2. československá socIALISTICKÁ
REPUBLIKA
Vydáno 15. července 1961 Vyloženo 15. února 1961
PATENTNÍ SPIS č.
100377
Třída 12 p, 1101
Právo k využití vynálezu přísluší státu podle 3 odst. . 34/1957 Sb.
Inž. dr. MIROSLAV PROTIVA, RNDr. JIŘÍ JÍLEK, RNDr. PhMr. LUDVÍK NOVAK a doc. inž. dr. IVAN
ERNEST, všichni PRAHA
Způsob přípravy racemických methylesterů substituovaných
. kyselin deserpidových
Přihlášeno 3. června 1959 (Pv 3264-59) Platnost patentu od 3. června
1959
Předložený vynález se týká způsobu přípravy racemických methylesterů
substituovaných kyselin deserpidových obecného vzorce I:
v němž R je atom vodíku nebo methoxyl v poloze 10 nebo 11 epialloyohimbanového
skeletu. Tyto látky jsou významnými meziprodukty synthesy hypotensivně účinných
alkaloidů (reserpin, rescinamin, deserpidin) a jejich blízkých analogů. Jejich převedení
na tyto alkaloidy je v podstatě známé (L. Dorfmann a spolupracovníci, Helv. Chim. Acta
37, 59,
3.
4. 16
2 100377
1854; R. B. Woodward a spolupracovníci, Tetrahedron 2, 1, 1958) a spočívá v
esterifikaci chloridem příslušné kyseliny (např. 3,4,5-trimethoxybenzoové.
Methylestery obecného vzorce I byly zatím přístupné pouze dvěma způsoby. První
z nich spočívá v methanolyse přirozených alkaloidů, tj. reserpinu, rescinaminu a
deserpidinu a je tedy omezen pouze na případy, kdy R = nebo 11-OCH3 (L. Dorfmann a
spol, již citováno. . Vzhledem k nutnosti použití velmi drahých alkaloidů je výhodnost
tohoto postupu problematická a uvážíli se, že látky vzorce I jsou naopak meziprodukty
synthesy uvedených alkaloidů, je tento způsob přípravy zcela vyloučen. Druhý způsob
je Woodwardova totální synthesa (již citováno, která byla zatím popsána a aplikována
pouze pro případ methylreserpátu (I, R = 11-OCH3). -
Tato synthesa vychází ve svých závěrečných fázích z tetracyklického laktonu II (R11-OCH3), který
se cyklisuje na příslušnou kvartérní , neisolovanou v čistém stavu. Ihned se provádí redukçe
borohydridem sodným, kterou vzniká methylester kyseliny Oacetyl3-isoreserpové, tj. látka s opačnou
konfigurací na uhlíkovém atomu , než jakou mají přirozené alkaloidy. V dalších stupních je tedy nutno
dosáhnout isomerisace na tomto centru. Je nutno hydrolysovat ester na kyselinu -isoreserpovou, tuto
cyklisovat na příslušný lakton, v jehož podobě lze teprve provést žádaný zvrat na C3. Získaný lakton
kyseliny reserpové se potom převádí methanolysou na žádaný methylreserpát (I, R = 11-OCH3). Celkem
je tedy při Woodwardově postupu k převedení látky vzorce II na látku vzorce I zapotřebí pěti isolovaných
reakčních stupňů, z nichž některé poskytují dosti nízké výtěžky.
Nyní bylo zjištěno, že transformaci tetracyklických laktamů vzorce II, ve kterém NR značí
totéž co ve vzorci I, na methylestery vzorce I lze uskutečnit daleko výhodněji zjednodušeným
postupem, při kterém figurují pouze dva isolované reakční stupně. Tento nový způsob je
předmětem předloženého vynálezu: , - . . . . . . . . . . . . "
OCH3
5.
6. 100377
Podstata způsobu přípravy racemických methylesterů substituovaných kyselin
deserpidových obecného vzorce I spočívá v tom, že se racemické methylestery kyselin
Oacetyl3-oxo2,3-sekodeserpidových cyklisují reakcí s oxychloridem fosforečným, vzniklé
methylestery substituovaných kyselin Oacetyl,4-dehydrodeserpidových se převedou na
chloristany, které se redukují zinkem a kyselinou chloristou a nakonec desacetylují.
Při provédení postupu podle vynálezu se tedy vychází z tetracyklických laktonů vzorce II, tj.
methylesterů kyselin Oacetyl-oxo2,3-sekodeserpidových, které jsou buď známé (Woodward a spol, již
citováno, nebo je jejich příprava v principu známa (Velluz a spol, Bull. soc. chim. France 1958, 673). Tyto
laktamy se cyklisují zahříváním s oxychloridem fosforečným a vzniklé produkty se převádějí reakcí s
kyselinou chloristou nebo jejími rozpustnými solemi na nové chloristany methylesterů kyselin Oacetyl,4-
dehydrodeserpidových (III). Tyto látky se velmi snadno isolují v čistém stavu pro svou výbornou
krystalisační schop
nost a nízkou rozpustnost ve vodě i organických rozpouštědlech. Jsou
intensivně žlutě zbarveny. Dalším stupněm je redukce těchto chloristanů zinkem a kyselinou
chloristou ve vhodné směsi rozpouštědel, např. acetonu, tetrahydrofuranu a vody. Vzhledem k
tomu, že při této reakci
dochází zčásti k desacetylaci, bylo shledáno výhodným podrobit získanou surovou basi,
připravenou alkalisací reakční směsi, bez jakého
koliv čištění přímo úplné desacetylaci zahříváním s methanolickým roztokem methylátu sodného.
Zpracováním získaného produktu se získá žádaný methylester příslušně substituované kyseliny
deserpidové (I), obvykle znečištěný menším množstvím příslušného isomeru, tj. methylesteru
substituované kyseliny -isodeserpidové (IV). V případu, že je této znečištěniny přítomno velmi malé
množství, odstraní se snadno pouhou krystalisací, jeli jí přítomno více než 10%, je výhodnější použít k
jejímu oddělení chromatografie na kysličníku hlinitém.
Konečné produkty, tj. methylestery substituovaných kyselin deserpidových (I), jsou krystalické látky,
charakterisované body tání a ultrafialovými a infračervenými spektry.
1. Směs 2,5 g methylesteru kyseliny -Oacetyl3-oxo2,3-sekodcserpidové II, = H) a 50 ml
oxychloridu fosforečného se zahřívá 2 hodiny v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným
chladičem. Vzniklý roztok se potom odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se rozpustí ve
150 ml destilované vody a srazí přídavkem roztoku ,0 g chloristanu sodného v 10 ml vody.
Vyloučený žlutý chloristan methylesteru kyseliny -Oacetyl3,4-dehydrodeserpidové (III, = H) se
odsaje a po vysušení překrystaluje ze směsi chloroformu a benzenu. Získá se 2,2 g
krystalického produktu s b. t. 175° C, který podle výsledku analysy je monohydrátem sumárního
vzorce C24H31ClN2O10.
Ve směsi 30 ml acetonu, 30 ml tetrahydrofuranu a 22. ml vody se rozpustí 2,3 g
předešlého. chloristanu, přidá se ,5 ml 70% ní kyseliny chloristé a za intensivního míchání ,0 g
zinku. Za míchání se v du
síkové atmosféře vyhřeje směs k varu a vaří pod zpětným chladičem . 20 minut. . Potom se
odsaje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku při
7. teplotě nejvýše 50° C a zbytek se rozpustí v 15 ml teplého 60%ního acetonu. Po alkalisaci
vodným amoniakem a po ochlazení vyloučený surový produkt (b. t. 260° C) se odsaje a
důkladně vysuší. Potom se přidá k 50 ml absolutního methanolu, ve kterém bylo rozpuštěno
,05 g sodíku, a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Nerozpuštěný
8.
9. 100
110
120
130
140
podíl se odstraní filtrací a filtrát se odpaří 1 , sníženého tlaku do
sucha. Odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, roztok se promyje
vodou a opět odpaří. Zbytek poskytne krystalisací ze směsi chloroformu a ethanolu
přímo velmi čistý methylester kyseliny -deserpidové (I, = H) ve formě monohydrátu s b,
t. 3,40° C, jehož analysa odpovídá sumárnímu vzorci C22H30N205.: , ší k m.
2. Směs 1,0 g methylesteru kyseliny bacetyl3-oxo2,3-sekoreserpové (II, = 11-OCH3) a 20
ml čerstvě Åstestilovaného oxylchloridu fosforečného se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným
chladičem v dusíkové atmosféře k varu. Potom se odpaří za smú ženého tlaku, zbytek se roz
pustí v 80 ml destilované vody a k roząoku se přidá roztok 2,0 g .
chloristanu sodného ve 20 ml vody. Vyloučený žlutý chloristan methylesteru kyseliny -
Oacetyl3,4-dehydroreserpuvé (III, 11-OCH3) se odsaje, promyje vodou a po vysušení
překrystaľuje ze směsi chloroformu a berizenu. Získá se potom ve výtěžku ,7 jako krystalická
žlutá látka s b. t. 205208° C, jejíž analysa odys vídá předpokládané
,5 g předešlého surového chloristanu se redukuje ,0 g zinku ve směsi 60 ml acetonu, 60 ml
tetrahydrofuranu a 45 ml vody po přidání 7 ml 70% ní kyseliny chloristé podobně jako v 1. příkladě. Po 20
minutách varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí, odsaje a filtrát se odpaří za sníženého
tlaku. Odparek se rozloží vodou, nerozpustný podíl se isoluje odlitím vodné kapaliny, potom se rozpustí v
50 ml 60%ního acetonu a alkalisuje přídavkem 3 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Vzniklý roztok
se zředí 50 ml vody, čímž se uspíší krystalisace. Stáním přes noc se vyloučený produkt odsaje (2,05 g, b.
t. 243245° C) a důkladně vysuší. Potom se suspenduje ve 220 ml absolutního methanolu, ve kterém bylo
rozpuštěno ,1 g sodíku. Tato reakční směs se potom vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, přičemž záhy
vznikne čirý roztok. Po ochlazení se okyselí přídavkem 3 ml HCl a odpaří za sníženého tlaku do sucha.
Krystalický odparek se zalkalisuje 1,5 ml koncentrovaného vodného amoniaku a rozpustí ve 150 ml
teplého chloroformu. Po filtraci je roztok připraven k chromatografii, která je v tomto případě nutná,
protože (jak ukázala analysa papíro
vou chromatografií) surový produkt sestává z 3 dílů methylesteru ky
saliny -reserpové (I, R = 11-OCH3) a z 1 dílu methylesteru kyseliny -3-isoreserpové (IV, R = 11-
OCH3). Chromatografie se provede na 50 g
neutrálního kysličníku hlinitého. Eluuje se nejprve chloroformem a po
tom směsí chloroformu s methanolem 15. Prvním rozpouštědlem se eluuje čistý methylester IV
(R 11-OCH3) s b. t. 266267° C (analysa odpovídá sumárnímu vzorci ) a směsí rozpouštědel
potom
žádaný methylester I (R 11-OCH3) s b. t. 240242° C (analysa od
10. povídá rovněž sumárnímu vzorci ).
t. 181182° C (II, = 10-OCH3) a 180 ml fosforoxychloridu se vaří 2 hodiny, v dusíkové atmosféře
pod zpětným chladičem. Po odpaření fosforoxychloridu za sníženého tlaku se krystalický zbytek
rozpustí za tepla ve 450 ml vody a k roztoku se přidá přebytek vodného roztoku chloristanu
sodného. Vyloučí se žlutý krystalický chloristan -methylOacetyl3,4-dehydro10-
methoxydeserpidátu (III, = 10-OCH3) . ve výtěžku ,67 g. K analyse se překrystaluje z 50%ního
acetonu, b. t. 249 až 250o C. Jeho analysa odpovídá příslušnému monohydrátu, tj. ClN2O10.. -
,6 tohoto chloristanu se rozpustí ve 240 ml směsi stejných dílů tetrahydrofuranu,
acetonu a vody a po přidání 11 ml 70% ní kyseliny chloristé se za míchání a za varu
redukuje přídavkem 15 g práškovitého
11.
12. 160
180
199
100377
zinku. Po 15 minutá0:s varu se zinek za horka odfiltruje, dvakrát vyvaří menším množstvíl, acetonu a
spojené roztoky se zahustí za sníženého tlaku v dusíkové atmnsféře na objem 80 ml. Vyloučí se ,6 g
zprvu olejovitého, třęním tilhnoucího surového produktu (b. t. 234-238° C), který je podle, výsledků,
napírové chromatografie směsí přibližně stejných dílů chloristanu . árnějšího -methylOacetyl10-
methoxydeserpidátu a chloristanu méně polárního 3-isomeru.
Tento surový chloristan ' 4 g) se vyvaří dvakrát po 20 ml 90%methanolu. Získá se 1,6 g bezbarvého
produktu s b. t. 267269° C (rozkl), který po krystalisáize směsi 90%ního methanolu a etheru taje při
272275° C. Podlety, sledku papírové chromatografie jde o čistý chloristan žádaného polár ějšího -
methylOacetyl10-methoxydeserpidátu, jak to potvrzuję i -nalysa, která je ve shodě s očekávaným
vzorcem . Terto čistý chloristan (1,4 g) se rozpustí ve směsi 20 ml acetonu a 4 ml stödy, roztok se
zalkalisuje několika kapkami koncentrovaného vodníaamoniaku a zředí 5 ml vody. Vyloučí se ,66 g
krystalického -methylOacetyl10-methoxydeserpidátu s b. t. 270274° C. Analysa potvrzuje předpokládaný
vzorec .
Týž čistý produkt se připraví též ze směsi s příslušným -isomerem -4,2 g), získané působením
amoniaku na roztok ,8 surového chloristanu v 80 ml 80%ního acetonu, chromatografií na 200 g
neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Méně polární -isomer se vymývá již s prvními chloroformovými
frakcemi, zatímco žádaný produkt se eluuje převážně až chloroformem s 2% methanolu. Takto se získá
1,26 g čistého -methylOacetyl-10-methoxydeserpidátu s b. t. 270274° C (po krystalisaci z methanolu .
Tento produkt (810 mg) se vaří 45 minut pod zpětným chladičem s 60 ml absolutního methanolu, ve
kterém bylo rozpuštěno 60 mg sodíku, v dusíkové atmosféře. Reakční směs se potom neutralisuje
trochou kyseliny octové, odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v chlo
roformu a chloroformový roztok promyje postupně % ním roztokem
kyselého uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroform se oddestiluje a
zbytek se převrství etherem. Vyloučí se 700 mg žádaného krystalického produktu, tj. -methyl10-
methoxydeserpidátu I, R = 10-OCH3), který krystaluje ze směsi methanolu a etheru a taje při 230231° C
(rozkl). Jeho analysa potvrzuje očekávané sloŽení C25H30N2O5.
Předmět patentu
Způsob přípravy racemických methylesterů substituovaných kyselin deserpidových obecného
vzorce: -
13.
14. |
6 100377
v němž R je atom vodíku nebo methoxyl v poloze 10 nebo 11 epialloyohimbanového skeletu,
vyznačující se tím, že se racemické methylestery kyselin Oacetyl-oxo2,3-sekodeserpidových
cyklisují reakcí s pxychloridem fosforečným, vzniklé methylestery substituovaných kyselin
Oacetyl3,4-dėhydrodeserpidových se převedou na chloristany, které se redukují zinkem a
kyselinou chloristou a nakonec desacetylují.
Severografia, n. p, závod 03