120 menit
setelah administrasi.
Hydralazine adalah vasodilator
arteri yang digunakan secara
tradisional dalam pengobatan
hipertensi, tetapi penggunaannya
telah diperluas untuk mengurangi
afterload dalam pengobatan
gagal jantung kronis, terutama
dalam kombinasi dengan nitrat
Metabolisme hidralazin berlangsung rumit dan terjadi
terutama oleh asetilasi, meskipun oksidasi dan konjugasi
adalah jalur metabolis alternatif. Asetilasi, yang terjadi di hati,
ditentukan secara genetik , dan seseorang dapat berupa
fenotif asetilator cepat atau lambat. Ketersediaan hayati
berkisar antara 26 hingga 55%, tergantung pada kecepatan
asetilasi (lebih rendah pada asetilator cepat). Vd Hydralazine
adalah sekitar 1,34 ± 0,791L / kg.
Ada juga konjugasi hidralazin non-hepatik dengan ketoasid
endogen yang mengarah ke pembentukan hidrazon.
Hydralazine piruvat hidrazon adalah produk 30 hingga 40%
dari dosis hidralazin yang diberikan.

35. PK of Hydralazine akibat CHF
Hydralazine memiliki waktu paruh 1 - 3 jam pada org sehat.
Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, penyerapan
tampaknya tidak berubah setelah dosis oral tunggal
(Hanson et al. 1983), tetapi waktu paruh eliminasi menjadi
dua kali lipat.
Ini mungkin disebabkan
oleh gangguan
metabolisme hati
terkait dengan gagal
jantung
Namun, satu penelitian
menyimpulkan bahwa
gagal jantung per se
tampaknya hanya
memiliki efek total
sederhana pada
konsentrasi hidralazin
setelah dosis oral
tunggal yang kecil.
Cl dari dosis IV tunggal hidralazin rata-rata 1,77 ± 0,48 L /
jam / kg, yang sesuai dengan yang terlihat pada individu
sehat (Crawford et al. 1985).
Dosis hidralazin harus dijaga tetap rendah, karena reaksi
sistemik lupus erythematosus muncul hingga 10,4%
pasien yang menerima 200 mg / hari (Cameron & Ramsay
1984)

36. Pengaturan Dosis Hydralazine akibat CHF
Ada variabilitas intersubject yang besar dalam kebutuhan dosis untuk
pasien dengan gagal jantung kongestif (100 hingga 800 mg/hari) dan
dosis yang diperlukan lebih tinggi daripada dalam pengobatan
tekanan darah tinggi
Perubahan farmakokinetik tampaknya bukan satu-satunya penjelasan
tetapi mungkin ada hiporesponsivitas vaskular.
Pemantauan hemodinamik adalah panduan yang lebih baik untuk
terapi pada mereka yang membutuhkan dosis lebih tinggi dari 200
mg/hari. Toleransi spesifik obat dapat terjadi ketika menerima terapi
jangka panjang.