Документ содержит анализ почечно-клеточного рака (ПКР), включая статистику выживаемости и влияние различных биомаркеров на индивидуализацию лечения. Обсуждаются этапы заболеваний, методы терапии, включая иммунотерапию и таргетные препараты, и подчеркивается необходимость поиска новых терапевтических подходов. Рассматриваются экономические аспекты лечения рака, необходимость рационального использования ресурсов и обоснование политических решений в здравоохранении.

1. Почечно-клеточный Рак. Настоящее и БудущееД.м.н., профессор Арутюнян Е.С.Зам. Директора по науке МЦ «Сурб Нерсес Мец»Fifth European International Kidney Cancer Symposium, LONDON 2010

2. Стадия - ВыживаемостьNational Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheet: cancer of the kidney and renal pelvis. Accessed 2008.

3. Статистика ПКРПо данным литературы в СШАна2008154,390 новых диагнозов ПКР и рака лоханки почки. Средний возраст к моменту установления : 65 лет13.010 пациентов умерли от ПКР либо рака лоханки.Средний возраст к моменту смерти: 71 годСоставляют 3.5% всех типов рака в США23йпо частоте среди раков мочеполовой системы после рака простаты и мочевого пузыря 7йпо частоте среди мужчин9йпо частоте среди женщин1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheet: cancer of the kidney and renal pelvis. Accessed 2008.2. Jemal A et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:71.

4. Метастатический ПКР20-30% уже обращаются в метастатической стадии заболевания1

5. Остальные25-50% больных ранее лечились по поводу локализованного процесса и имеют рецидив2

6. Прогноз для больных с метастатическим ПКР удручающий, с 5-летней выживаемостью9.9%1

7. Оперативное лечение не показано

8. ПКР резистентный к лучевой и химиотерапии

9. Иммунотерапия эффективна у части больных с высокой токсичностью

10. Следовательно необходим поиск новых препаратов, действие которых основано на биологии опухоли. 1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheet: cancer of the kidney and renal pelvis. Accessed 2008.2. Janzen N et al. Urol Clin North Am. 2003;30:843.

11. Подтипы 1-31. Thoenes W et al. Path Res Pract. 1986;181:125. 2. Störkel S, van den Berg E. World J Urol. 1995;13:153.3. Linehan WM et al. J Urol. 2003;170:2163.

12. VHL и ПКРVHL тумор супрессорный ген находящийся в хромосоме 3p25Потеря гетерозиготности локуса гена VHL выявляется в~85-95% светлоклеточного ПКР1,2VHL генетические отклонения выявляются у60-90% пациентов с ПКР1,2VHL мутирует у 52-71% пациентов со спорадическим ПКРVHL заглушается при гиперметилировании дополнительно у 5-20%Инактивация VHL наводит на мысль о раннем этапе запуске туморогенеза при светлоклеточном ПКР1. Shuin T et al. Cancer Res. 1994;54:2852. 2. Brauch H et al. Cancer Res. 2000;60:1942.3. Yao M et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1569. 4. Banks RE. Cancer Res. 2006;66:2000.VHL = von Hippel-Lindau

13. OHOHUbHIF-1aCul2Rbx1Elongin BElongin CxVHLНормальнаяVHL ФункцияO2NEDD8VECДеградация протеосомами Ответ на гипоксию:Ангиогенез

14. Гликолиз

15. Эритропоэз

16. pH

17. Клеточная адгезия

18. ECM агрегацияStadler WM. Cancer. 2005;104:2323.

19. UbHIF-1aMutant VHLCul2Rbx1Elongin BElongin CHIF-1aTGF-aEGFRVEGFPDGFМутация VHLXO2NEDD8Мутантный VHL имитируетсостояние гипоксииVECXXHIF-1bДеградация протеосомамиmRNA transcriptionStadler WM. Cancer. 2005;104:2323.

20. EGFPLCRACPKCSRCJAKRasRAFPI3KSTATAKT/PKBP38MAPKКлеточная пролиферация и выживаниеКлеточное выживаниеMEKКлеточная миграцияPDGFVEGFErkСверхрегуляция ответная транскрипции HIF-1 Активизация метаболизмафактором HIF-11,2Эндотелиальные/опухолевые клеткиАнгиогенез клеточное выживаниеАнгиогенез/клеточная пролиферация1. Stadler WM. Cancer. 2005;104:2323.2. Vignot S et al. Ann Oncol. 2005;16:525.

21. Targeting the Molecular Pathways of RCC OncogenesisEGFRAFMEKERKRasPI3KAKTmTORPDGFVEGFUpregulation in response to HIF-1 transcriptionbevacizumabsorafenib, sunitinib, PTK/ZKEndothelial/Tumor cellsgefitinib, cetuximab, erlotinib, panitimumabProposed CME slidesorafenib, ISIS-5132CI-1040Gene expressionrapamycin, temsirolimus, everolimus, AP23573Angiogenesis/Cell proliferation/Cell survivalStadler WM. Cancer. 2005;104:2323.

22. Обоснование Стадирования ПКРПрогнозирование поведения опухолиПрогноз для пациентаСтратификация пациента в категории рискаПрогнозирование рецидива и смерти от ракаВыбор метода леченияВыбор метода лечения на основе молекулярных маркеров экспрессируемых опухолью Прогноз эффективности леченияМинимизация экспозиции лечения с целью во избежание ненужной токсичности Стандартизация критериев отбораLeppert JT et al. BJU Int. 2007;99:1208.

23. Факторы Прогноза ПКРShuch BM et al. Semin Oncol. 2006;33:563.

24. Комплексные Прогностические МоделиРазработано множество прогностических моделей основанных на информации об анатомическом стадировании, гистопатологии, либо клинических параметрах. Наиболее широко используется модель разработанная и утвержденная как UCLA integrated staging system (UISS)1,2ИспользуетсяTNM классификация, градация Fuhrman-а, ифункциональное состояние по ECOG, с помощью которой пациенты классифицируются в 5 прогностических категорий с корреляцией по исходу послеоперационного состояния (нефрэктомии)TNM = tumor node metastasisECOG = Eastern Cooperative Oncology Group1. Zisman A et al. J Clin Oncol. 2001;19:1649.2. Patard JJ et al. J Clin Oncol. 2004;22:3316.

25. UISS и ВыживаемостьRCC Prognosis Stratified by UISS StagePS = performance statusZisman A et al. J Clin Oncol. 2001;19:1649.

26. Биомолекулярные Прогностические Факторы при ПКР1. Bui MH et al. Clin Cancer Res. 2003;9:802. 2. Patard JJ et al. Int J Cancer. 2008;123:395.3. Bui MH et al. J Urol. 2004;171:2461. 4. Weiss RH et al. J Urol. 2007;177:63.5. Shvarts O et al. J Urol. 2005;173:725. 6. Kim HL et al. J Urol. 2005;173:1496.7. Bukowski RM et al. ASCO 2007; Abstract 5023. 8. Klatte T et al. Clin Cancer Res. 2007;13:7388.9. Thompson RH et al. ASCO 2008; Abstract 5052. 10. Kim H et al. ASCO 2008; Abstract 16015.11. Tanimoto S et al. J Med Invest. 2008;55:106. 12. Pantuck AJ et al. Cancer. 2007;109:2257.

27. Прогнозирование Ответа на Лечение на Основе Биомаркеров1. Kim HL et al. J Urol. 2005;173:1496. 2. Patel PH et al. ASCO 2008. Abstract 5008.3. Faber PW et al. ASCO 2008. Abstract 5009. 4. Jaeger E et al. ASCO 2008. Abstract 5043.5. Choueiri TK et al. J Urol. 2008; [Epub ahead of print]. nsSNPs: nonsynonymous single nucleotide polymorphisms

28. Ферменты-БиомаркерыCOX 2-циклооксигеназаCA IX - карбоангидраза

29. HIF-1/HIF-2 Факторы Индуцируемые Гипоксией

30. Рациональная Индивидуализация ТерапииПКР имеет высоко вариабельную природу, что делает невозможным системное лечениеНет ни одной терапии, которая может считаться к несчастью активно курабельной для всей популяции больных. Индивидуализация лечения дает наилучший шанс в контроле над заболеванием и лучшим качеством жизни.

31. Предмет ОбсужденияВсеобъемлющая задача лечения метастатического ПКР

32. Отсрочка опасных для жизни последствий болезни

33. Оптимизация шанса длительного контроля над заболеванием

34. Максимизация качества жизни и комфорта пациентов

35. Взвешивание выгодпротив рисков с целью идентификации оптимальных терапевтических опций

36. Большинство пациентов предпочитают получить последовательно разные средства, которые могут помочь в контроле заболевания.

37. Развитие таргетных средств опережает понимание их оптимального применения

38. Широкое применение ≠ широкой активностиДопустимые в Клинике Таргетные Препараты в лечении мПКР1. Escudier B et al. Lancet. 2007;370:2103. 2. Rini BI et al. 2008 ASCO Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 350.3. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115. 4. Escudier B et al. N Engl J Med. 2007;356:125. 5. Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271.ORR = общий ответTTP = время до прогрессии

39. Когда Необходимо Начать Системное Лечение?Начать ли немедленное лечение или отложить его во избежание последствий?На основании доказательств можно сказать, что преимущества лечения можно отсрочить у асимптомных больных Исследованиеof sorafenib vs placebo28 пациентов изначально рандомизированы с использованием плацебо и sorafenib до начала прогрессии в течении 7 недельМедианаPFS = 24 weeksPFS идентична таковой у пациентов с СутентомRatain MJ et al. J Clin Oncol. 2006;24:2505.

40. Который Лучше?Rini BI, Bukowski RM. Oncology (Williston Park). 2008;22:388.

41. Который Препарат Лучше?Hutson TE, Figlin RA. Cancer J. 2007;13:282.

42. Безошибочный прогноз результатов лечения пациентов крайне важен для индивидуализации терапии. Делает возможным информировать пациента в плане прогнозаДелает возможным принятие обоснованного решения относительно лечения Стадирование ПКР выделяется как фактор лучшего понимания прогноза лечения больных Прогноз больных становится более точным при наличии информации, основанной на молекулярных маркерах объединяемых в систему стадирования. Необходимо исследование молекулярных маркеров для создания предпосылок к индивидуализации выбора таргетной терапии Настоящая цель индивидуализированного лечения максимизировать лечение при минимальной токсичности Резюме