ĐIỀU TRỊ SUY TIM Tác dụng sớm của nhóm ARNI. Minh họa lâm sàng GS HUỲNH VĂN MINH,Phó Chủ tịch Hội Tim mạch Việt nam Suy tim là một bệnh lý phổ biến Tần suất: • 1-2% dân số trưởng thành ở các nước phát triển, >10% ở những người hơn 70 tuổi 1 Tỷ lệ mới mắc: • Toàn cầu – 2 triệu ca mới/năm, HK: 650,000 ca mới/năm2 Tử suất: • Tử vong trong 30 ngày đầu, năm đầu và 5 năm sau nhập viện do suy tim cấp là 10.4%, 22%, and 42.3%,3 Nhập viện: • Hơn 1 triệu nhập viện mỗi năm tại Mỹ3 • Tái nhập viện do mọi nguyên nhân trong tháng đầu khoảng 24.4%4 Tại Việt Nam: • Tuy chưa có con số thống kê chính xác nhưng ước tính có 320.000 đến 1.6 triệu người suy tim cần điều trị

1. ĐIỀU TRỊ SUY TIM
Tác dụng sớm của nhóm ARNI.
Minh họa lâm sàng
GS HUỲNH VĂN MINH, MD. PhD., FACC, FAsCC, MISH
Phó Chủ tịch Hội Tim mạch Việt nam
GS.TS. Huỳnh văn Minh, ĐHYD Huế
VN1907004579

2. Disclosure
Presenter’s Name: Huynh van Minh
Last 12 month Relevant Financial Relationships:
• Receives a financial support for speaking from Novartis, Servier.
• Employed as Cardiologist physician at Hue University of Medicien and
Pharmacy.
Relevant Nonfinancial Relationships:
• Societies member of VNHA, ACC, ISH, APHRS
The presentation is prepared with support from Novartis
References will be provided by speaker upon request.
hinhanhykhoa.com

3. ĐẶT VẤN ĐỀ
GS.TS. Huỳnh văn Minh, ĐHYD Huế

4. Ca lâm sàng
•Nguyễn thị Th., 63 tuổi, Quãng Trị
•Bệnh mạch vành đã đặt stent DES/ LAD
( 2010) và cấy máy CRT ( 2016).
•NYHA III.
•Sinh hóa: bình thường.
•ECG: nhịp máy dẫn tốt

5. Sau 2 năm điều trị nội khoa tích cực, triệu chứng và chỉ số EF cải
thiện nhưng chậm ( EF: 20-35%)

6. Quyết định thay UCMC bằng Sacubitril/Valsartan 100mg ngày 1 viên
( sáng ½ viên chiều ½) từ tháng 10/6/2018.

7. Sau 3 tháng, ngày 28/9/2018 triệu chứng cải thiện nhanh: bênh nhân
khỏe hơn, NYHA III giảm độ, chỉ số EF tăng 46%.

8. ARNI & ĐIỀU TRỊ SUY TIM
GS.TS. Huỳnh văn Minh, ĐHYD Huế

9. Suy tim là một bệnh lý phổ biến
Tần suất:
• 1-2% dân số trưởng thành ở các nước phát triển, >10% ở những
người hơn 70 tuổi 1
Tỷ lệ mới mắc:
• Toàn cầu – 2 triệu ca mới/năm, HK: 650,000 ca mới/năm2
Tử suất:
• Tử vong trong 30 ngày đầu, năm đầu và 5 năm sau nhập viện do suy
tim cấp là 10.4%, 22%, and 42.3%,3
Nhập viện:
• Hơn 1 triệu nhập viện mỗi năm tại Mỹ3
• Tái nhập viện do mọi nguyên nhân trong tháng đầu khoảng 24.4%4
Tại Việt Nam:
• Tuy chưa có con số thống kê chính xác nhưng ước tính có 320.000 đến 1.6 triệu
người suy tim cần điều trị
1. McMurray et al. European Heart Journal 2012;33:1787–1847; 2. Yancy et al. JACC 2013;62:e147–239;
3. Go AS, et al. Circulation 2013;127:e6–e245; 4. Krumholz HM et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:407-413.

10. Tỉ lệ tử vong do suy tim vẫn còn cao mặc dù có nhiều
phương pháp điều trị nhằm cải thiện tử vong
▪Tỷ lệ sống còn của ST mạn được cải thiện với các thuốc điều trị 1
16%
(4.5% ARR;
mean follow
up of 41.4
months)
SOLVD-T1,2
34%
(5.5% ARR;
mean follow up
of 1.3 years)
CIBIS-II3
Giảmnguycơtửvongsovói
điềutrịgiảdược
30%
(11.0% ARR;
mean follow
up of 24
months)
RALES4
17%
(3.0% ARR;
median
follow-up of
33.7
months)
CHARM-
Alternativ
e5
ACEI
*
β-
blocker*
MRA
*
ARB*
1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302;
3. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13; 4. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709-17;–50;
5. Granger et al. Lancet 2003;362:772–6; 6. Go et al. Circulation 2014;129:e28-e292;
7. Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 8. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402
▪ Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong vẫn cao đáng kể: ~50% bệnh nhân chết trong
▪ vòng 5 năm sau khi được chẩn đoán6–8
hinhanhykhoa.com

11. (R)evolution of Heart Failure Treatment
Palliative Neurohormonal
Drugs Drugs
Pre-1980 1980s 1990s
Devices
2000s
ARNI
2010s 2016
Sensing
Devices
LVAD
Digitalis ACE-I
Diuretics
ICDs
b-Blockers
CRT, CRT-D
ARNI
MR-Antagonists
Transplantation Ivabradine
Ruschitzka HFA 2016

12. Quá trình phát triển điều trị Suy tim
hinhanhykhoa.com

13. ANP/BNP2
Dãn mạch;  độ cứng thành mạch4
CNP
(endothelium)3
Tác dụng có lợi của natriuretic peptides
trong điều trị suy tim
 Giảm kích thích giao cảm2
 Vasopressin2
 Nhu cầu muối và nước2
 Mất Na+/H2O 2
 Aldosterone2
 Renin2
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8;
3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 5. Gardner et al.
Hypertension 2007;49:419–26;
6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24;
8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34;
 Phì đại2,5–7
 Tăng sinh nguyên bào sợi
4,8,9
ANP và BNP được phóng thích từ tim, CNP được phóng thích từ mạch máu 1,2
Dãn mạch2,3,4
 Kháng lực mạch hệ thống4
 Áp lực động mạch phổi4
 Áp lực giường mao mạch
phổi4
 Áp lực trong nhĩ P 4
ANP=atrial natriuretic peptide;
BNP=B-type natriuretic
peptide; CNP=C-type
natriuretic peptide;
NP=natriuretic peptide

14. ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide;
cGMP=cyclic guanosine monophosphate; GTP=guanosine triphosphate; NPR=neprilysin receptor
1. Mangiaficoet al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 3. Yamahara et al., PNAS,
2003, 100:3404-09. 4. Yamamoto et al. ,AJP, 1997, 273: H2406-14. 5. Clarkson et al., Clin Science 1995: 88: 159-64. 6.
Kasama et al., Eur. Heart. J. 2008: 29:1485-94. 7.Volpe et al., Clin Science, 2016: 130:57-77. 8. Levin et al. N Engl J Med
1998;339;321–8;.
Natriuretic peptides bị thoái giáng bởi men protease
là neprilysin
NPR-A
GTP
ANP and BNP
NPR-C
Endocytosis
Inactivation of
NPs7
Receptor
recycling
Cardiomyocytes1
cGMP
NPR-B
Endothelial cells1
GTP
cGMP
⚫ Vasodilation1,2
⚫ Antihypertrophy1,2
⚫ Antiproliferation2
⚫ Vascular
regeneration1
⚫ Venodilation1
⚫ Antifibrosis1
ANP
BNP
CNP
Inactive
cleavage
products
CNP
Natriuretic peptide
degradation and clearance
NEP
Neprilysin
Natriuretic peptide signaling and effects
⚫ Vasodilation1,2
⚫ Antihypertrophy1,2
⚫ Antiproliferation2
⚫ Vascular regeneration3
⚫ Myocardial relaxation4,5
⚫ Diuresis, natriuresis1,2
⚫ Antiapoptosis6
⚫ Anti-aldosterone1,2
⚫ Renin secretion inhibition7
⚫ Reduced sympathetic tone8
⚫ Lipolysis7
hinhanhykhoa.com

15. Giãn mạch
 Huyết áp
 Hoạt tính giao cảm
 Mức Aldosterone
 Xơ hóa
 Phì đại
 Lợi niệu
Inactive
fragments
ANP, BNP, CNP, các peptides
vận mạch khác*
AT1 Receptor
Co mạch
 Huyết áp
 Hoạt tính giao
cảm
 Mức Aldosterone
 Xơ hóa
 Phì đại
Angiotensinogen
(tổng hợp ở gan)
Ang I
Ang II
RAAS
Sacubitril/Valsartan ức chế đồng thời NEP (qua hoạt tính của LBQ657) và
ức chế thụ thể AT1 (qua hoạt tính của valsartan)
Sacubitr
il/Valsa
rtan
Sacubitril
(AHU377; tiền chất)
Ức chế tác dụng
Tăng tác dụng
LBQ657
(Ức chế NEP)
OH
O
HN
O
HO
O
Valsartan
N
NHN
N
N
O
OH
O
*Neprilysin substrates listed in order of relative affinityfor NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP
Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy2002;22:27–42;
Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;
Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6

16. Burnett et al. Circ HF 2017
hinhanhykhoa.com

17. Tóm tắt cập nhật khuyến cáo của ESC và ACC
về vai trò ARNI trong điều trị suy tim
ACC, trường môn tim mạch học Hoa Kì; AHA, Hội tim mạch Hoa Kì; ARB,
chẹn thụ thể angiotensin II, ARNI, ức chế thụ thể angiotensin và
neprilysin; ESC, Hội tim mạch Châu Âu; NYHA, Hội tim mạch thành phố
New York
1) Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw128; 5) Entresto
(sacubitril/valsartan) [Summary of Product Characteristics]; 8) Yancy et al. J Am Coll Cardiol. Published
21 May 2016. doi:10.1016/j.jacc.2016.05.011; 11) Entresto (sacubitril/valsartan) [Full Prescribing
Information]
US Focused Update Recommendations8
Mức I
BR
Chiến lược điều trị ức chế renin-angiotensin với UCMC (mức độ bằng
chứng: A), hoặc ARB(mức độ bằng chứng: A), hoặc ARNI (mức độ bằng
chứng: B-R) phối hợp với chẹn bêta và kháng aldosterone – được khuyến
cáo cho những bệnh nhân suy tim mạn với EF giảm để làm giảm bệnh suất
và tử suất.
Mức I
BR
Ở những bệnh nhân suy tim EF giảm còn triệu chứng có thể dung nạp
được ƯCMC hoặc ARB, khuyến cáo thay thế bằng ARNI để giảm thêm
bệnh suất và tử suất.
ESC Guideline Recommendations1
Mức I
B
Sacubitril/valsartan được khuyến cáo thay thế UCMC để giảm thêm
tỉ lệ tử vong và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim ngoại trú
còn triệu chứng bất kể đã được tối ưu điều trị với UCMC, chẹn bê-
ta và kháng aldosteroned

18. Khuyến cáo điều trị ESC 2016 :
khởi trị với ƯCMC và chẹn bêta
hinhanhykhoa.com

19. ƯCMC làm giảm tử vong, nhập viện và triệu chứng

20. Chẹn thụ thể AGII: thường được xử dụng
khi không dung nạp ƯCMC do bị ho
hinhanhykhoa.com

21. Chẹn bêta giảm tử vong mọi nguyên do
và nhập viện trong Suy tim EF giảm

22. Kháng lợi tiểu trong điều trị suy tim

23. Khuyến cáo điều trị ESC 2016 :
Phối hợp với MRA

24. Hạn chế sử dụng của MRAs trong Suy tim EF giảm:
phối hợp SThM và Tăng Kali máu

25. Nghiên cứu SHIFT: Tăng nguy cơ TV tim mạch và
nhập viện ST có gia tăng nhịp tim trong ST nhịp xoang

26. Tần sô tim càng cao phối hợp giảm sống còn trong nhịp xoang
nhưng không giảm trong Rung nhĩ ( trừ phi > 110 lần / phút )

27. Chẹn bêta cải thiện sống còn ở bệnh nhân ST EF giảm
có nhịp xoang nhưng có thể không cải thiện trong Rung nhĩ

29. Ích lợi của ARNi trong Suy tim EF giảm

30. University Medical Center Groningen
2017 Australian Heart Failure Guidelines
hinhanhykhoa.com

31. ARNI có tác dụng sớm trong
điều trị không?

32. Tác dụng LCZ696 từ khi nhập viện đến 30 ngày sau

33. Ích lợi sớm của ARNi trong suy tim EF giảm sau 30 ngày
đối với việc giảm thời gian nhập viện đầu tiên do suy tim

34. Nghiên cứu PIONEER HF: An toàn xử dụng ARNi –
bao gồm ƯCMC và UCTT đã dùng ở bệnh nhân STEF giảm

37. Ca lâm sàng 2
•Bệnh nhân Cao văn S., 52 tuổi, Quãng Ngãi
•Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ- Đái tháo đường
typ II.
•NYHA III
•Đặt stent ĐMV 2016.
•Điều trị nội khoa tích cực ( UCMC, MRA…).
•EF: 42-43%

38. Hình ảnh siêu âm và điện tim

39. Triệu chứng cơ năng tồn tại, thay UCTT bằng Sacubitril/Valsartan
100 mg ngày 1 viên. Sau 2 tháng điều trị triệu chứng cải thiện rõ,
cảm giác dễ chịu, NYHA cải thiện tuy EF chưa thay đổi.

40. Sildenafil không có tác dụng trong HFpEF

41. NEAT-HFpEF: không có sự khác biệt với mục tiêu
tiên phát và dự phát với IDNT
(including 6 min walk, QOL, NT-proBNP)
Isosorbide Mononitrate with dose up-titration (30 to 120 mg/day over 4 weeks)
vs. placebo in crossover design

42. EDIFY: không cải thiện với ivabradine
• 179 patients NYHA class II and III, in sinus rhythm, with HR of ≥ 70b.p.m.
• NT-proBNP of ≥ 220pg/mL (BNP ≥80pg/mL) and left ventricular ejection
fraction of ≥45%.
• Ivabradine (or placebo) was titrated to 7.5 mg b.i.d.
• Patients were followed for 8 months on the change and assessed for three co-
primary endpoints: echo-Doppler E/e′ratio, distance on the 6-min walking test
(6MWT), and plasma NT-proBNP concentration.

43. Thuốc RAAS có thể có thể có ích trong suy tim“ giới
hạn”
Lund. CHARM Invest. ESC-HF 2017
Solomon SD et al. Eur Heart J. 2015

44. PARAMOUNT: cải thiện có ý nghĩa một số lĩnh vực với
Sacubitril/Valsartan
Improvement in NT-proBNP
Improvement in NYHA Class
Improvement in Left Atrial Size
Solomon et al. Lancet 2012

45. up to 2 weeks ~240 weeks
LCZ696 200 mg BID
Valsartan 160 mg BID
On top of optimal background medications for
co-morbidities (excluding ACEIs and ARBs)
Valsartan LCZ696
80 mg BID* 100 mg BIDScreening
3–8 weeks
Active run-in period
Target patient population: 4,800 patients with symptomatic HF (NYHA Class II–IV)
and LVEF 45%
Randomization 1:1
Double-blind treatment period
Primary outcome: CV death and total (first and recurrent) HF
hospitalizations (anticipated ~1,721 primary events)
Steering Cmt: S. Solomon, co-Chair, J. McMurray, Co-Chair, I. Anand, F. Zannad, A. Maggioni, M. Packer, M. Zile,
B. Pieske, J. Rouleau, M. Redfield, C. Lam, D. Van Veldhuisen, F. Martinez, J. Ge, H. Krum, M. Pfeffer
NGHIÊN CỨU PARAGON-HF

46. Kết quả bước đầu tác dụng sớm của nhóm
ARNI trong điều trị suy tim
Huỳnh văn Minh & cs. 2018
• 20 bênh nhân, 14 nam , 6 nữ.
• Tuổi: 58.65 ± 12.29.
• Bệnh khi vào: Bệnh cơ tim dãn: 14 . Bệnh cơ tim
thiếu máu cục bộ: 6
• Bệnh kèm: THA: 1. ĐTĐ: 3, cấy CRT: 1, BMV đã
đặt stent: 8, Tạo nhịp vĩnh viễn: 1, Rối loạn lipid:1
• Thời gian điều trị: 3.2 ± 2.1

47. Mạch
HATT
HATTr
0
20
40
60
80
100
120
TRƯỚC
SAU
Biến đổi mạch, HATT, HATTr sau 3 tháng
Mạch HATT HATTr
66.15±8.83***
71.92±10.16*
101.61±19.36***
115.23±18.09**
80.57±10.72**
80.86±12.80*
*: p>0.05 , **: p< 0,001, ***: P< 0.001

48. 2,85±0,37*** 2,3±0,57***
0
10
20
30
40
50
60
70
LVED EF NYHA
Biến đổi LVED và EF, NYHA sau 3 tháng
TRƯỚC SAU
34.16±7.54**
41.53±9.51**
61.61±9.77* 61.31±8.21*
*: p>0.05 , **: p< 0,001, ***: P< 0.01

49. KẾT LUẬN
•Suy tim là biến chứng thường gặp và là nguy
cơ làm gia tăng tỷ lệ tử vong tim mạch ĐTĐ.
•Điều trị suy tim có nhiều tiến bộ về cơ chế
bệnh sinh, thuốc và phương tiện mới.
•Việc ra đời nhóm thuốc ARNI trong điều trị suy
tim đặc biệt với suy tim EF giảm là bước ngoặc
lớn.
• Đáng lưu ý là tác dụng cải thiện sớm tình
trạng suy tim của nhóm thuốc mới này./.

50. Chân thành cám ơn quí Đại biểu.
51GS Huynh van Minh - DHYD Hue-2018