2. 10
ČeskosLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA
Třída 12 25 vydáno 15. července 1961 Vyloženo 15. ledna 1961
PATENTNÍ SPIS č.
100325
Právo k využití vynálezu přísluší státu podle 3 odst. 6 zák. . 54/1957 Sb.
LUBOSLAV STÄRKA, promovaný chemik, a inž. KAREL SYHORA, kandidát chemických věd, oba
PRAHA
Způsob acyloxylace steroidních sloučenin do sousedství dvojné vazby
Přihlášeno 2. července 1960 (Pv 4265-60) Platnost patentu od 2. července 1960
Zavedení hydroxylové, popřípadě acyloxylové skupiny do sousedství dvojné vazby v steroidní
molekule představovalo dosud složitý úkol, vyžadující několikastupňový reakční sled. Použité metody
byly vesměs nespecifické a vhodné pouze pro jednotlivé zvláštní případy (viz L. P. Fieser, M. Fieser:
Steroids, Rheinhold Publishing Comp, New York 1959, str. 225). Nejlépe byla prostudována příprava -7-
hydroxy-, popřípadě acetoxy-derivátů cholestanové řady a -6-acetoxy-derivátů C. P. Balant, M.
Ehrenstein: J. org. Chem. , 1587 (1952) . V posledních letech byl popsán vznik některých sloučenin
tohoto typu (zejména -7-hydroxyderivátů a -6-hydroxyderivátů při působení vhodných mikroorganismů viz
A. Wettstein: Experientia 11, 465 (1955); S. H. Eppstein spolupracovníci: „Vitamin and Hormons, sv. XIV,
Academic Press, New York 1956, str. 359; R. M. Dodson, R. T. Nicholson, R. D. Muir: J. Am. Chem. Soc.
, 6295 (1959).
Postupem podle vynálezu je možno zavádět libovolnou acyloxylovou skupinu do sousedství
kterékoliv dvojné vazby steroidního skeletu, ze
stranního řetězce. Podstatou tohoto způsobu je reakce příslušné nenasycené steroidní látky s
perbenzoanem terc.butylnatým a žádanou organickou kyselinou v přítomnosti katalytických
množství solí těžkých kovů, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla za teplot od 20 do
200o C.
3.
4. 2 100325
Jako kyselé komponenty lze s výhodou použít nižších alifatických kyselin (např. mravenčí,
octové, propionové, máselné, valerové a isovalerové, kapronové apod.) či hydroaromatických
(cyklopentanonkarbonové, cyklopentanonoctové, cyklohexanonkarbonové. V . inertním
prostředí (např. v toluenu či xylenu) bez přidání kyselé složky vznikají příslušné
benzoyloxyderiváty. Jako katalysátory reakce se nejlépe osvědčují kobaltnaté či měďnaté a
měďné soli, s výhodou odvozené od těch kyselin, kterých bylo použito k acetoxylaci.
Reakci lze provádět na steroidních derivátech různě substituovaných, aniž by ostatní běžné
substituenty (např. ketoskupiny, acyloxyskupiny, halogeny) byly ovlivněny. Volné hydroxyskupiny musí
být chráněny předchozí acylací. Reakce neprobíhá ve většině případů stereospecificky, takže je obvykle
nutno dělit vzniklou směs epímeri: (s výhodou chromatograficky), popřípadě tuto směs převést v násle.
dující operaci (např. hydrolyse a oxydaci či isomerisaci) na stericky jednotný produkt. Vzniklé sloučeniny
nalézají vesměs uplatnění jako meziprodukty při výrobě steroidních terapeutik, popřípadě jako srovnávací
standardy při biochemických a klinických studiích.
Způsob podle vynálezu je demonstrován na několika dalších příkladech, nemajících účel vymezující,
nýbrž dokládající obecnost metody,
1. K roztoku 1,03 g dehydroepiandrosteronacetátu v 10 ml kyseliny uctové byl přidán 1 g bromidu
měďného a za míchání v dusíkové atmosféře byl přikapán perbenzoan terc.butylnatý (2,4 ml) v kyselině
octové (10 ml) při teplotě 120125° C. Po půlhodinovém zahřívání na uvedenou
teplotu byla směs vlita do benzenu, zfiltrována a filtrát byl promyt
vodou, % ním roztokem uhličitanu sodného, opět vodou, vysušen a ndpařen k suchu. Olejovitý
produkt dal při chromatografii na kysličníku ilinitém (aktivita ) z benzenových eluátů 420 mg -
androsten38,7a" "ta: 17-onu b. t. 169C, a} 178,CHCl3; c 1,75) a . Eliját, beizēnových s 1% s
fanolu 105 Ing -androsten33,7a-diaceto-17-on; b. t. 167167,5° , a103o (CHCl3; c. 1,9).
2. ti: 0,60 g progesteronu v 5 mil kyseliny mravenčí za katalysy ,5 g 11hličitanu měďnatého bylo
působeno 2 ml terc.butylperbenzoamu v 5 ml ky eliny mravenčí při teplotě 100° C po dobu 4 hodin.
Reakční směs smíchána s 50 ml benzenu, vytřepána vodou, roztokem sody a opět vodou, vysušena,
benzen byl oddestilován a produkt hydrolysován a isomerován stáním s 1% roztokem suchého
chlorovodíku v absolutním ethanolu po 24 hod. Bylo vyisolováno 218 mg -pregnen-ol3,20dionu b. t.
190192o C, a)150°.
3. ,5 g : 3-acetoxy-A2-cholestanu (3-cholestanonenolacetátu) bylo zahříváno 4 hod. s 2 ml
terc.butylperbenzoaņu v 10 ml vroucího toluenu za přítomnosti ,5 g chloridu kobaltnatého. Reakční směs
byla po vy
třepání vodou, sodou a opět vodou vysušer.. odpařena k suchu, odparek
rozpuštěn ve vroucím methanolu (10 Hul) a hydrolysován přidáním 1,0 ml 30% vodného roztoku
hydroxydu draselného 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody, produkt vytřepán dn benzenu,
benzenový roztok promyt vodou a po obvyklém zpracování a vysušení chromatografován na kysličníku
hlinitém (aktivita I. Z benzenovýcli eluátů bylo odpařením a rekrystalisací získáno ,154 g -cholesten3-onu,
b. t. 96 až 98° C, a]60,.
. 5 mg. pregnen33-acetoxy-20onu bylo rozpuštěno ve 2 ml kyseliny propionové a na roztok
bylo při 125° C působeno ,25 ml terc.butylperbenzoamu v 1 ml kyseliny propionové za katalysy
,1 g chloridu měďného v dusíkové atmosféře po dobu 1 hodiny. Směs byla zpracována podobně
7. 3 100325
který byl chromatografován na papíře v soustavě tetrachlormethantriethylenglykol. Volný
pregnen38,diol20on měl R F ,05, monoacetát ,45. Původní diacetát měl RF ,97.
Předmět patentu
Způsob acyloxylace steroidních sloučenin do sousedství dvojné vazby, vyznačený reakcí
nenasycené steroidní komponenty, nesoucí dvojnou vazbu, s perbenzoanem terc.butylnatým za katalysy
ionty těžkých kovů, např. kobaltu či mědi, v event. přítomnosti organické kyseliny, jejímž zbytkem má být
látka substituována, . popřípadě za zředění inertním rozpouštědlem, např. toluenem či xylenem, při
teplotách v rozmezí 20200o C.
severografia, n. p, závod 03.
