2. ČESKOSLOVENSKÁ s0CIALISTICKÁ
REPUBLIKA
vydáno 15. září 1961 Vyloženo 15. března 1961
PATENTNÍspis č.
100967
Třída 12 , 13
Dr. OTTO STRAUB, BOTTMINGEN a Dr. PAUL ZELLER, NEUALLSCHWIL
(Svýcarsko) - •
způsob přípravy hydrazinových derivátů
Přihlášeno 26. dubna 1960 (Fv 2767-60) Platnost patentu od 26. dubna 1960
Právo přednosti od 30. dubna 1959 (Švýcarsko)
Předložený vynález pojednává o způsobu přípravy hydrazinových derivátů
obecného vzorce:
kde R1 značí vodík nebo acylový zbytek, R2 značí aralkylový zbytek nebo jeden až
sedm uhlíkových atomů, obsahující alicyklický nebo nasycený přímý nebo rozvětvený
alifatický uhlovodíkový zbytek, R3 značí vodík nebo nižší alkylový zbytek a R4 značí
pyridylový zbytek,
a solí těchto sloučenin. Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že
sloučenina obecného vzorce:
R5 | II, . NNH2
kde R1 má stejný význam, jak bylo dříve uvedeno, a Rs značí vodík,
aralkylový zbytek nebo jeden až sedm uhlíkových atomů, obsahující alicyk
lický nebo nasycený přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek,

4. 20
2 100967
së kondensuje s karbonylovou sloučenimou obecného vzorce:
kde R3 a R4 mají stejný význam, jak bylo dříve uvedeno, získaný hydrazon, když R1
značí vodík, se v případě potřeby acyluje, když R5 značí vodík, zavede sezbytek R2 a
po případě se převede, v .
Ve výše uvedených vzorcích může zbytek označený R1 mimo vodíku být také na
příklad alifatický acylový zbytek, jako formyl, acetyl, propionyl, palmityl, pivalyl atd.;
alicyklický acylový zbytek, jako cyklopropamkarbonyl, cyklohexankarbonyl atd.;
monocyklický aromatický acylový zbytek, jako benzoyl, fenacetyl atd.; nebo
heterocyklický acylový zbytek, jako thenoyl, furoyl, isonikotinoyl, pikolinoyl, nikotinoyl
atd. Tyto acylové zbytky mohou být substituované, přičemž jako substituenty jsou
obzvláště vhodné na příklad atomy halogenů, hydroxylové nebo až 4 uhlíkové atomy
obsahující alkoxylové nebo alkylmerkaptové skupiny. Zbytek R5 představuje hlavně
nižší alkylovou skupinu, jako ethyl, isopropyl, sek. butyl, terc. butyl, aralkylový zbytek,
jako benzyl, nebo cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a R3
představuje vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu. R4 může představovat jak 2-
pyridylový, -pyridylový, tak i -pyridylový zbytek. Jako jednotlivé představitele hydrazidů
karbonových kyselin, které mohou být podle vynálezu připraveny, lze jmenovat: 1-
isopropyl2-pyridyl-2)methylenhydrazin 1-isopropyl-2-pyridyl-3)methylenhydrazin 1-
jsopropyl2-pyridyl-4)methylenhydrazin . 1benzyl2-pyridyl4)methylenhydrazin 1-
isopropyl2-cepyridyl4)ethylidenhydrazin 1-benzyl2-pyridyl-4)ethylidenhydrazin 1-
benzoyl-1-isopropyl2-pyridyl-4)methylenhydrazin 1-pchlorbenzoyl1-isopropyl2-
pyridyl4)methylenhydrazin 1-2-thenoyl1-isopropyl2-pyridyl4)methylenhydrazin 1-2-
furoyl1-isopropyl2-pyridyl-4)methylenhydrazin 1-pivalyl-2-pyridyl-4)methylenhydrazin 1-
benzoyl-1-isopropyl2-pyridyl-2]methylenhydrazin 1-pchlorbenzoyl-1-isopropyl2-
pyridyl3)methylenhydrazin 1-benzoyl-1-isopropyl-2-apyridyl2)ethylidenhydrazin 1-
benzoyl-1-isopropyl-2-apyridyl-3)ethylidenhydrazin 1-pivalyl-1-isopropyl2-apyridyl-
4]ethylidenhydrazin 1-benzoyl-1-benzyl2-pyridyl--methylenhydrazin 1-chlorbenzoyl1-
benzyl2-pyridyl4)methylenhydrazin 1-pivalyl-1-benzyl2-apyridyl4)ethylidenhydrazin atd.
V prvním stupni reakce se podle vynálezu kondenzují hydrazinové deriváty vzorce II se
sloučeninami karbonylovými vzorce III. Kondenżace se účelně provádí v rozpouštědle, jako na
příklad v benzenu, v..ethanolu, ve vodě atd., při normální nebo zvýšené teplotě.
Když se používá v prvními stupni neacylovaného hydrazinoderivátu, může být
získaný hydrazon acylován v druhém stupni. Jako acylačních prostředků může být
použito na příklad reaktivních derivátů kyselin, jako halogenidů, zejména chloridů,
esterů nebo anhydridů. Jako anhydridy kyselin jsou vhodné jak symetrické anhydridy,
vytvořené ze dvou molekul kyseliny odpovídající zaváděnému acylovému zbytku, tak . į

5. smíšené anhydridy, na příklad s nižšími alkankarbonovými kyselinami nebo s
monoestery kyseliny uhličité. Jako acylačního prostředku se může také použít volných
kyselin. V takovém případě se kondensace účelně provádí v přítomnosti karbodiimidů.
Ndisubstituované karbodiimidy.

7. 70
100
110
3 100967
používané jako kondensační prostředky, mohou být připraveny na příklad
působením na disubstituované deriváty močoviny ptoluensulfochloridem v
pyridinu. Při reakci podle vynálezu jsou příslušné deriváty močoviny získávány
zpět. Při použití vhodně substituovaných karbodiimidů se tvoří jako vedlejší
produkty takové deriváty močoviny, které se dají snadno oddělit od reakčního
produktu. Reakce se může provádět na příklad při teplotě mezi - a 50° C,
zejména při normální nebo málo zvýšené teplotě.
Když ve vzorci hydrazinového derivátu použitého v prvním stupni R5 značí vodík,
působí se na sloučeninu hydrazonovou, vzniklou kondensací s karbonylovou
sloučeninou, prostředkem obsahujícím zbytek : Zavedení tohoto substituentu se účelně
provádí působením halogenidu vzorce Hal v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu,
obzvláště alkoholátu sodného.
Substituované hydrazinové deriváty získané podle vynálezu mohou být známými způsoby
převedeny působením anorganických nebo organických kyselin, jako na příklad kyseliny solné,
fosforečné, šťavelové, vinné, v příslušné soli.
Získané sloučeniny hydrazinu nebo jejich soli vykazují cenné terapeutické
vlastnosti. Tyto sloučeniny potlačují monoaminoxydázu; jednotliví představitelé vykazují
význačný antidepresivní účinek a při kachexii působí na zvýšení tělesné váhy. -
,54 g 1-benzoyl-1-isopropylhydrazinu se suspenduje v 15 ml 50%ního vodného
ethanolu a pak se přidá roztok 3,53 g pyridinaldehydu v 20 ml 50%ního ethanolu.
Zvolna se zahřeje na teplotu o něco nižší, než je bod varu, pak se nechá vychladnout a
po 24 hodinách se přidá k reakční směsi 100 ml vody. Pak se vyextrahuje etherem,
etherový roztok se vysuší, zahustí se a zbytek se překrystaluje ze směsi vody a
methanolu (11). Takto získaný 1-benzoyl1-isopropyl2-pyridyl-4)methylenhydrazin taje
při 75° C.
Jako výchozí materiál potřebný 1-benzoyl-1-isopropylhydrazim může být připraven takto:
K roztoku 65,6 g bezvodého octanu sodného v 1000 ml 50%ního vodného ethanolu
se přidá 88 g isopropylhydrazinhydrochloridu a konečně 84,8 g benzaldehydu, přičemž
dříve čirý roztok se brzy začne kalit. Reakční směs se po dobu jedné hodiny třepe a
konečně po krátkém stání se vyextrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje
roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, nakonec se vysuší, zahustí a olejovitý
zbytek se předestiluje za vysokého vakua. Přitom se získá 1-isopropyl2-
benzylidenhydrazini, bod varu 80C,07 mm.

8. K roztoku 16,2 g 1.isopropyl2-benzylidenhydrazinu ve 100 ml absolutního benzenu
a 50 ml absolutního pyridinu se přikapává bez přístupu vzdušné vlhkosti roztok 14 g
benzoylchloridu v 25 ml absolutního benzenu, směs se asi dvě hodiny zahřívá asi při
80° C, pak se silně zahustí při teplotě přibližně 40° C a za tlaku přibližně 15 mm. Zbytek
se digeruje velkým množstvím vody a polotuhý produkt se vysuší na hliněném talíři.
Překrystalováním ze směsi methanolu a vody (21) se získá 1-benzoyl1-isopropyl2-
benzylidenhydrazin bodu tání 75,5C.
Suspense 53,2 g 1-benzoyl-1-isopropyl2-benzylidenhydrazinu ve 300 ml vody, 100
ml ethanolu, 10 ml ledové kyseliny octové a 12 g 80%ního hydrazinhydrátu se vaří 60
hodin pod zpětným chladičem, načež se ochladí ledem a nakonec se přidá 67 ml 3 N
kyseliny solné. Vylou

10. 140
150
160
170
čený benzalazin se odsaje a k vodnému roztoku se přidá 50 ml koncentrovaného
roztoku amoniaku. Konečně se silně zahustí ve vakuu vodní
vývěvy při teplotě 4050° C, zbytek se vyjme chloroformem, získaná
suspense se vysuší síranem sodným a filtrát se zahustí k suchu. Zby
tek se suší 24 hodiny ve vakuu nad sírovou kyselinou a z nízko vrou
cího petroletheru se překrystaluje, přičemž se získá 1-benzoyl-1-isopropylhydrazin bodu
tání 56C.
K roztoku 110,5 g isopropylhydrazinhydrochloridu ve 150 ml vody se přidá roztok
82 g bezvodého octanu sodného ve 220 ml vody. Potom se přidá po kapkách 101,7 g.
pyridin4-aldehydu. Po čtyřhodinovém míchání při mírně zvýšené teplotě se nechá
několik hodin stát, nakonec se vyextrahuje etherem, ether se promyje roztokem
kyselého uhličitanu sodného a roztokem kuchyňské soli, vysuší se a zahustí. Zbytek se
vyčistí destilací ve vysokém vakuu, přičemž se získá 1-isopropyl2-
pyridyl4)methylenhydrazin bodu varu 110113° C0,1 mm a bodu tání 6165° C. - . K
roztoku 98 g 1.isopropyl2-pyridyl-4)methylenhydrazinu v 600 ml absolutního benzenu a
300 ml absolutního pyridinu se přikapává po dobu asi jedné hodiny za stálého míchání
bez přístupu vzdušné vlhkosti roztok 84,3 g benzoylchloridu ve 150 ml absolutního
benzenu. Nakonec se zahřívá po dobu asi jedné a půl hodiny na teplotu varu, načež se
silně odpaří ve vakuu vodní vývěvy při 40° C pyridin a benzen, přítomné jako
rozpouštědla, zbytek se vyjme velkým množstvím vody a získaná suspense se dobře
vyextrahuje etherem. Etherový roztok se promyje roztõkem kyselého uhličitanu sodného
a roztokem kuchyňské soli, vysuší se a ether se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje ze
směsi vody a methanolu (2:1). Tak získaný 1-benzoyl1-isopropyl-2-pyridyl-
4)methylenhydrazin taje při 76,577,5° C.
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá, při použití 1-isopropyl2-
pyridyl4)methylenhydrazinu působením acetylchloridu 1-acetyl1-isopropyl2-pyridyl-
4)methylenhydrazin, který po překrystalování z petroletheru (bodu varu mezi 80105° C)
taje při 92,5 až 95,5° C. -
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá při použití 1.isopropyl2-
pyridyl4)methylenhydrazinu acylací pchlorbenzoylchloridern 1-pchlorbenzoyl1-
isopropyl2-pyridyl4)methylenhydrazin, který po překrystalování z petroletheru
(bodu varu mezi 80105° C) taje při 8587,5° C. -

11. Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá při použití 1.isopropyl2-
pyridyl4)methylenhydrazinu acylací 2-thenoylchloridem 1-thenoyl2]1-isopropyl2-
pyridyl-4)methylen -hydrazin, který po opětovaném sražení ze směsi ethanolu a
vody a po překrystalování z petroletheru taje při 79,581° C.
P ří k 1 a d 6 -
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá při použití 1.iso
propyl2-pyridyl-4)methylenhydrazinu acylací isonikotinoylchlorid

13. 180
190
219
5 100967
-chlorhydrátem 1-sonikotinoyl-1-sopropyl-2-pyridyl- )methylenhydrazin bodu tání
108-110° C (po překrystalování ze směsi petroletheru a octanu ethylnatého v
poměru 21). . . . . . . .
200 ml absolutního benzenu a 100 ml absolutního pyridinu se přikapává
za stálého míchání bez přístupu vzdušné vlhkosti roztok 26,1 g 2-furoylchloridu v 50 ml
absolutního benzenu. Směs se zahřívá po dobu jedné a půl hodiny k mírnému varu a
pak se zahustí jak možno nejvíce při 40° C ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se vyjme
malým množstvím ethanolu, promíchá se s velkým množstvím ledové vody; vytvořená
sraženina se odsaje, znovu se rozpustí v ethanolu a přidáním vody se vysrazí a
nakonec ze směsi vody a ethanolu (2:1) se překrystaluje. Tak získaný 1-2furoyl1-
isopropyl2-pyridyl-4)methylenhydrazin taje při 84 až 85° C.
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá při použití 1.iso
1-palmityl1-isopropyl2-pyridyl4)methylenhydrazin, který po opětovném překrystalování
ze směsi vody a ethanolu taje při 50-54° C,
Předmět patentu
1. Způsob přípravy hydrazinových derivátů obecného vzorce:
kde R1 značí vodík nebo acylový zbytek, R2 značí aralkylový zbytek
nebo jeden až 7 uhlíkových atomů obsahující alicyklický nebo na
sycený, přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, R3
značí vodík nebo nižší alkylový zbytek a R4 značí pyridylový zbytek, a solí těchto
sloučenin, vyznačený tím, že se kondensuje sloučenina obecného vzorce:
kde R1 má stejný význam, jak bylo dříve uvedeno, a R5 je vodík, aralkylový
zbytek nebo jeden až sedm uhlíkových atomů obsahující alicyklický nebo
nasycený, přímý nebo rozvětvený, alifatický uhlovodíkový zbytek,
s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce:
CO,
kde. R3 a R4 mají stejný význam, jak bylo dříve uvedeno,
vzniklý hydrazon, když R1 značí vodík, se v případě potřeby acyluje, když Rs značí
vodík, zavede se zbytek R2 a po případě se převede v .

15. - 100967
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se na 1-acyl-1-isopropyl-hydrazin
působí pyridinaldehydem. .
-. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se na 1-acyl-1-benzyl-hydrazin působí
pyridinaldehydem. 4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se na 1-benzoyl1-
isopropylhydrazim působí pyridin4-aldehydem. 3 . . . .
5. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se na pyridinaldehyd působí
hydrazinem obecného vzorce: · . . . . . .
NH, .
kde R2 značí aralkylový zbytek nebo jeden až sedm uhlíkových atomů, obsahující
alicyklický nebo nasycený, přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek, . . . . a
. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že se, získaný hydrazon acyluje. • -
. Způsob podle bodů 5 a 6 vyznačený tím, že se jako hydrazinové sloučeniny
používá isopropylhydrazinu. -
. Způsob podle bodů 5 a 6 vyznačený tím, že se jako hydrazinové sloučeniny
používá benzylhydrazinu.
. Způsob podle bodů 6 až , vyznačený tím, že se acyluje benzoylhalogenidem. - . -
. Severografia, n. p, závod 03