Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей.

МОСКОВСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
Центральный Научно-Исследовательский Институт Гастроэнтерологии ДЗМ
Междисциплинарный подход
в диагностике и лечении
НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Отделение эндокринной и
метаболической хирургии
Хатьков И.Е., Мосин С.В., Фейдоров И.Ю.

Организации и общества по изучению НЭО
Клинические рекомендации
Деятельность ENETS: основные этапы.
 2005-2008 гг. Разработка и публикация консенсусных клинических рекомендаций по диагностике и
лечению НЭО.
 2006-2007 гг. Разработка классификаций TNM для НЭО различных локализаций (для НЭО ЖКТ)
 2009 г. Разработка и публикация клинических рекомендаций по стандартам лечения пациентов с НЭО.
 2010 г. Разработка и публикация консенсусных клинических рекомендаций по стандартам лечения
пациентов с метастатическими НЭО.

Хирургическое лечение (протоколы, алгоритмы и
рекомендации NCCN, ENETS)

Нейроэндокринные опухоли (НЭО), или neuroendocrine tumours (NET)
- Это группа различных по локализации, характеру роста и клиническим
проявлениям опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток и
имеющих сходные цитологические характеристики.
- Опухоли развиваются из энтерохромаффинных клеток (клеток
Кульчицкого, или клеток APUD-системы), расположенных
в различных органах и тканях.
- НЭО могут быть функционально или симптоматически активными
(функционирующими) или нефункционирующими.
Определение нейроэндокринных опухолей (НЭО)

1. Карциноидные опухоли (один из наиболее распространенных подвидов
НЭО) – иногда этим термином ошибочно называют все НЭО,
2. Гастроинтерстинальные опухоли,
3. Гастроэнтеропанкреатические опухоли,
4. Гастроэнтеропанкреатические НЭО
5. АПУДомы
Эволюция названий НЭО. Классификации ВОЗ.
Синонимы нейроэндокринных опухолей (НЭО)
1980 2000 2010
1. Карциноид
2. Мукокарциноид
3. Смешанная опухоль –
карциноид-
аденокарцинома
4. Псевдоопухолевые
поражения
1. Высокодифференцированная
эндокринная опухоль
2. Высокодифференцированная
эндокринная карцинома
3. Низкодифференцированная
4. Смешанная экзокринно-
5. Опухолеподобные поражения
1. Нейроэндокринная опухоль (НЭО), G1
(карциноид)
2. Нейроэндокринная опухоль (НЭО) G2
3. Нейроэндокринная карцинома (рак)
4. Смешанная аденонейроэндокринная
карцинома
5. Гиперпластические и
пренеопластические поражения
Эволюция классификаций НЭО

 По данным исследования SEER Database, НЭО ЖКТ – вторая по
распространённости злокачественная опухоль ЖКТ (после
колоректального рака), встречающаяся в 2 раза чаще, чем, например, рак
поджелудочной железы.
 Общая заболеваемость НЭО растет быстрее, чем совокупная
заболеваемость всеми остальными злокачественными опухолями.
Точные причины такого увеличения неизвестны, но могут включать:
 Совершенствование диагностических методов;
 Увеличение частоты проведения скрининговых обследований для
выявления онкологических заболеваний
 Воздействие окружающей среды.
Эпидемиология

 Из всех НЭО карциноидные опухоли составляют примерно ⅔
случаев, частота встречаемости – 2 - 3 случая на 100 000
человек, наиболее частая локализация – ЖКТ (70%) и бронхо-
легочная система (25%).
 Эндокринные опухоли поджелудочной железы составляют
примерно ⅓ случаев от всех НЭО
Эпидемиология

0
20
40
60
80
100
120
140
160
2000 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Год
установления
диагноза
Итого
2000 3
2002 1
2003 1
2004 3
2005 11
2006 10
2007 21
2008 23
2009 47
2010 79
2011 103
2012 107
2013 135
2014 140
2015 35
Итого по 718
Заболеваемость нейроэндокринными опухолями в
г. Москва

Возрастная
группа
Итого
10-14 1
20-24 4
25-29 8
30-34 17
35-39 19
40-44 31
45-49 48
50-54 94
55-59 131
60-64 141
65-69 77
70-74 76
75-79 45
80-84 21
85- 8
Итого 721
0
20
40
60
80
100
120
140
160
10-14 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-
Распределение больных по возрасту

Распределение больных с нейроэндокринными
опухолями по локализациям
22%
18%
12%
9%
6%
6%
6%
3%
2%
2%
14%
C34. ЗНО бронхов и легкого
C25. ЗНО поджелудочной железы
C16. ЗНО желудка
C17. ЗНО тонкого кишечника
C18. ЗНО ободочной кишки
C26. ЗНО других и неточно обозначенных
органов пищеварения
C50. ЗНО молочной железы
C44. ЗНО кожи
C49. ЗНО соединительных и других мягких
тканей
C20. ЗНО прямой кишки
Другие

Распределение больных по стадиям
I стадия
20%
II стадия
21%
III стадия
17%
IV стадия
42%
Показатели Не введено неизвестно I стадия II стадия III стадия IV стадия неприменимо Итого
22 38 130 139 114 272 6 721

Мультидисциплинарный подход
Морфолог
ЭндоскопистРадиолог
Кто главный?
Генетик
Онколог-
хирург
Онколог-
Химиотерапевт
Хирург
Врач общей
практики
Эндокринолог

Кто в команде?
Врач общей практики Гастроэнтеролог
Эндокринолог Рентгенолог Эндоскопист
Хирург Онколог Морфолог
Радиолог Эндокринолог Генетик

• Пациенты с впервые выявленным эндокринным синдромом.
• Пациенты из группы риска по развитию синдрома множественных
эндокринных неоплазий (МЭН 1 и 2 типа), при проведении скрининга.
• Пациенты со случайно выявленной локализованной опухолью (УЗИ, КТ,
МРТ, Эндоскопия, интраоперационная находка).
• Пациенты со случайно выявленным повышенным уровнем
Хромогранина А
• Пациенты с впервые выявленными отдалёнными метастазами
Первичное выявление пациентов с НЭО
У кого выявляются НЭО?

Первичное выявление пациентов с НЭО
К кому чаще всего обращаются пациенты с НЭО?
1. Эндокринологи: пациенты с функционирующими НЭО и
развернутыми клиническими синдромами; пациенты с МЭН.
2. Онкологи: пациенты с впервые выявленными
нефункционирующими НЭО поджелудочной железы,
желудка, толстой кишки, надпочечников, других
локализаций.
3. Хирурги (неотложная хирургия): пациенты с осложненными
НЭО тонкой кишки (кровотечение, острая кишечная
непроходимость), желудка (кровотечение), толстой кишки
(кровотечение).

 По локализации (в желудке, поджелудочной железе, тонкой кишке,
червеобразном отростке, прямой кишке) – определение органной
принадлежности
 По степени дифференцировки (высокая, низкая) и биологическим
особенностям (митотический индекс, индекс пролиферации Ki-67) –
определение злокачественного потенциала опухоли
 По особенностям происхождения и клиническим проявлениям
(функциональности) – определение превалирующих клинических
проявлений опухоли (функционирующие опухоли синтезируют гормоны и
пептиды, обусловливающие клинические проявления НЭО /карциноидного
синдрома/, а нефункционирующие опухоли их не синтезируют);
 По злокачественному потенциалу, связанному с размером опухоли и
особенностями инвазии в лимфатические или кровеносные сосуды -
определение злокачественного потенциала опухоли и прогноза
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) классифицируются по:
Классификация НЭО. Общие вопросы.

По отношению к эмбриональным структурам:
 Производные передней первичной кишки foregut: тимус, бронхи,
легкие, желудок, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки,
поджелудочная железа
 Производные средней первичной кишки midgut: дистальный отдел
двенадцатиперстной кишки, тонкий кишечник, слепая и восходящая
ободочная кишка, аппендикс
 Производные задней первичной кишки hindgut: толстый кишечник,
прямая кишка
 Производные нервного гребня и нейроэктодермы: надпочечники,
параганглии, С-клетки щитовидной железы, околощитовидные железы,
гипофиз, мочеполовая система
Классификация НЭО по особенностям происхождения

⅓
⅔ НЭО ЖКТ, или ГЭП-НЭО (Встречаются в ЖКТ)
⅔ Карциноидные опухоли (Карциноид).
Встречаются во всех отделах ЖКТ, кроме поджелудочной железы
1. С клинической картиной карциноидного синдрома (10%).
2. Без клинической картины карциноидного синдрома (90%).
⅓ НЭО поджелудочной железы (PNETs).
Встречаются в поджелудочной железе.
1. Функционально–активные (70 – 85%) – c клинической картиной
2. Функционально–неактивные (15 – 30%) – без клинической картины
Редкие (прочие) НЭО (Встречаются в различных органах)
1. Медуллярный рак щитовидной железы.
2. Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома легкого,
мелкоклеточный рак легкого.
1. Нейробластома, паранглиома (встречаются в забрюшинном пространстве и надпочечниках).
2. Другие опухоли.
Общая классификация НЭО
НЭО
G1, G2, G3
TNM
Локализованные
Метастатические

1. Карциноидные опухоли (Карциноид).
A. С клинической картиной карциноидного синдрома ~ 10% («активные»)
B. Без клинической картины карциноидного синдрома ~ 90% («неактивные»)
2. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.
A. Функционально – неактивные (15 – 30%);
B. Функционально – активные (70 - 85% случаев):
• Инсулинома (продуцирует избыток инсулина, проявояется органическим гиперинсулинизмом):
ß-Клетки поджелудочной железы (99%)
• Гастринома (продуцирует избыток гастрина, клинически проявляется синдромом Золлингера-
Эллисона): двенадцатиперстная кишка (70%), головка поджелудочной железы (25%)
• ВИПома (продуцирует избыток вазоактивного интестинального полипептида); синдром Вернера-Моррисона:
Поджелудочная железа (70 - 80%)
• Глюкагонома (продуцирует избыток глюкагона);
• ППома (продуцирует избыток панкреатического полипептида);
• Соматостатинома (продуцирует избыток соматостатина);
• КРГома (продуцирует избыток кортикотропин-рилизинг гормона, клиническая картина гиперкортицизма);
• Соматолиберинома, (продуцирующая избыток соматолиберина, клиническая картина акромегалии);
• Нейротензиома (продуцирует избыток нейротензина);
• АКТГома (продуцирует избыток АКТГ, характерны АКТГ-эктопированный синдром, клиническая картина гиперкортицизма)
НЭО ЖКТ (Нейроэндокринные опухоли ЖКТ),
или ГЭП-НЭО(гастроэнтеропанкреатические НЭО)

3. Редкие НЭО
1. Медуллярный рак щитовидной железы.
2. Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (локализуется в легком).
3. Мелкоклеточный рак легкого.
4. Нейробластома.
5. Параганглиома.
6. Другие опухоли.
Классификация НЭО

1. Высокодифференцированные НЭО (neuroendocrine tumour – NET)
обладают неопределённым злокачественным потенциалом:
• G1 – NET, Ki67 < 2% («доброкачественные»)
• G2 – NET, Ki67 = 3-19%
2. Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома
(нейроэндокринный рак, neuroendocrine cancer – NEC)
• G3 - NEC, Ki67 >20% (крупноклеточный или мелкоклеточный рак)
3. Смешанная аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой
4. Гиперпластические и пренеопластические изменения
Классификация по степени дифференцировки
НЭО ЖКТ (ВОЗ, 2010 г.)

Требования к проведению морфологической оценки:
* - 10 РПЗ (репрезентативные поля зрения при большом увеличении), с просмотром не
менее 40 полей зрения (40х кратное увеличение) в зонах наибольшей митотической
активности).
** - MIB 1 антитела; % от 2,000 опухолевых клеток в зонах наибольшего окрашивания
ядрышек.
Определение степени злокачественности (Grade),
разработанное ENET/AJCС
Grade Митотический индекс (10 РПЗ)* Индекс Ki-67 (%)**
G1 Менее 2 Менее/равно2
G2 2-20 3-20
G3 Более 20 Более 20

Для НЭО различных локализаций ENETS разработана своя градация TNM.
Отдельные, различающиеся классификации TNM разработаны для:
1. Желудка
2. Поджелудочной железы
3. 12-перстной кишки и проксимального отдела тощей кишки
4. Дистального отдела тощей и подвздошной кишки
5. Аппендикса
6. Толстой и прямой кишки
ENETS/AJCC «TNM» классификация
для эндокринных опухолей

.
T Первичная опухоль N Регионарные лимфоузлы
TX Первичная опухоль не может быть оценена NX Регионарные лимфоузлы не могут
быть оценены.
To Нет доказательств первичной опухоли No Нет метастазов в регионарне
лимфоузлы.
Tis Опухоль in situ/ дисплазия (более 0,5 мм) N1 Метастазы в регионарные
лимфоузлы.
T1 Опухоль инвазирует собственную фасцию или
подслизистый слой и менее/равно 1 см.
M Отдаленные метастазы
T2 Опухоль инвазирует мышечный слой или
субсерозный слой или более/равно 1 см.
Mx Отдаленные метастазы не могут
быть оценены
T3 Опухоль прорастает серозную оболочку. Mo Нет отдаленных метастазов
T4 Опухоль инвазирует окружающие структуры. M1 Отдаленные метастазы
Классификация TNM для опухолей желудка

.
Классификация TNM для опухолей поджелудочной железы
T Первичная опухоль N Регионарные лимфоузлы
TX Первичная опухоль не может быть оценена NX Регионарные лимфатические узлы
не могут быть оценены
To Первичная опухоль не определяется No Нет метастазов в регионарные
лимфатические узлы
Tis Опухоль расположена в пределах поджелудочной
железы и размером <2 см
N1 Метастазы в регионарные
лимфатические узлы
T1 Опухоль расположена в пределах поджелудочной
железы и размером 2–4 см
M Отдаленные метастазы не могут
быть оценены
T2 Опухоль расположена в пределах поджелудочной
железы и размером >4 см или распространяется на
двенадцатиперстную кишку или желчный проток
Mx Нет отдаленных метастазов
T3 Опухоль распространяется на соседние органы
(желудок, селезенку, толстую кишку, надпочечник) или
стенки крупных сосудов (чревный ствол или верхнюю
брыжеечную артерию)
Mo Отдаленные метастазы
T4 Первичная опухоль не может быть оценена M1 Отдаленные метастазы

.
Стадия I Т1 N0 М0
Стадия IIа Т2 N0 М0
Стадия IIb Т3 N0 М0
Стадия IIIa Т4 N0 М0
Стадия IIIb Любая Т N1 М0
Стадия IV Любая Т Любая N М1
СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нейроэндокринные опухоли часто диагностируются на
распространенной стадии.
Характерно следующее примерное распределение:
 50% - локализованные опухоли (чаще G1-G2).
 50% - метастатические опухоли (чаще G3):
 25% отдаленные метастазы;
 25% региональное распространение.
СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

• По данным исследования SEER Database, при различных локализациях
НЭО 5-летняя выживаемость составляет:
 - НЭО поджелудочной железы– 37,6%
 - НЭО легких – 52,7%
 - НЭО толстой кишки – 54,6%
 - НЭО желудка – 64,1%
 - НЭО тонкой кишки – 68,1%
 - НЭО аппендикса – 81,3%
 - НЭО прямой кишки – 88,5%
• Общая 5-летняя продолжительность жизни больных НЭО различных
локализаций ~~ 65%.
Прогнозы

Наиболее типичные функциональные нарушения
и клинические проявления (синдромы)
~~ 40% НЭО поджелудочной железы и 90% НЭО ЖКТ - нефункционирующие.
Опухоль Пептид/гормон Заболеваемость на
100 тыс. населения/год
Клинический синдром
Карциноид (55 %) Серотонин,
гистамин
20 Диарея, приливы, поражение сердца
Инсулинома (17%) Инсулин 1-2 Гипогликемия
Гастринома (9%) Гастрин 0,5-1,5 Пептические язвы желудка, пищевода,
диарея (синдром Золлингера-
Эллисона)
VIPома (2%) Вазоактивный
интестинальный
пептид
0,05-0,2 Диарея (синдром Вернера-Моррисона)
Глюкагонома Глюкагон 0,01-0,1 Диабет, некротизирующий дерматит,
кахексия
Соматостатинома Соматостатин 0,01 ЖКБ, желтуха, стеаторея, диабет

НЭО и наследственные состояния
• МЭН 1 (синдром Вермера) – у 20-40% пациентов (В локусе 11q13 был определен ген
MEN1 – супрессор опухолевого роста; характеризуется очень высокой пенетрантностью,
которая достигает 99% в возрасте старше 50 лет):
I. опухоли гипофиза (у 65% пациентов; пролактиномы 20%, СТГ +ПРЛ 5%,соматостатиномы 5% ,
кортитропиномы 2%),
II. первичный гиперпаратиреоз (у 90% пациентов, у 25% - гиперплазия всех ПЩЖ), паратиромы.
III. островково-клеточный опухоли (у 80% пациентов): гастриномы 40%, инсулиномы 10, другие 2%:
глюкоганомы, карциоиды. При МЭН1 встречаются и гормонально-неактивные
энтеропанкреатические опухоли – от 20% до 54%.
IV. Внекишечный карциноид 2-10%.
• МЭН IIa (синдром Сиппла):
I. Медуллярный рак щитовидной железы (у 97-100% пациентов) ,
II. Феохромоцитома (у 60-80% пациентов), обычно двусторонние, иногда зк. Чаще ФХ возникают
позже, чем МРЩЖ.
III. ГПТ (у 20-40% пациентов).
• МЭН IIб (синдром Горлина):
I. Медуллярный рак щитовидной железы(у 97- 100% пациентов) ,
II. Феохромоцитома (у 50% пациентов),
III. ГПТ (< 5% пациентов).
IV. Множественные ганглионейромы слизистой оболочки ЖКТ
V. Марфаноподобная внешность

 Карциноидная опухоль (карциноид) является причиной карциноидного синдрома
 Карциноидный синдром обусловлен избыточным высвобождением в кровоток
вазоактивных пептидов: серотонина, гистамина и др.
 Карциноидный синдром встречается чаще всего у пациентов с метастазами в
печень (при этом серотонин и прочие вазоактивные пептиды попадают в большой
круг кровообращения)
 Среди всех пациентов с НЭО частота карциноидного синдрома составляет 10 – 35%
 У 75-90% пациентов с карциноидным синдромом выявляются опухоли тонкой
кишки (очень сложно выявляются, часто вызывают острую тонкокишечную
непроходимость)
 Появление карциноидного синдрома - неблагоприятный прогностический признак
 После первого приступа 5-летняя выживаемость – 21%, медиана выживаемости –
38 месяцев
Клиническая картина карциноидного синдрома

 Приливы ~ 90%
• Внезапное начало, длится несколько минут
• Проявляется розовым или красным окрашиванием кожи лица, щёк,
шеи; реже - может распространяться на тело, руки и ноги
• Сопровождается «ощущением жара»
• Вызывается приемом пищи, алкоголя, физической нагрузкой,
стрессом.
 Диарея ~ 70%
 Боли в животе ~ 40%
 Тахикардия ~ 40%
 «Карциноидное» поражение сердца ~ 45%
 Телеангиэктазии ~ 25%
 Одышка, бронхоспазм ~ 15%
 Пеллагра ~ 5%

Дифференциальный диагноз карциноидного синдрома
следует проводить со следующими заболеваниями:
Тиреотоксикоз
Климактерические «приливы»
Невроз
Синдром раздраженного кишечника
Пищевая аллергия
Астма
Алкоголизм
Язва

 Инсулинома составляет 65-70% от всех PNETs, чаще манифестирует от 30 до 55 лет
 Средняя длительность от первых симптомов до установки диагноза – 2 года. Частота новых
случаев — 1-3 на 1 млн. человек в год
 Клиническая картина – эндогенный гиперинсулинизм.
 В 90-95 % случаев инсулиномы доброкачественны (G1 и G2)
 Злокачественные инсулиномы (G3, нейроэндокринный рак) составляют 5-10 %
 3-5% - метастатический нейроэндокринный рак (G2-G3), как правило, выявляются
множественные метастазы в печени
 В 10% встречаются множественные инсулиномы
 Размер инсулиномы косвенно отражает риск злокачественности. 90% инсулином менее 2
см, и расцениваются как доброкачественные (G1). Опухоли диаметром более 3 см чаще
злокачественные (G2-G3), более 4 см – с высокой вероятностью злокачественные
 У 5 % больных инсулинома оказывается компонентом синдрома МЭН типа I (синдром
Вермера)
 В редких случаях у пациентов имеется клиническая картина эндогенного гиперинсулинизма
БЕЗ выявленного источника
 В таком случае необходимо применить все возможные методы исследования, а если
инсулинома не обнаруживается, может быть установлен диагноз «Незидиобластоз»
Клиническая картина инсулиномы

Диагностика инсулиномы
Триада Уиппла:
 Приступы слабости, сопровождающиеся обморочным
состоянием, головокружением и появлением испарины, чаще всего – по утрам.
 Тяжелая гипогликемия, развивающаяся во время этих приступов.
 Приступы проходят после введения пациенту глюкозы.
Проба с голоданием.
 Когда появляются клинические симптомы, и уровень глюкозы опускается ниже 2.2 ммоль/л,
необходимо взять кровь на инсулин, проинсулин и С-пептид.
 В норме уровень инсулина должен понижаться в ответ на понижение глюкозы.
 Отсутствие подавления синтеза инсулина в ответ на снижение уровня глюкозы свидетельствует о
наличии опухоли, продуцирующей инсулин.
Согласно рекомендациям ENETS, в настоящее время диагноз инсулиномы
считается доказанным при наличии следующих факторов:
 Подтверждённый уровень глюкозы крови не более 2,2 ммоль/л
 Уровень инсулина 6 мкМЕ/мл и более
 Уровень С-пептида 200 пмоль/л и более
 Уровень проинсулина 5 пмоль/л и более
 Отсутствие в крови препаратов сульфанилмочевины

Топическая диагностика инсулиномы
 УЗИ, КТ и МРТ выявляют 10-40% инсулином
 Чувствительность ангиографии в сочетании с АСЗК 88-100%
 Чувствительность ЭндоУЗИ – 90-95%
 Чувствительность сцинтиграфии (ОФЭКТ) с 111-In-Октреотид («Октреоскан») – низкая
(крайне низкая экспрессия SST-R).
 Чувствительность ПЭТ-КТ с ФДГ низкая (редкая встречаемость G3, низкий метаболизм
глюкозы в опухоли)
 Чувствительность ПЭТ с 18F-DOPA (очень низкая, возможно только для NEC)
 Чувствительность ПЭТ с 68Ga-DOTA, 177Lu, 64Cu – средняя (в РФ отсутствуют изотопы)
 Высокая чувствительность ПЭТ КТ с препаратом на основе Exendin-4
Операция при инсулиноме без точного топического диагноза
 Если есть все признаки инсулиномы, но нет точной топической диагностики, то показана
«диагностическая лапаротомия/лапароскопия» и исследование поджелудочной железы
(интраоперационное УЗИ, пальпация), чувствительность ~90%
 При диагностической лапаротомии и пальпации поджелудочной железы (ИО-УЗИ), и
нередко – после операции иногда выявляется незидиобластоз

Эндоскопическое УЗИ
ЭндоУЗИ: опухоль тела поджелудочной железы,
вероятнее всего, нейроэндокринная.

Локализация гастриномы

 Гастринома составляет 25-30% PNET. Выявляется чаще всего в 48-55 лет
 Частота новых случаев — 0,5-2 на 1 млн. человек в год.
 Бывает трёх типов (I – при гастрите – ECL-ома, II - гастринома, III –
нейроэндокринный рак G3)
 Клиническая картина – язвенная болезнь + ГЭРБ, синдром Золлингера-Эллисона.
 Средняя длительность от первых симптомов до установки диагноза – 5 лет
 Гастриномы встречаются в 12-пёрстной кишке и поджелудочной железе в 70-85%
(«треугольник гастрином»), часто бывают множественными
 Гастриномы поджелудочной железы – чаще всего G1 и G2, с признаками инвазии
и/или вовлечением регионарных лимфоузлов
 80% - Гастринома I типа («полип»)
 В 20-25% случаев – гастриномы выявляются уже с метастазами в печень.
 Ki-67 при гастриномах чаще всего 2-10%
 Прогноз 10-летней выживаемости: при M0 – 80-90%, при М1 – 10-20%
Клиническая картина гастриномы

Диагностика гастриномы
Анамнез:
 Упорное течение язвенной болезни, в сочетании с ГЭРБ, диареей.
 Неэффективность или низкая эффективность адекватного консервативного лечения ЯБ
 ЯБ у родственников
 Почечная колика или нефролитиаз
 Гиперпаратиреоз у больного или у его родственников
 Симптомы НЭО ПЖ
Согласно рекомендациям ENETS, в настоящее время диагноз
гастриномы считается доказанным при наличии следующих факторов:
 Повторное определение уровня гастрина-17 (повышение уровня гастрина сыворотки
более чем в 10 раз)
 Определение Ph желудочного сока (менее 2,0)
 Проба с кальциевой нагрузкой или секретином (увеличение гастрина сыворотки более
чем на 120 пг/мл по сравнению с базальным)
 Перед проведением исследований необходимо отменить ИПП и назначить вместо них
H2-блокаторы за 1 неделю.

Топическая диагностика гастрином и других PNET
 Гастриномы часто бывают множественными
 УЗИ, КТ и МРТ выявляют первичные опухоли PNET в 10- 50%
 Чувствительность ангиографии в диагностике PNET – 20-50%
 Чувствительность ЭндоУЗИ в диагностике PNET – 90-95%.
 В диагностике первичной опухоли чувствительность сцинтиграфии (ОФЭКТ)
с 111-In-Октреотид («Октреоскан») – 30-70% и зависит от наличии в опухоли
и её метастазах рецепторов к соматостатину (SST-R). Разрешающая
способность – от 1,5 см (редко – от 1 см)
 Чувствительность КТ, МРТ в выявлении метастатического поражения
печени – 30-80%, МР-ангиографии – 50-85%, ОФЭКТ с меченными In-111
аналогами соматостатина («Октреоскан©») – 70-95%.
Операция при гастриноме/PNET без точного топического диагноза
 Чувствительность диагностической лапаротомии и диафаноскопии 12-
пёрстной кишки /рутинной дуоденотомии, и пальпации поджелудочной
железы – около 90%

Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы:
КТ/МРТ: образование хвоста поджелудочной железы
Что делать?

1) Хромогранин А (CgA) – основной маркер для диагностики НЭО любой
локализации (как функционирующих, так и нефункционирующих).
• Повышение CgA с высокой специфичностью свидетельствует о наличии НЭО
• Повышенный CgA может коррелировать с прогрессированием опухоли после
проведённого оперативного и комбинированного лечения
• При НЭО поджелудочной железы чувствительность изменения CgA ниже, чем
при НЭО остальных локализаций
2) Синаптофизин часто повышен при НЭО поджелудочной железы
3) 5-ГИУК (5-гидроксииндолуксусная кислота – метаболит распада
серотонина) повышен при функционирующих карциноидах (при
карциноидном синдроме).
4) Инсулин (в том числе – после теста с голоданием), гастрин общий и
фракции, определение прочих гормонов необходимо при подозрении на
функционирующие НЭО
Лабораторная диагностика НЭО

Хирургическое лечение инсулиномы
 Резектабельная опухоль.
 Энуклеация опухоли (периопухолевая резекция)- для любой локализации, если
не вовлечён ГПП (опухоль не ближе ~2-3ммк протоку, и не >2 см в диаметре)
 Дистальная резекция поджелудочной железы с сохранением селезёнки, если
опухоль находится в хвосте железы (открытая или лапароскопическая) (lvl 2b)
 Дистальная резекция поджелудочной железы или панкреатодуоденальная
резекция +/- спленэктомия и лимфодиссекция, если есть данные о возможных
регионарных метастазах в воротах селезёнки, или опухоль > 2см (lvl 2b)
(открытая или лапароскопическая)
 Дальнейшее наблюдение:
 Регионарный рецидив опухоли или отдалённые метастазы.
 Если потенциально резектабельный рецидив (R0) – повторная операция
 Если не резектабельный местный рецидив и нет симптомов – наблюдение
 Если не резектабельный местный рецидив и есть симптомы – препараты октреотида
 Метастатическая опухоль (печень, лёгкие, кости).
 Если потенциально резектабельный метастаз (R0) – хирургическое лечение + препараты октреотида +
системная химиотерапия
 Если нерезектабельный метастаз – решение вопроса о циторедуктивной операции + абляция очагов в
печени + препараты октреотида + системная химиотерапия

Эндоскопическое УЗИ: до- и после операции
ЭндоУЗИ – сравнение до операции и после удаления опухоли (интраоперационное ЭндоУЗИ).
клипсыопухоль

Хирургическое лечение гастрином/глюкагоном/
ВИПом/нефункционирующих НЭО ПЖ
 Хирургическое лечение рекомендуется пациентам со спорадическими
резектабельными опухолями без отдалённых метастазов
 У пациентов с МЭН I/СЗЭ оптимальная хирургическая тактика не определена
 Резектабельная гастринома головки поджелудочной железы
 Менее 2 см, не связанная с ГПП, поверхностно расположенная - Энуклеация опухоли
(периопухолевая резекция) + рассмотреть высокую вероятность выполнения
лимфодиссекции (открытая или лапароскопическая) (lvl 2b)
 Более 2 см, глубоко расположенная, вероятно связанная с ГПП - Панкреатодуоденальная
резекция + лимфодиссекция (открытая или лапароскопическая) (lvl 2b)
 Резектабельная гастринома хвоста поджелудочной железы
 Дистальная резекция поджелудочной железы с сохранением селезёнки + рассмотреть
высокую вероятность выполнения лимфодиссекции (открытая или лапароскопическая) (lvl
2b)
 При гастриномах показана дуоденотомия (для поиска опухолей 12-п.к.)
 Глюкагонома/ВИПома/нефункционирующие НЭО ПЖ
 Резекция железы (дистальная, периопухолевая резекция) + лимфодиссекция (открытая или
лапароскопическая)
 Панкреатодуоденальная резекция - лимфодиссекция (открытая или лапароскопическая)

НЭО желудка
• Составляют ≈ 4 % от НЭО ЖКТ
• 40-50% Гастриномы I типа, или ECL-омы (тело и дно),
реже грелинома, соматостатинома, EC-карциноид
• 40-60% Гастринома II и III типа (антральный отдел)
• 80% G1/G2, NEC G3 ≈6%

НЭО желудка- хирургическая тактика (G 1/2, M0)
• Опухоли до 2-х см (единичные или
множественные) могут быть удалены
эндоскопически, при невозможности путем
клиновидной резекции желудка.
• Опухоли до 6 см, рекомендованы к удалению
лапароскопическим доступом.

НЭО тонкой кишки
• Типичная локализация - подслизистый слой тонкой кишки.
• Чаще располагаются в дистальных отделах подвздошной кишки,
• Мультицентрический рост, размеры не более 1см
• Часто сопровождаются карциноидным синдромом и
характеризуются высоким злокачественным потенциалом
• Чаще всего выявляются только когда вызывают острую
тонкокишечную непроходимость

НЭО тонкой кишки

Хирургическая тактика
• Резекция пораженного отдела тонкой кишки с
обязательной регионарной лимфодиссекцией.
• Максимальное бережное отношением к
мезентериальным сосудам - обязательное условие.
• Необходимо избегать обширных резекций тонкой кишки
(риск развития синдрома «короткой кишки»).
• При I и II стадиях 5 и 10-летняя выживаемость 100%, при III
стадии 95% и 80% соответственно.
• Удаление первичной опухоли рекомендуется и при
наличии резектабельных или нерезектабельных
метастазов в печень

НЭО аппендикса
• Заболеваемость увеличилась с 0,15 до 0,4-0,6/100000 в год
• 80% от всех новообразований аппендикса
• Средний возраст 38-51 год
• Средняя 5-летняя выживаемость ≈100%
• При наличии метастазов в печени 5-летняя выживаемость
25%

Хирургическая тактика

Серологическая диагностика. Маркеры НЭО
Неспецифические Гормональный профиль Биохимические
•Хромогранин А (ХрА) (ч.м. 85-90%)
•Панкреатический полипептид (ПП)
•Синаптофизин
•Нейроспецифическая энолаза (НСЭ)
(ч.75-85% ): нейробластомы, МРК
•Хорионический гонадотропин (ХГ)
•Кальцитонин;
•Нейротензин(ч.м.- 41%, спец.м. - 60%)
•Серотонин
•5-ГИУК (5-гидроксиидолуксусная
кислота) – в суточной моче ( ч.м. 70%,
спец. - до 100%)
•Субстанция П (ч.м. - 32%, спец. м. -
85%)
•Нейропептид Y
•Мотилин
ч.м. – чувствительность метода
спец.м. – специфичность
•ИРИ, С-пептид
•Метанефрины (в сут.моче)
•Адреналин, норадреналин
•Серотонин в моче и
тромбоцитов
•АКТГ
•Св.кортизол
•ВИП, Гистидин, Метионин
•Соматостатин
•Гастрин
•Пролактин
•Соматомедин-С (ИФР-1), СТГ
•ЛГ, ФСГ
•Тестостерон, Эстрадиол
•ТТГ, св.Т4, св. Т3
•Паратгормон
•Кальцитонин
•Глюкоза
•Кальций
•Фосфор
•Общ.белок
•Калий
•Хлор
•Натрий

Функциональные пробы в диагностике НЭО
• Проба с 72-ч голоданием (при инсулиномах и незидиобластозе, в
дифференциальной диагностике гипогликемических состояний).
• Тест с внутриартериальный введением кальция и последующий
селективным забором крови (IACS tests, intra-arterial calcium
stimulation (при инсулиномах и незидиобластозе).
• Проба с глюконатом кальция (при МРЩЖ).
• Провокационные тесты с внутривенным введением кальция (при
гастриномах происходит повышение гастрина в 2-3 раза; при
кальциноидный опухолях – провокация типичной клинической
картины).
• Секретиновый тест (при гастриномах).
• Проба с белкой нагрузкой (при гастриномах).
• Проба с внутривенным введением атропина (при ПП-мах)
• Проба с норадреналином (при карьциноидных опухолях –
провокация типичной клинической картины).

Роль радиологических исследований в диагностике НЭО
• СРС (сцинтиграфия с 111In-DTPA-октреотид («OctreoScan»): ч.м. 70-95%.
• Чувствительность метода при глюкагономе и ВИПоме до 90 %, при инсулиноме 50 %,
диагностика Mts в печень при карциноидах 82 % (специфичность 100 %)
• При отрицательных данных СРС-ОФЭКТ при «поиске» НЭО необходимо провести ПЭТ:
• ПЭТ с 68Ga-DOTATOC: ч.м. 97%, при ФХ 91.7:, нейробластомы 97,2%.
• ПЭТ с 11C-5HTP (ГТФ): наиболее чувствительный при карциноидных опухолях и
инцидентоломах.
• ПЭТ с 18-F-DOPA (18-F-ДОФА): наиболее чувствительный при функционирующий
опухолях; ФХ, ПГ для выявления первичного очага 90%.
• ПЭТ с 18F-ФДГ (18 F-FDG): малоэффективна при высокодифференцированных опухолях,
однако имеет определенную ценность при агрессивных низкодифференцированных
ПНЭК, ч.м. при НЭО 58%, используется при выявлении Mts ФХ и ПГ, МРЩЖ.
• Сцинтиграфия с 123I- МИБГ и с 131I- МИБГ : ч.м. при ФХ для первичного очага 83-100%,
для Mts 85-100%, ч.м. при ПГ 75%.
• Сцинтиграфия ПЩЖ и ЩЖ с Tc-99м-МИБИ (MIBI) и 99mTc: топическая диагностика
аденом и гиперплазии ПЩЖ при гиперпаратиреоз, Mts рака ЩЖ, опухолей и узлов ЩЖ
с высокой пролиферативной и (или) метаболической активностью.
• ПЭТ с 11C-метионин – при гиперплазии ПЩЖ.

Роль радиологических исследований в диагностике НЭО
ENETS conference 2016, Barselona

Гистологическая диагностика функционирующих NET
Для установки диагноза функционирующей НЭО-ПЖ необходимо:
 Наличие клинического синдрома
 Наличие гиперсекреции гормона (в крови, моче, слюне)
 Обнаружение опухоли по гиперэкспрессии гормона по результатам
иммуногистохимического исследования (ИГХ)
Материал берется из биоптата:
 Метастаза в печени (под контролем УЗИ)
 Первичной опухоли (во время ЭндоУЗИ или эндоскопического исследования
 Первичной опухоли и её метастазов (интраоперационно)

Послеоперационное стадирование опухоли
Для определения стадии заболевания по системе TNM необходимо:
 Гистологическое макро- и микроскопическое изучение опухоли,
определение сосудистой и периневральной инвазии,
 Иммуногистохимия с а/т к Хромогранину А, Синаптофизину, Инсулину,
гастрину, соматостатину и др. гормонам (по синдромам)
 Определение митотического индекса и индекса Ki-67

Метастатические НЭО
• НЭО длительно протекают бессимптомно и
диагностируются часто уже на стадии M1
(метастатическое поражение печени)
• Метастазиировать могут не только NEC G3
(«нейроэндокринный рак»), но и опухоли G1 и
G2
• Независимо от локализации первичной опухоли
метастатическое поражение печени всегда
нарушает функцию органа и угрожает
дальнейшей диссеминацией болезни
• Это часто сопровождается явными
клиническими проявлениями (карциноидным
или эндокринными синдромами)
• Даже при метастатических НЭО, при адекватном
лечении прогнозы значительно лучше, чем при
аденокарциномах или других злокачественных
опухолях
British Medical Journal, 2010: Vol. 341, no.7773,
article c 3941

Neuroendocrinology 2012;95:157–176, ENETS Guidelines

Lancet Oncol 2014; 15: e8–21

...О чём говорят в Европе?
• Новые линии клеток/модели лабораторных
животных
• «Молекулярное понимание» НЭО
• Изучение иммунного статуса опухолей
• Изучение методов визуализации опухолей и ПЭТ
• Новые онкомаркёры НЭО, генетические маркёры
• Мезентериальный фиброз при карциноидных
опухолях
• При каком размере опухолей их нужно начинать
оперировать?
• Критерии рестадирования НЭО
• Протоколы наблюдения за пациентами
• Хирургия метастазов в кости
• Когда начинать адьювантную химиотерапию
• В какой последовательности применять новые
методы лечения?
• Новые методы лечения: иммунотерапия,
радиотерапия (PRRT), их комбинации

PRRT. Что это такое.
Peptide Receptor Radionuclide Therapy
Using Y-90 or Lu-177 DOTATOC
ENETS conference 2016, Barselona

Интервенцио
нист
Морфолог
Кто главный?
Хирург-
гепатолог
Генетик
Онколог-
хирург
Онколог-
Хирург
Врач общей
практики

Клинический пример №1
Отличная работа
междисциплинарной команды
Инсулинома
Нейроэндокринная опухоль
поджелудочной железы (НЭО)

Жалобы
Пациентка Д., 64 года.
Жалобы: на слабость, потливость, снижение глюкозы
крови с полуобморочными состояниями.
Из анамнеза: вышеуказанные явления отмечает в
течение последних 2-х лет, когда постепенно стала
отмечать жалобы на эпизоды спутанности сознания
(преимущественно в утреннее время), проходящие
после приёма легкоусвояемых углеводов. Длительное
время самостоятельно купировала гипогликемию в
домашних условиях приемом сахара.

Мультиспиральная компьютерная томография
«Выявлено гиперваскулярное образование головки поджелудочной железы (вероятно, инсулинома)»

Эндоскопическое УЗИ
ЭндоУЗИ: «Опухоль тела поджелудочной железы, вероятнее всего, нейроэндокринная».

Хирургическое лечение
(общепринятая тактика)
 Первичная операция:
 Резектабельная опухоль.
 Энуклеация опухоли
 Дистальная резекция поджелудочной железы (открытая или лапароскопическая)
 Панкреатодуоденальная резекция (открытая или лапароскопическая)
 Наблюдение:
 Регионарный рецидив опухоли или отдалённые метастазы.
 Если потенциально резектабельный рецидив (R0) – повторная операция
 Если не резектабельный местный рецидив и нет симптомов – наблюдение
 Если не резектабельный местный рецидив и есть симптомы – назначение
аналогов соматостатина (Ланреотид/Соматулин, Соматостатин-ЛАР)
 Метастатическая опухоль (печень, лёгкие, кости).
 Если потенциально резектабельный метастаз (R0) – хирургическое лечение + препараты
октреотида + системная химиотерапия
 Если нерезектабельный метастаз – решение вопроса о циторедуктивной операции + абляция
очагов в печени + препараты октреотида + системная химиотерапия

Операция: лапароскопическая энуклеация
опухоли поджелудочной железы
ВИДЕО

Эндоскопическое УЗИ: до- и после операции
Сравнение до операции и после удаления опухоли (интраоперационное ЭндоУЗИ)
клипсыопухоль

Послеоперационное стадирование
Для определения стадии опухоли по системе TNM ВОЗ необходимо:
 Гистологическое макро- и микроскопическое изучение опухоли
 Иммуногистохимия с а/т к Хромогранину А, Синаптофизину, Инсулину и т.д.
 Определение митотического индекса и Ki-67
У данной пациентки Митотический индекс Ki67 <2 – нейроэндокринная
опухоль G1 (доброкачественная)

Работа междисциплинарной
команды
Оценка: «5-»
Что не так:
длительное время (около 2-х лет) до госпитализации для проведения
обследования, топической диагностики и оперативного лечения, что,
в общем, совпадает с таковым, описываемым в литературе.

Клинический пример №2
Хорошая работа
междисциплинарной команды.
Мультигормональная
нейроэндокринная опухоль
Незидиобластоз.
Синдром МЭН-1

Анамнез
• В отделении кардиологии в 2012 году на «общем обследовании»
• Далее находилась на лечении в МКНЦ:
• в отделении заболеваний поджелудочной железы с 05.09.13 по 16.09.13,
Обследование поджелудочной железы с подозрением на
рецидивирующий панкреатит
• в эндокринологическом отделении с 16.09.13 по 30.09.13, Проведение
подтверждающих тестов
• в хирургическом отделении с 30.09.13. по 25.10.13. Оперирована по поводу
НЭО поджелудочной железы. Выписана с диагнозом "Незидиобластоз"
• в эндокринологическом отделении с 08.11.13 по 20.11.13 Подбор дозы
пролонгированных аналогов соматостатина
• в клинике другого государства – добследование, пересмотр
гистологических препаратов – окончательно потверждён диагноз
«незидиобластоз»
• в эндокринологическом отделении с 07.05.14 по 04.06.14 Коррекция дозы
пролонгированных аналогов соматостатина

Анамнез
Врач общей практики
• Пациентка Р., 36 лет
• Боли в верхних отделах живота и учащение стула беспокоят с 2007г.
• Гликемия с 2012 года от 2,0 до 9,4 ммольл
• По данным КТ от 03.2012г: острый отечный панкреатит.
• Ухудшение состояния с 2012г. , когда появились повышение температуры тела до
38.5 с января 2012г, повышение АД до 220110 мм рт ст с мая 2012, от 2 до 4 раза в
год; гипогликемии и возобновился жидкий стул с июня-мая 2012г до 6 раз в день.
• Часто консультировалась у гастроэнтеролога по поводу хронического панкреатита
• Ухудшение с мая 2013г. Эпизоды гипогликемии и жидкий стул с сентября 2013г
- ежедневно.
• Госпитализация в отделение кардиологии в июне 2013г: при обследовании
выявлена железодефицитная анемия. В стационаре зафиксирован эпизод
гипогликемии. Паратгормон, инсулин, С-пептид в пределах нормы.
• Диагноз: Артериальная гипертензия. Врожденная аномалия развития: аплазия
левой почки, тазовая дистопия правой почки. Синдром дисплазии соединительной
ткани. Пролапс митрального клапана.
• Диагноз «Панкреатогенный гипогликемический синдром» не установлен.

Сама пациентка + врачи + эндокринолог
• 09.13: КТ исследование легких и органов брюшной полости (по настоянию
пациентки). Заключение: Гиперваскулярное образование хвоста (16 мм)
поджелудочной железы (два других участка требует дообследования, в
хосте 44 мм, в перешейка 10 мм). Объемное образование левого
надпочечника (20 мм). Мелкие узловые образования обоих
надпочечников. узловые образования обеих долей щитовидной железы.
Умеренное увеличение размеров печени. Тазовая дистопия единственной
почки.
• У пациентки по данным КТ выявлен мультицентрический характер
поражения эндокринных органов и заподозрен синдром множественный
эндокринных неоплазий (МЭН), вероятнее синдром МЭН 1-го типа
(синдром Вермера).
Эндокринолог. Предварительный диагноз:
МЭН-синдром, смешанная форма: инсулинома, феохромоцитома,
медуллярный рак щитовидной железы.

Результаты обследования:
Эндокринолог, врач общей практики, врач УЗИ, рентгенолог, радиолог…
• Клинический анализ крови от 17.09.13.: железодефицитная анемия,
легкой степени (гемоглобин – 114 гл), лимфоциты от 37 до 60%. 08.11.13:
гемоглобин в норме.
• Сыв.железо от 19.6 (10.7-32.2) от 03.09.13. на фоне приема пр-тов
железа.
• Биохимический анализ крови от 08.11 .13, 08.11.13., : Холестерин от
08.11.13.: 6.3 ммоль/л , ТГ от 08.11.13 - 0,85 ммольл, остальные
показатели в пределах нормы (общий белок, креатинин, мочевина, АЛТ,
АСТ, общий билирубин, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза).
• Общий анализ мочи от 17.09.13.: показатели в пределах нормы
• Онкомаркеры в норме от 17.09.13.: СА-19.9 - от 3,9 (меньше 37 Емл),
• СА-24 2 - 1,9 (меньше 20 Емл), РЭА – 0,20 (менее 5 мкгл)
• Дуоденоскопия 11.09.13. заключение: незначительно выраженный
папиллит. Микро:. Заключение Хр.слабо выраженный дуоденит.
• ЭГДС 06.09.13. заключение поверхностный гастрит. Дуодено-
гастральный рефлюкс.
• УЗИ органов брюшной полости 05.09.13. Заключение: билиарный
сладж.
• УЗИ органов малого таза 05.09.13. заключение эхопатологических
образований матки и придатков не выявлено. Тазовая дистопия и
ангиомилипомы правой почки (р.6 и 5 мм).
• Гликемии по глюкометру от 2.5 до 5,7 ммольл .
Дата 23.09.2013. УЗИ щитовидной железы: не увеличена, левая доля неоднородна за счет
единичного участка пониженной эхогенности 5х3 мм с четкими контурами, на остальных
участках однородная, средней эхогенности. Перешеек не увеличен 2 мм, однороден.
Регионарные лимфатические узлы без особенностей. Заключение: эхопризнаки единичного
узла?, расширенного фолликула? левой доли щитовидной железы.
В дальнейшем была рекомендована ТАБ. По данным биопсии данных на рак ЩЖ не получено.
ФКС 25.09.13. Заключение: Патологии не выявлено.
Р-графия органов брюшной полости и забрюшинного пространства 27.09.13.: Заключение:
гастроптоз. Гиперкинетический тип дискинезии тонкой кишки.
МРТ головного мозга от 14.07.2012 г и 19.08.2013г: заключение: микроаденома гипофиза
(парасагиттальная справа р.5мм). Без динамики роста на год. Неокклюзионная наружно-
внутреняя гидроцефалия.
Данные гормонального
обследования:
В норме:
ТТГ, Пролактин, ЛГ, ФСГ,
Соматомедин С (ИФР1), АКТГ,
Тестостерон, ДГЭА-сульфат,
Эстрадиол, св.Т4, св.Т4, св.кортизол
натощак,
Альдостерон, Рениновая
активность, Ангиотензин 1,
С-пептид, инсулин, АТ к инсулину,
Метанефрин в моче,
норметанефрин в моче,
Кальцитонин,
Паратгормон,
Гастрит,
Панкреатический полипептид
Гликированный гемоглобин в
норме.
дата гормоны уровень норма Ед.изм.
09.13 Св.кортизол (в суточная
моча)
936 138-524,4 нмольсутки
12.13 ВИП 227,9 Менее 200 пгмл
12.13. Хромогранин А 23 менее 18 нмольл
10.13 5-гидроксииндолуксусная
кислоты (сут.моча)
выше нормы
09.13 ренин 47,4 Лежа 2,8-39,9 мкМЕдмл
05.08.13 С-пептид 1,16 0,9-4,0 нгмл
05.08.13 Инсулин 4,87/33 2,0-29,1 мкМЕмл/пмоль
л
5.08.13 Глюкоза 4,5 3,5-6,4 ммольл
Инсулин/глюкоза 7,5 <37
Малая дексометазоновая проба
23.09.13.-24.09.13.: св.кортизол
крови натощак от 23.09.13. – 514,2
(185-624) нмоль/л, 23.09.13.
прием внутрь дексаметазон 1 гр,
св.кортизол крови натощак от
24.09.13. – 30.2 (185-624)
нмоль/л.
Проба с голоданием с 18.09.13.
по 21.09.13. прекращена,
гипогликемий у пациентки
выявлено не было, проба с
голоданием отрицательная.
Гликемия от 3,7 до 6,7 ммольл
ЭКГ по серии: ритм синусовый,
умеренные изменения миокарда,
нарушение внутрипредсердной и
внутрижелудочковой
проводимости.

Результаты обследования:
…эндоскопист, рентгенолог, радиолог, хирург.
• Эндосонография поджелудочной железы: визуализирована поджелудочная
железа, структурна ее не изменена, главный панкреатический проток
расширен, диаметром до 1 мм, контуры ровные, четкий. В теле-перешейке
поджелудочной железы визуализируется образование с относительно
ровными, четким контуром, р. 11х8 мм. В хвосте изоэхогенное образование р.
39х38 мм.
• КТ легких и органов брюшной полости: Гиперваскулярное образование хвоста
поджелудочной железы 16 мм, второе образование в хвосте 44 мм, тесно
прилежит к воротам селезенки, в перешейка 10 мм. Объемное образование
левого надпочечника (20 мм).
• СРС (сцинтиграфия с октреотидом) – отрицательный результат.
• Генетическое обследование не проводилось
• Заключительный диагноз:
• Множественные образования поджелудочной железы, образование
надпочечника, микроаденома гипофиза.
• Данных за гиперкортицизм, инсулиному, альдостерому, феохромоцитому не
получено.
• Данных за гормональную активность микроаденомы гипофиза и образования
надпочечников не получено.
• В связи с обоснованным подозрением на МЭН-1, множественными
нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы
(нефункционирующими?) – установлены показания к операции.

Хирург. Морфолог.
Результаты оперативного лечения:
• 11.2013 проведена дистальная резекция поджелудочной железы
• Интраоперационно: при ревизии определяется несколько уплотненный, деформированный
хвост поджелудочной железы. Левый надпочечник не пальпируется.
• ИОУЗИ: в хвосте определяется изоэхогенное образование диам. до 3 мм, занимающее всю
толщу ткани. Головки и тело не изменены.
• Интраоперационная пальпация: новообразований в поджелудочной железе не выявлено.
• Гистология: ткань железы с очаговым незидиобластозом, фиброзом междольковых и
внутридольковых протоков. Имеются миркоаденомы трабекулярного строения.
• Опухолей в представленном материале нет.
• ИГХ: в участках фокального незидиобластоза с антителами к островковым гормонам в
эндокринных островках обычных размеров выявляется большое количество бета-клеток.
Расположенные по периферии глюкогон-продуцирующих А и соматостатин-продуцирующих
Д-клеток и единичные панкреатин-продуцирующие ПП-клетки. В крупных островках
наблюдается перераспределение гормон-продуцирующих клеток за счет увеличения числа А-,
Д-, ПП- клеток по сравнению с нормой.
• Молекулярно-генетический анализ на МЭН 1: патологически значимых изменений
нуклеотидной последовательности не выявлено.
• После операции в течение 4 месяцев был улучшение самочувствие: постепенно уменьшилась
слабость, прекратились гипогликемии, стул с тенденцией к нормализации.

Эндокринолог, эндоскопист, рентгенолог,
радиолог, эндокринолог, онколог…
• Постепенное ухудшение состояния в начале апреля 2014г, когда стала
нарастать слабость, стал ухудшаться стул с тенденцией к учащению и
неперевариванию, уровень гликемии стал на уровне нижней границы нормы, в
конце апреля были зафиксированы гипогликемии, появилась боль в области
проекции поджелудочной железы.
• ЭндоУЗИ поджелудочной железы: Признаки рецидива инсулиномы в зоне
резекции хвоста ПЖ.
• УЗИ органов брюшной полости, почек и щитовидной железы…
• КТ исследование легких и органов брюшной полости: образования
поджелудочной железы (достоверно два).
• Гормональное обследование…
• Консультация онколога…
• Диагноз: Мультигормональная нейроэндокринная опухоль поджелудочной
железы: незидиобластоз хвоста поджелудочной железы, соматостатинома,
глюкоганома поджелудочной железы. Дистальная резекция поджелудочной
железы от 11.2013г. Рецидив заболевания. Карциноидный синдром. Состояние
в процессе терапии аналогами соматостатина (ланреотид 120 мг 1 раз в 28
дней). Стабилизация опухолей в процессе лечения.

Междисциплинарная команда.
нолог-онколог-хирург-эндокринолог-онколог-хирург-эндок
• «…В плане дальнейшей терапии, учитывая положительный клинический эффект от
терапии аналогами соматостатина, онкологом рекомендовано продолжить
терапию Ланреотидом 120 мг 1 раз в 28 дней в течение 2-х месяцев с
последующим проведением контрольного обследования через 2 месяца: КТ
органов брюшной полости с контрастированием, контроль уровня хромогранина
А и ВИП в крови, 5-оксииндолуксусной кислоты и свободного кортизола в
суточной моче, контроль гликемии; с последующей консультацией онколога для
решения вопроса о дальнейшей тактики ведения».
• В настоящий момент пацентке подобрана доза пролонгированных аналогов
соматостатина (ланреотид) 120 мг 1 раз в 3 недели.
• Состояние на момент выписки стабилизировалось, гликемия 4,7 от до 10.5
ммольл, стул с тенденцией к нормализации.
• С учётом локального рецидива заболевания, пациентке не исключается
вероятность повторного оперативного лечения.
• Отправлена на ПЭК Ga68-DOTATOC в Санкт-Петербург

Оценка: «4+»
Трудное для диагностики и не менее трудное для
лечения заболевание:
•Выявлено*
•Пролечено*
•Относительно успешно контролируется, и не в
последнюю очередь – в связи с действительно
мультидисциплинарным подходом и с
«комплаентностью» пациентки.
Работа междисциплинарной команды

Пример №3
Удовлетворительная работа
Нейроэндокринная опухоль тонкой кишки G1,
состояние после оперативного лечения в 2014
году в объеме резекции участка тонкой кишки,
несущего опухоль. Резидуальный метастаз в
лимфатический узел брыжейки тонкой кишки.
T3N1M0.

Анамнез
• В январе 2014 года оперирована по поводу спаечной кишечной
непроходимости в одном из стационаров г. Москвы, выполнен адзезиолизис,
резекция участка тонкой кишки в 50 см от илеоцекального угла
(«воспалительная опухоль?» лейомиома?).
• Интраоперационно выявлен лимфатический узел в брыжейке тонкой
кишки, не удалялся.
• При исследовании удаленного препарата выявлена нейроэндокринная
опухоль тонкой кишки G1 (Ki-67 1%), прорастающая все слои стенки тонкой
кишки, в краях резекции опухолевого роста не выявлено.
• В послеоперационном периоде несколько месяцев проходила обследование,
при серии этапных исследований КТ выявляется образование брыжейки
тонкой кишки на уровне L2 2 см без тенденции к росту.
• Консультирована по этому поводу в МКНЦ ДЗМ, рекомендовано выполнение
сцинтиграфии с 111-In-октреотидом.
• На ОФКТ (111-In-октреотид) выявлен участок гиперфиксации
радиофармпрепарта в лимфатическом узле брыжейки тонкой кишки.
• Консультирована повторно в МКНЦ ДЗМ, рекомендовано плановое
оперативное лечение после дополнительного обследования.

Операция: Лапароскопическое удаление
резидуального метастаза НЭО G1
Видео

Трудное для диагностики заболевание:
• Выявлено и прооперировано, по субъективным причинам
– не в полном объёме
• Проведено всё необходимое дообследование в
послеоперационном периоде
• Повторно прооперировано в нужном объёме
• Наблюдается у онколога
Что не так?
Всё дальнейшее дообследование и лечение происходило
преимущественно по самостоятельной инициативе пациентки

Пример №4
Плохая работа
Синдром МЭН 1 типа (синдром
Вермера). Нейроэндокринные
опухоли поджелудочной железы.

Мультидисциплинарная команда?.......
Эндокринолог-онколог-хирург-эндокринолог-онколог-хирург-эндокриноло
Пациент Х., 40 лет
Диагноз: Синдром МЭН 1 типа (синдром Вермера).
Нейроэндокринные опухоли головки, культи поджелудочной
железы, печени. Состояние после дистальной резекции
поджелудочной железы от 06.2011г. по поводу множественных
нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (инсулин-
соматостатин-продуцирующая G2, инсулинома G1,
нефункционирующая G2, соматостатин-продуцирующая G2), 5
опухолей хвоста (соматостатин-продуцирующая G2, глюкагон-
продуцирующая G1, инсулинома G1, инсулинома-
соматостатинома G1, нефункционирающая G1)

Сцинтиграфия с In-111-октреотидом от 2011 г: очаги гиперфиксации
РФП в проекции головки и хвоста ПЖ размерами до 1 см, а также 2
очага гиперфиксации РФП в проекции междолевой борозды
печени 31х20 мм.
КТ от 2011 г: образование в печени «не выявлено».
06.2011 – дистальная резекция поджелудочной железы,
холецистэктомия.
Два образования оставлены в головке поджелудочной железы. Одно
– оставлено в печени.
В период с 2011 по 2015 гг. пациент к врачам не обращался. На
учете у эндокринолога, у онколога не состоял. Терапия не
назначалась.

При поступлении 01.2016: жалобы на слабость в нижних и верхних
конечностях, невозможность выполнять движения в полном объеме,
жидкий водянистый стул от 2 до 3-4 раз в день, вздутие живота,
одышку.
При осмотре: выраженные водно-электролитные нарушения.
Диагноз: Метаболический ацидоз (на фоне длительной диареи)
Проводилась коррекция нарушений.
Назначены короткие аналоги соматостатина (октреотид) – с явным
положительным эффектом.
На фоне проводимой коррекции водно-электролитных нарушений,
инициированной терапии октреотидом, частота стула – 1 раз в день.

КТ от 02.2016.
Выявлены патологические образования в S2,S4 сегментах печени,
гиперваскуляторного и кистозного образований в культе /головке/
поджелудочной железы. Состояние после дистальной резекции
Осмотрена в МКНЦ
Учитывая высокий уровень хромогранина А (повышение в 10 раз в
динамике), нормальный показатель ВИП (на фоне инициированной терапии
аналогами соматостатина), гастрина, пациенту необходима верификация
НЭО, исключение НЭО (карциноида) кишки с атипичным карциноидным
синдромом.
По данным МСКТ-энтерографии от 03.2016, карциноидных опухолей тонкой
кишки не выявлено, однако, выявлены признаки прогрессирования
опухолей поджелудочной железы в виде местного прогрессирования,
билобарного поражения печени, забрюшинной лимфаденопатии, и,
возможно, образования почки.

КТ от 02.2016
КТ от 02.2016. Клинически и по КТ - прогрессия

Очаг накопления в области головки поджелудочной железы
19.04.2016 пациенту проведено сканирование в режиме «всё тело» и совмещённая
ОФЭКТ с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ) с In-111-октреотидом.

Очаг накопления в 6 сегменте печени

Очаг накопления в 2 сегменте печени

Заболевание:
• Выявлено
• Пролечено не полностью
• Не контролировалось в течение 5 лет –
«нам ничего не сказали»
• Отсутствие лечение привело к
прогрессированию заболевания.
Что не сделано:
• Не начато специфическое
лечение вовремя, пациент не
встал на учёт ни к онкологу, ни к
эндокринологу.
• Не контролировались маркёры
нейроэндокринных опухолей

Интервенцио
нист
Морфолог
Пациент
Хирург-
гепатолог
Генетик
Онколог-
хирург
Онколог-
Хирург
Врач общей
практики

1. Совместная работа всех специалистов, в первую
очередь – эндокринолога, онколога и хирурга –
вместе с пациентом (!)
2. Преемственность в лечении пациентов (!)
3. Онкологический консилиум с определением дальнейшей
тактики по каждому случаю НЭО (!)
4. Применение всех известных протоколов обследования,
хирургического или комбинированного лечения и
дальнейшего наблюдения пациентов (в том числе,
алгоритмов, разработанных NCCN и ENETS)
5. Постоянное совершенствование собственных знаний по
этой проблеме
Работа междисциплинарной команды в диагностике
и лечении нейроэндокринных опухолей – это:

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ
www.mknc.ru
Московский Клинический Научный Центр
Отделение эндокринной и метаболической хирургии

Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей.

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей.

Similar to Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей. (20)

Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей.