Il Carcinoma della prostata nel terzo millennio. Una nuova frontiera: la terapia focale.

1. 1° CONVEGNO SIURO
LOMBARDIA
Il Carcinoma della prostata nel
terzo millennio
Centro Convegni LE ROBINIE
Solbiate Olona (Va)
25 ottobre 2008

2. CA PROSTATICO E TERAPIE MININVASIVE
LA NUOVA FRONTIERA:
LA TERAPIA FOCALE
GIANCARLO COMERI
Multimedica Holding - Ospedale di Castellanza (Va)

3. R e la t iv e S u r v iv a l
R a te s
Survival in relation to men who do not have prostate cancer
1995-2005 stage at diagnosis
90% localized 5% distant
American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2005

4. LINEE GUIDA INTERNAZIONALI
 OPZIONI A TUTT’OGGI VALIDATE PER
IL TRATTAMENTO DEL CA
PROSTATICO LOCALIZZATO
 Chirurgia radicale
 Radioterapia
 Sorveglianza attiva

5. QUALE NECESSITA’ DI ALTRI
TRATTAMENTI?
Mentre i risultati di efficacia sono abbastanza
sovrapponibili fra Chirurgia e RT, e un recente lavoro
conferma una modesta differenza del 5-6% nella
sopravvivenza fra chirurgia radicale e sorveglianza
attiva, gli effetti sulla qualità della vita sono piuttosto
devastanti con le terapie validate.
La diagnosi di Ca prostatico sulla scorta di screenings
opportunistici basati sul PSA avviene sempre più
precocemente e porta a scoprire tumori indolenti o
poco aggressivi, talora monofocali, con il rischio
sempre più frequente di ”overtreatment”

6. MORBIDITA’ SECONDARIA ALLE
PRINCIPALI TERAPIE PER IL CA
PROSTATICO
INCONTINENZA URINARIA (almeno 1 evento al dì)
35% Chirurgia
12% RT
11% Deprivazione androgenica
DISFUNZIONE ERETTILE
58% Chirurgia
43% RT
86% Deprivazione androgenica
TOSSICITA’ INTESTINALE
1% Chirurgia
3% RT
3% Deprivazione androgenica
Prostate Cancer Outcomes Study, 2007

7. MORBIDITA’ DA TERAPIE RADICALI
“AGGIORNATE”
 La prostatectomia radicale laparoscopica e
robotica-
 La RT esterna con le sue più recenti
migliorie (conformazionale e IMRT)-
NON HANNO MIGLIORATO
SIGNIFICATIVAMENTE LA MORBIDITA’
DEGLI APPROCCI TERAPEUTICI “WHOLE
GLAND”

8. Prevalence of prostate cancer among men with a
prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter.
Relationship of the PSA Level to the Prevalence of Prostate Cancer and High-Grade Disease
% of Men with Prostate Cancer and High-
30
Percent with Prostate Cancer 27%
24%
25
Percent with Gleason > 7
Disease
20
Grade Disease
17%
15
10%
10 7%
7% 5%
(25%)
(19%)
5 2%
1% 1% (12%)
(13%) (10%)
0
0-0.5
? 0.6-1.0 1.1-2.0 2.1-3.0 3.1-4.0
PSA Level (ng/ml)
Thompson IM, et al. N Engl J Med. 2004 May 27;350(22):2239-46.

9. EVIDENZE DA PROSTATECTOMIE
RADICALI
 L’incidenza di tumori monofocali nelle casistiche di
prostatectomie radicali varia fra il 13 e il 38%
 (Wise et Al, Urology,2006; Simma-Chiang et Al, J Urol, 2006)
 In molti altri casi si reperta una lesione “indice” con foci
secondari dalle caratteristiche analoghe a quelle
riscontrate incidentalmente nelle autopsie (= tumore
biologicamente monofocale)
(Eggener et Al, J Urol, 2007)
 Il rischio di estensione extracapsulare è proporzionale al
volume del tumore principale
(Ohori et Al , AUA Meeting 2006 abs. 1574)

10. TUMORE FOCALE SINGOLO
LOW-RISK
 Il riscontro sempre più frequente di un unico
focolaio neoplastico low-risk (basso volume, Gl
3+3) al mappaggio bioptico con > 20 frustoli in
soggetti giovani pone la difficile scelta fra rischio
morbidità da PR o da RT e rischio progressione +
ansietà da Sorveglianza Attiva (AS)
 (Emberton et Al, Nature Clin Pract, 2007)
 Il PCA3 potrebbe essere di ulteriore aiuto anche
nella definizione di tumore a basso rischio
(Nakanishi et Al, ASCO 2007)

11. The PCA3 Score in low volume /low grade PCa
is significantly lower than in significant PCa
70 P = 0.004
60
Mean PCA3 Score (+SEM)
50
40
30
20
10
0
low volume / low grade significant PCa
(n=10) (n=73)
Low volume: tumour volume < 0.5 mL; Low grade: Gleason Score ≤ 6
Nakanishi H, et al. ASCO 2007 Prostate Cancer Symposium: abs. 354

12. GIUSTIFICAZONI
ALLA TERAPIA WHOLE-GLAND
 Multifocalità del carcinoma prostatico (ma nel 13-38% delle
prostatectomie radicali si riscontra una forma monofocale)
(Simma Chiang et al, AUA 2006, abs 1163)
 Le modificazioni del microambiente peritumorale ne
favoriscono la crescita (ma solo quelle modificazioni
adiacenti al focolaio tumorale) ( Chandran et al, BMC Cancer, 2005)
 Il carcinoma prostatico non può essere localizzato con
certezza all’interno della ghiandola (ma le evidenze sono
già oggi di segno opposto)
 Mancanza di alternative fino a pochi anni or sono ( ma oggi
queste alternative ci sono e sono disponibili)

13. LIMITI DELLA TERAPIA “WHOLE-GLAND”
 Oggi lo screening con il PSA comporta overdetection di
carcinomi “indolenti”
(Konety et Al, J Urol, 2005)
 Introduce un lead-time bias di almeno 10 anni
(Draisma et Al, 2003)
 Con un decorso più favorevole della malattia la mortalità
attesa può essere fra il 7 e l’11% a 15 anni per i pazienti in
WW e ancora meno per le forme low-risk (oggi mortalità
dopo chirurgia = 7% a 15 anni)
(Parker et Al, Br J Cancer, 2006)
 Il più moderno regime di Sorveglianza Attiva (SA) ha ridotto
la mortalità Ca specifica allo 0-1% a 8 anni (Van As et
Al, ASCO 2007, Abs 319)

14. ARGOMENTI CONTRO LA
SORVEGLIANZA ATTIVA (SA)
 I criteri per la selezione dei soggetti eleggibili per la
sorveglianza attiva non sono ben codificati
 Una discreta percentuale di soggetti selezionati per la SA
devono passare alla terapia radicale: 19,9% con FU di 22
mesi in una serie UK ( Hardie et al, 2005) e 22% con FU di 64
mesi in una serie Canadese ( Klotz et Al, 2005). Percentuali
ancora più alte sono da attendersi dopo 10-15 anni
(Johansson et Al, 2004)
 L’intensivo regime di FU previsto dalla SA, con PSA
frequenti e biopsie ripetute, finisce per creare problemi a
chi partecipa a questo programma: il 10% circa decide di
passare al trattamento radicale indipendentemente dalla
progressione di malattia (Van As et Al , 2007)

15. TERAPIA FOCALE
Proponibile e di sicuro appeal se:
 Livelli accettabili e provati di efficacia
oncologica
 Assenza virtuale di complicanze genito-
urinarie e intestinali
 Fruibile in day surgery

16. TERAPIA FOCALE
 Può essere vista come la “quadrantectomia della
prostata”
 Indispensabile buona localizzazione topografica
del focolaio neoplastico nel contesto della
ghiandola
 Indicata per le forme monofocali a basso grading
 Alternativa alla sorveglianza attiva, terapia “ponte”
 Aspettative: buona efficacia controllo malattia con
rischio minimo-nullo di complicanze

17. Figure 1 Radical prostatectomy step sections.
Ahmed HU et al. (2007) Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer?
Nat Clin Pract Oncol 4: 632–642 doi:10.1038/ncponc0959

18. CRITERI PER LA SELEZIONE DEI
PAZIENTI
 Proposti da:
International Task Force on Prostate
Cancer and the Focal Lesion Paradigm
 CLINICI
 BIOPTICI
 IMAGING
( Eggener et Al. J Urol, 2007)

19. CRITERI CLINICI PROPOSTI PER LA
SELEZIONE DEI PAZIENTI
 Stadio clinico T1c o T2a
 PSA < 10 ng/ml
 PSA Density < 0.15 ng/ml/cc
 PSA velocity < 2 ng/ml/y
(Eggener et Al, J Urol, 2007)

20. CRITERI BIOPTICI PER LA
SELEZIONE DEI PAZIENTI
 Minimo di 12 prelievi
 No Gleason grado 4 o 5
 Massima percentuale di Ca in ogni prelievo:
20%
 Massima estensione in ogni prelievo: 7 mm
 Massima percentuale dei prelievi positivi sul
totale dei frustoli: 33%
(Eggener et Al, J Urol, 2007)

21. CRITERI DI IMAGING PER LA
SELEZIONE DEI PAZIENTI
 Lesione singola con diametro max: mm 12
 Estensione max contatto capsulare: mm 10
 Non evidenza di estensione extraprostatica o
di invasione vescicolare
(Eggener et Al, J Urol, 2007)

22. SELEZIONE DEI PAZIENTI (1)
 Al momento la metodica più sicura per diagnosticare
e localizzare con precisione un singolo focus
tumorale (o un “index tumor”) è la biopsia
transperineale eseguita ogni 5 mm con lo stesso
template utilizzato per la brachiterapia, in anestesia
spinale (= 95% di accuratezza)
(Emberton et Al, 2007)
 Rebiopsiando con eco 3D e template 110 pts con
reperto di Ca monofocale alla biopsia transrettale si
è avuta conferma della monofocalità nel 55% dei
casi ( Onik e Barzell, 2008)

23. Figure 2 Template mapping biopsies demonstrating 4 cores positive for
adenocarcinoma out of a total of 30 cores.
Ahmed HU et al. (2007) Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer?
Nat Clin Pract Oncol 4: 632–642 doi:10.1038/ncponc0959

24. SELEZIONE DEI PAZIENTI (2)
 Nel prossimo futuro la RMN 3 Tesla
multisequencing (immagini T2 pesate +
spettroscopia + contrasto dinamico + imaging a
diffusione) potrebbe essere accoppiata alla
mappatura bioptica migliorando ulteriormente
l’accuratezza diagnostica
 L’operatore deve assicurarsi che la localizzazione
del tumore consenta il risparmio dello sfintere e di
almeno 1 dei 2 bundles per minimizzare i rischi di
danno funzionale.

25. SELEZIONE DEI PAZIENTI (3)
 Studi sono in corso per validare i risultati ottenibili
con un nuovo apparecchio diagnostico ad
ultrasuoni (Prostate Histo Scanning) che utilizza
un software specifico per quantificare la
disorganizzazione tissutale indotta dal processo
neoplastico all’interno della prostata. Iniziali
confronti con i reperti istologici da PR per quanto
riguarda la topografia dei foci tumorali
mostrerebbero una concordanza vicina al 100%.
( Braeckman et Al, BJUI, 2007)

26. TECNOLOGIE A
DISPOSIZIONE
MINI-INVASIVE:
Brachiterapia
Crioterapia
Terapia Fotodinamica (VTP)
Termoablazione a Radiofrequenza
NON INVASIVE:
HIFU

27. RISULTATI TERAPIA FOCALE: EVIDENZE AD
OGGI CON CRIOTERAPIA
2) Crioemiablazione prostatica in 48 uomini, con 4,5
anni di FU medio:
bDFS =94%, biopsie positive lobo trattato= 0%,
positive lobo controlaterale = 10%, DE = 10%,
Incontinenza = 0%
(Onik et Al, Urolol Oncol 2008)
6) Crioemiablazione prostatica in 28 uomini con 70
mesi di FU:
bDFS = 92,8%, biopsie negative = 96%, DE= 11%.
(Bahn et Al, J Endourol, 2006)

28. BRACHITERAPIA
 Le prime esperienze con monoterapia HDR
hanno conseguito percentuali accettabili di
bDFS ( Grills et Al, 2006)
 In combinazione con imaging adeguato può
essere una tecnologia molto promettente
per la terapia focale

29. TERMOABLAZIONE PROSTATICA
CON RF

30. TERMOABLAZIONE PROSTATICA
CON RADIOFREQUENZA
 Produce una distruzione irreversibile del tessuto
prostatico per necrosi coagulativa da temperature
oscillanti attorno ai 110°
 Trattamento di una lesione in 10’
 La dimensione di ogni lesione indotta può essere
prevista esattamente in base al tipo di ago usato
 Ripetibile
 Complicanze ridotte se adottate opportune
precauzioni

31. RITA dispositivo con infusione di salina

32. Precauzioni RF prostatica
 Utilizzo di sonde endorettali biplanari (fondamentale
il controllo dell’esatto inserimento dell’ago con la
lineare tassativamente per via transperineale)
 Utilizzo del template per condurre l’elettrodo nella
posizione desiderata
 Protezione uretra con catetere 3 vie e infuione
continua di acqua fredda
 Allontanamento del retto dal piano prostatico
mediante idrodissezione

33. TERMOABLAZIONE PROSTATICA
CON RADIOFREQUENZA
 1 Studio pilota con RITA per il trattamento focale del Ca
prostatico
 8 pts ricaduti dopo RT, +3 pts non candidabili per terapia radicale ( Gl
7 e 6)
 FU mediano = 20 mesi
 Trattamento ambulatoriale con sedazione endovenosa.
 PSA ridotto >50% in oltre il 90% dei pts
 Rallentamento del PSA DT
 Biopsia con 12 prelievi negativa a 12 mesi nel 67% dei pts.
 Complicanze minime (macroematuria 19%, Spasmi vescicali 9%,)
 Ben tollerata
 Necessità di numeri più grandi
( Chariat et Al., Prostate, 2005)

34. Vascular Target Photodynamic
Therapy (VTP)
 Utilizza fotosensibilizzatori derivati dalla Clorofilla,
come il WST09 (Tookad), che, somministrati
topicamente o per via sistemica, sono in grado di
indurre danno vascolare con trombosi e necrosi
del tessuto target.
 L’attivazione del fotosensibilizzatore avviene per
stimolazione con la luce (inserimentio delle sonde
per via transperineale)

35. Vascular Target Photodynamic
Therapy (VTP)
Un trial di fase II con WST09 è tuttora in corso:
 28 pts con ca localizzato, ricorrente dopo RT
 In 16 pts con almeno 6 mesi di FU si sono
osservate con RMN lesioni ipoperfuse e riduzioni
del PSA senza morbidità urinaria, erettile e rettale
significativa ( Pinthus et Al., J Urol, 2006)
 Dati maturi sono attesi da questo e da altri trials
per definire il ruolo della VTP nel trattamento del
Ca prostatico

36. TERMOABLAZIONE DEL CARCINOMA
PROSTATICO CON HIFU

37. Comparison HIFU 5-year biochemical survival with the range
published for low-risk prostate cancer since 2000
100%2
100 94%4
Biochemical Disease Free Rate (%) 80 82%1 84%5
60
55%3
40
20
0
HIFU Beam RT Radical
Prostatectomy
1. Blana et al European Urology, In press, 2007 2. De Meerleer et al Radiother Oncol. 2007;82(2):160-6. 3. Goldner et al Strahlenther Onkol.
2006;182(9):537-42. 4. Stokes et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;47(1):129-36. 5. Ciezki et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60(5):1347-50.

38. Comparison HIFU 5-year biochemical survival with the range
published for moderate-risk prostate cancer since 2000
100 94%2
87%4
Biochemical Disease Free Rate (%) 80
75%1
72%5
60
40
40%3
20
0
HIFU Beam RT Radical
Prostatectomy
1. Blana et al European Urology, In press, 2007 2. De Meerleer et al Radiother Oncol. 2007;82(2):160-6. 3. Goldner et al Strahlenther Onkol.
2006;182(9):537-42. 4. Stokes et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;47(1):129-36. 5. Ciezki et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60(5):1347-50.

39. Incontinence
(range published in the literature since 2000)
50
49%5
40
Occurrence (%)
30
20
15%3
10 7%1
2.3%2 5%6
0%4
0
HIFU† Beam RT‡ Radical
Prostatectomy‡
†
excluding grade I, ‡pad rate. 1. Ficarra et al, BJU Int. 2006 Dec;98(6):1193-8. 2. Chaussy and Thuroff Curr Urol Rep. 2003;4(3):248-52. 3. Zelefsky et al, Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Aug 1;53(5):1111-6; 4. Brabbins et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Feb 1;61(2):400-8. 5. Steineck et al, N Engl J Med.
2002 Sep 12;347(11):790-6; 6. Abou-Elela et al, Eur J Surg Oncol. 2007; 33:96-101

40. Impotence
(range published in the literature since 2000)
100
91%5
80
63%3
Occurrence (%)
60
53%1
40 41%4
20
14%6
13% 2
0
HIFU Beam RT Radical
Prostatectomy
1. Blana et al Urology. 2004 Feb;63(2):297-300. 2. Thuroff et al. J Endourol. 2003 Oct;17(8):673-7. 3. Potosky et al, J Natl Cancer Inst. 2000 Oct
4;92(19):1582-92; 4. Matalinska et al, J Clin Oncol. 2001 Mar 15;19(6):1619-28; 5. Matalinska et al, J Clin Oncol. 2001 Mar 15;19(6):1619-28; 6. Walsh et al, J
Urol. 2000 Jun;163(6):1802-7.

41. Rectal Injury
(range published in the literature since 2000)
Severe Moderate
(fistula – requiring intervention) (bleeding, urgency, diarrhea)
5 50
43%5
4 40
Occurrence (%)
Occurrence (%)
3 30
19%6
2 20
≤ 1.1 %4 NONE
≤ 1.0 %1 REPORTED
1 ≤ 0.5 %2 ≤ 0.6 %3 10
0% 0% 0%
0 0
HIFU HIFU Beam RT Radical HIFU Beam RT Radical
(pre 2003) (post 2003) Prostatectomy Prostatectomy
1. Gelet et al J Endourol. 2000 Aug;14(6):519-28; 7. Poissonnier et al Prog Urol. 2003;13(1):60-72; 3. Chrouser et al J Urol. 2005
Jun;173(6):1953-7. 4. Gillitzer et al J Urol. 2004 Jul;172(1):124-8. 5. Shrader-Bogen et al. Cancer. 1997 May 15;79(10):1977-86. 6.
Lim et al J Urol. 1995 Oct;154(4):1420-5.

42. HIFU RISULTATI TERAPIA
FOCALE: EVIDENZE AD OGGI
Emiablazione prostatica con HIFU
Sonablate 500
25 pts, FU medio:34 mesi. bDFS a 2 anni
= 83,3%; biopsie neg. a 1 anno = 82%
(Muto et Al, Jpn J Clin Oncol,2007)

43. HIFU FOCALE E COSTI A CONFRONTO
 Costo medio P.R.R. * € 6.500
 Costo medio RT esterna € 5.500
 Costo medio brachiterapia € > 10.000
 Costo medio HIFU focale ** € 3.000
 * Rimborso DRG reg. Lombardia € 4.000
 ** “ “ “ 2.800

44. FOLLOW-UP DOPO TERAPIA
FOCALE
 Deve necessariamente prevedere
determinazioni seriate del PSA almeno ogni
6 mesi
 Biopsia di controllo a 1e 3 anni e in caso di
incremento del PSA > 0.4 ng/ml/anno
 Impiego eventuale nomogrammi per
PSADT previsti per pazienti in Sorveglianza
Attiva

45. TERAPIA FOCALE: CONCLUSIONI
 Il razionale per il ricorso alla terapia focale è solido e
condiviso dalla maggior parte delle Istituzioni Internazionali
 I risultati preliminari dischiudono scenari molto interessanti
per molti pazienti con malattia biologicamente monofocale
a basso rischio di progressione
 Occorrono trials clinici prospettici controllati per stabilire
l’efficacia del controllo oncologico e la sicurezza di questo
approccio nonché per stabilire quale delle metodiche oggi
disponibili abbiano realmente i requisiti per divenire nel
prossimo futuro uno standard terapeutico per pazienti
selezionati