La ripresa della malattia dopo la prostaectomia radicale

1. La ripresa di malattia dopo
prostatectomia radicale per
carcinoma prostatico
Giancarlo Comeri
Castellanza

2. Distribuzione della malattia per combinazione di
stadio patologico e Gl score in 2370 uomini
sottoposti a P.R.
Han, Partin et al, J Urol 166, 2, 2001

3. Necessità di trattamenti di II linea dopo RRP,
RT o Crio, senza trattamento adiuvante (p =
0,01)
Quota di tratt. II
linea/persona-anno a
Crudo Aggiustato
rischio
0,12
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0
RRP RT Crio
Le quote “crude” sono state aggiustate per F-U, etnicità, tipo di assicurazione, età di
diagnosi, TNM, PSA e Gleason
Carrol, Eur Urol 2001

4. Comportamento del PSA dopo PR
• Discesa a livelli indosabili (< 0,1 ng/ml) dopo
3-4 settimane dall’intervento: possibile
eradicazione della malattia
• Discesa a valori > 0,2 ng/ml: possibile malattia
residua
• Risalita dopo mesi o anni da valori indosabili a
> 0,2 ng/ml: recidiva biochimica di malattia
• PSA dosabile ma stabile: problemi tecnici o
eventuale altra fonte di PSA (ghiandole
periuretrali o K mammario)

5. Probabilità attuariale di bf post PR in
differenti epoche di gestione del CaP
Han, Partin et al, J Urol 166, 2, 2001

6. Monitoraggio dopo trattamento radicale
• Determinazioni seriate del PSA
– 1° anno ogni 3 mesi
– 2° - 5° anno ogni 6 mesi
– Dal 6° anno ogni 12 mesi

7. Metodi determinazione PSA e RCDL
(Residual Cancer Detection Limit)
• Tandem R (standard) = 0,2–0,4 ng/ml
• IMx (+ sensibile) = 0,1 – 0,2 ng/ml
• Tosoh (ultrasensibile)* = 0,03 ng/ml
*Anticipo individuazione bF = 2 anni
Prestigiacomo, 1994 – Yu, 1995

8. Sopravvivenza libera da progressione
biochimica (< pT2b) dopo P.R.
Autore n. pazienti % a 5 anni % a 10 anni
Paulson, 1990 242 -- 88
Walsh, 1994 356 -- 85
Catalona, 1994 590 91 --
Ohori, 1994 226 94 90
Gerber, 1996 1354 -- 91
Pagano, 1996 99 90 65
Oefelein, 1997 24 83 53

9. Recidiva a 10 anni per T1 – T2 PC dopo
P.R.
Biochimica 18%
Locale 8%
*
A distanza 9%
Biochimica 50 %
Locale 25 % **
* Pound, 1997 - ** Zincke, 1994

10. bf dopo PR: pT2a vs pT2bN0 ( TNM 1997)
• Analisi multivariata:
• pT2a = 95% PSA free survival a 10 anni
• pT2b = 93% “ “ “ “ “
Freedland et Al, 2004

11. Intervallo medio fra PR e bf
• Da 19 a 24 mesi in tre casistiche diverse
– Patel 1997
– Prutmi 1997
– Pound 1997

12. Progressione clinica e bf
• Anticipata da elevazione del PSA  94% dei casi
• Senza elevazione del PSA  6 % dei casi
Catalona, 1995

13. Intervallo fra bF e mortalità Ca-specifica
correlate allo score di Gleason
• GS 7 11 anni
• GS 8 9,5 anni
• GS 9 – 10 7,5 anni
Iselin 1999

14. Fattori indipendenti predittivi di recidiva
biochimica dopo P.R.– analisi multivariata
• PSA pre-operatorio
• Gleason sul pezzo chirurgico
• Margini chirurgici positivi
Kupelian et al., 1997

15. PSA preoperatorio / tasso recidive
• PSA < 4 ng/ml 5%
• PSA 4-10 ng/ml 7%
• PSA > 10 ng/ml 29 %
Catalona, 1995

16. Predittività del PSA e del
grading pre-operatorio
• PSA > 10 ng/ml  solo 30 % mantiene PSA
indosabile a 10 anni
• GLS > 7  < 50% mantiene PSA
indosabile a 10 anni
Pound et al., 1997

17. Sopravvivenza libera da progressione per
Gl. Score su 518 pazienti sottoposti a PR
Blute et al., J Urol 165, 1, 2001

18. Margini chirurgici positivi e bf (malattia
organo-confinata)
margini positivi: bf + nel 66%
margini negativi: bf + nel 9,8%
Frazier, 1993

19. BIOPSIA: impatto della PPB sulla bf
La Percentuale di Biopsie Positive (PPB) risulta
significativamente associata alla percentuale di
bNED :
• 67% se PPB <= 33%
• 52% se PPB fra 34 e 66%
• 30% se PPB >= 67%
• Wong etAl. 2004

20. Ruolo predittivo della percentuale di
frustolo interessato da Ca nella biopsia
• La percentuale di tessuto canceroso nelle biopsie
positive è più utile della percentuale di biopsie
positive (PPB) sul totale dei prelievi nel predire lo
stadio patologico del tumore e la ripresa di malattia
dopo PR
SEARCH database Study Group, 2003

21. bf dopo PR: fattore età
• Età > 70 anni costituisce fattore prognostico
indipendente peggiorativo
• Recidività doppia rispetto a pazienti più giovani
Obek, 1999

22. bf / familiarità / razza
• bF non è significativamente peggiore nei
parenti con una familiarità di CaP ed è
indipendente dalla razza
Narain et al., 2001

23. Recidiva CLINICA dopo bF
• Su 51 uomini seguiti senza terapia dopo bF
31 %  recidiva locale
69 %  metastasi a distanza
Partin et al., 1994

24. Intervallo medio fra bf e recidiva clinica
• 19 mesi (da 7 a 71 mesi)
Frazier, 1993

25. Fattori maggiormente predittivi di
localizzazione di recidiva clinica – analisi
multivariata c/o Cleveland Clinic
• Per recidiva locale = margini chirurgici positivi
• Per recidiva a distanza = micrometastasi linfonodali
D’Amico, 1995

26. Altri fattori predittivi di localizzazione della
ripresa clinica di malattia dopo P.R.
° Grading
• Tempo intercorrente fra PR e bf
• PSA-v
• PSA doubling time (PSA-dT)

27. GRADING E TIPO DI RECIDIVA
• GS >= 7 • GS <= 5
• Maggiore probabilità • Maggiore probabilità
di malattia metastatica
di recidiva locale
Partin et Al., 1994

28. Timing della risalita PSA / tipo di recidiva
• Risalita durante 1° anno
– 7 % recidiva locale
– 93 % malattia metastatica + recidiva locale
• Risalita durante 2° anno
– 61 % recidiva locale
– 39 % malattia metastatica
Pound, 1997

29. Intervallo medio fra PR e recidiva clinica
• Se bF precede diffusione metastatica  20 + 18
mesi
• Se bF precede recidva locale  33 + 13 mesi
Partin et al., 1994

30. Predittività della PSA-V
• Nel 94 % bf  recidiva locale:
PSA-v< 0,75 mcg/ml/anno
(vs 46% bf  metastasi)
Kupelian et al., 1997

31. PSA doubling time e tempo a recidiva:
significati
• Tempo a recidiva  Estensione di
malattia recidiva dopo chirurgia
• PSA-dT  Rappresenta l’aggressività
biologica del tumore primitivo

32. PSA doubling time e tipo di recidiva dopo
PR
• < 6 mesi
– 33 %  metastasi a distanza
– 3 %  recidiva locale
– 64 %  no recidiva clinica
• > 6 mesi
– 2%  metastasi a distanza
– 18 %  recidiva locale
– 80 %  no recidiva clinica
Patel et al., 1997

33. Gleason e PSA dT
• Gleason secondario sembrerebbe essere
correlato più strettamente del primario con
tempo di raddoppiamento (osservazione su
165 bf)
Koch et al., 2000

34. Vantaggi del monitoraggio del PSA dT
• Intervento terapeutico (AD) solo nei pazienti
ad alto rischio di recidiva clinica a distanza
(PSA dosabile entro 3 mesi e doubling time <
6 mesi)
• osservazione in tutti gli altri
• abolizione esami + costosi (TC, scintigrafia) in
pazienti selezionati a basso rischio con PSA
divenuto misurabile oltre i 5 anni e doubling
time > 24 mesi.
Patel, 1997

35. Recidiva locale o a distanza ?
fattori prognostici
• In favore di malattia • In favore di recidiva locale
metastatica (probabilità (probabilità 90 %)
93%) – N-
– N+ – SV-
– S.V.+ – Gleason Score < 5
– Gleason Score > 7 – bF > 12 mesi dopo PR
– bF < 6 mesi dopo PR – PSA dT > 6 mesi
– PSA dT < 6 mesi (media (media 11,7)
4,3) – PSAV < 0,75
– PSAV> 0,75 ng/ml/anno ng/ml/anno
Partin et al., 1994 – Trapasso et al., 1994

36. Importanza dei modelli biostatistici
predittivi di bf
• Identificazione gruppi ad alto
rischio per
– Terapie adiuvanti
– Sorveglianza stretta
– Counseling

37. Nomogrammi: scale che utilizzano un
algoritmo per prevedere un esito
• Migliori di tutte le altre possibilità di
stratificazione del rischio
• Consentono per ogni singolo paziente una
previsione molto più appropriata
• Particolarmente interessanti quelli che fanno
riferimento al dT del PSA
Kattan MW, 2003

38. Possibile Workup nelle bf dopo P.R.
• Esplorazione rettale
• Fosfatasi alcalina
• Ecotomografia transrettale
• Biopsia transuretrale dell’anastomosi
• Agobiopsia transrettale perianastomotica
• S-PSA e U-PSA dopo massaggio del letto prostatico
• Scintigrafia ossea total body
• TC o RMN pelvica
• PET total body con 11C- Colina
• Radioimmunoscintigrafia
• RT-PCR

39. Agobiopsia dell’anastomosi uretro-
vescicale
• Biopsia digito-guidata
– 42 % positività se progressione del PSA
(vs 0% positività se PSA indosabile)
• Biopsia eco-guidata
– 50 % positività
• Talora necessarie multiple sedute bioptiche per
confermare recidiva locale
Dyaa, 1998 – Fowler, 1995 – Connolly, 1996 –Scattoni et Al, 2004

40. Limiti della biopsia dell’anastomosi
• Sensibilità discreta con PSA elevato
(71  86 % se PSA > 7 ng/ml)
MA
• Solo 25 % positività della biopsia con PSA < 1 ng/ml
Sudakoff, 1996 – Connolly, 1996 – Schild, 1996

41. Biopsia dell’anastomosi
• Resta al momento il metodo più sensibile per fare
diagnosi di recidiva locale specialmente se il PSA è
ancora basso.
Scattoni et Al. , 2004
° La decisione di utilizzare la RT di salvataggio per bf
dopo prostatectomia radicale può essere presa senza
dover necessariamente documentara la recidiva
locale mediante biopsia.
Koppie et Al., 2001

42. Variazioni PSA dopo massaggio
anastomosi
• PSA serico  nessuna variazione
• PSA urinario incrementato nel 1° getto
U-PSA post > 2,5 volte = recidiva
locale istologicamente
U-PSA pre
confermata
N.B. – unico lavoro con piccolo
Malavaud, 1998 numero di pazienti

43. Scintigrafia ossea nella bf
• PSA < 8 ng/ml esclude metastasi ossee con valore
predittivo del 98,5 %
• Probabilità di scintigrafia positiva è inferiore al 5 %
fino a PSA > 40 ng/ml
Freites, 1991 – Katta, 1998

44. bf dopo PR - indicazioni alla scintigrafia ossea
• In pazienti senza terapia ormonale:
PSA > 30 ng/ml (Cher, 1998)
• in pazienti in terapia ormonale:
assenza di lavori di riferimento

45. TC e RMN pelvica
• Riconoscono solo recidive locali > 2 cm
• Inutili nel follow-up dopo prostatectomia radicale
Kramer et al., 1997

46. PET con 11C-Colina
• Esperienza Olandese (20p PR, 16 p RT)
• No falsi positivi
• Esatta localizzazione recidiva nel 38% paz. post PR
(confermata da biopsia o Scinti ossea)
• Esatta localizzazione recidiva nel 78% paz post RT
• Soglia minima PSA per positività = 5ng/ml
• In 10 paz. con PSA alterato ma PET negativo nessuna evidenza
clinica di Ca al momento dello studio
• De Jong et Al.,2003.

47. Radioimmunoscintigrafia
• Rispetto a biopsia anastomosi  gold standard USA
– Sensibilità 49 %
– Specificità 71 %
– PPV 50 %
– NPV 70 %

48. Valore prognostico delle cellule circolanti
(RT-PCR) nei pazienti con bf dopo PR
• Risultati preliminari suggeriscono che la positività di
cellule npl prostatiche nel sangue circolante dopo bf
mediante RT-PCR (Reverse Tanscriptase Polymerase
Chain Reaction) correla con:
• dT<6mesi
• progressione rapida della malattia
• fallimento della RT di salvataggio.
• Tombal et Al., 2003

49. Alternative terapeutiche per ripresa di
malattia post PR
• Attesa
• Radioterapia  recidiva locale
• HIFU  recidiva locale evidenziabile alla TRUS
• Ormonoterapia  recidiva sistemica

50. RT di salvataggio nelle recidive locali dopo PR
USA: 25 % dei pazienti operati RRP
RT entro 5 anni
PSA indosabile dopo RT 68 % dei casi

51. Intervallo bf dopo PR e risposta alla RT
Recidiva PSA n. PSA indosabile 2
n. totale
(anni) o + anni dopo RT
Meno di 1 16 1 (6)
1–3 66 16 (24)
3–5 44 12 (27)
>5 16 7 (44)
Cadeddu, 1998

52. RT post-prostatectomia radicale
• Alla ripresa biochimica di malattia (1) o solo
dopo biopsia positiva (2) ?
• Tempo medio a progressione
– 61,7 mesi in 1
– 18,6 mesi in 2
Nudell et al., 1999

53. Radioterapia post bf
risultati
• Casistiche non selezionate
• Riduzione del PSA a livelli indosabili per
tempi variabili dal 10 al 68 % dei casi
• PSA indosabile per almeno 5 anni = 10 %

54. RT dopo prostatectomia radicale
se margini positivi e PSA indosabile
RT adiuvante o terapeutica ?
• RT terapeutica = RT adiuvante quando PSAi < 1,0
ng/ml
• RT terapeutica < RT adiuvante quando PSAi > 1,0
ng/ml
Nudell et al., 1999

55. bf dopo P.R. + RT adiuvante
Carrol, Eur Urol, 40/S2/01

56. RT adiuvante dopo PR per margini positivi
• Indicazioni
– Sorveglianza se margine + unico e focale e GLS
<7
– RT adiuvante se margini positivi estesi e GLS > 7
Grossfeld et al., J urol 2000

57. RT adiuvante dopo PR per singolo
margine positivo
• pT2 con singolo margine + 90
80
 RT adiuvante vs no RT 70
60
50
40
– 88 % progression free (RT) 30
20
– 59 % progression free (no 10
RT) 0
RT adiuvante No RT
Leibovich et al., 2000

58. RT adiuvante nei pT3 N0
• Sopravvivenza a 5 anni senza bF
• RT = 89 % (95 % C.I.: 76 – 100 %)
• OBS = 55 % (95 % C.I.: 34 – 79 %)
• 88 % di riduzione del rischio nei RT trattati

59. Candidati ideali per RT dopo bF
• T basso grado
• T basso stadio
• Aumento PSA > 12 mesi dopo PR
• PSA dt > 6 mesi
• PSA all’inizio del trattamento < 1,0
ng/ml
Takayama et al., 1994 – Egawa et al., 1999

60. Quale terapia ormonale dopo bf ?
• Castrazione
• Blocco androgenico totale (BAT) permanente
• BAT intermittente

61. Deprivazione androgenica nella bf
Precoce o ritardata ?
• VACURG (1973): nessun vantaggio sulla sopravvivenza con
orchiectomia precoce rispetto a comparsa dei sintomi
• NCI Intergroup Study (1995): BAT precoce vantaggioso
rispetto a LHRH solo per metastasi di piccolo volume
• t. a progressione: + 28 mesi
• Sopravivenza: + 19 mesi
• (FU 5 anni)
(Goldemberg, 1995)
• Teoricamente vantaggi ancora maggiori nella bf (no studi
clinici)

62. Deprivazione androgenica per bf
• Solitamente l’ansia del paziente di fronte al
PSA che sale progressivamente porta a
superare gli interrogativi intellettuali sul
miglior timing della terapia ormonale.
• Per efficacia, costi e preservazione della
qualità della vita, la deprivazione androgenica
intermittente rappresenta un’opzione molto
attraente ma attende ancora i risultati di studi
randomizzati

63. Antiandrogeni in monoterapia
(flutamide 750 mg/die – Bicalutamide 150 mg/die)
• In pazienti metastatici e localmente avanzati:
risposte del PSA inferiori all’endocrinoterapia
tradizionale
• Idem associando flutamide e finasteride
• Mancano studi clinici pubblicati nella bF

64. Terapia della bF – prospettive future
• Induzione di risposta immunitaria anti tumorale
specifica mediante vaccino-terapia anti TAA
• Terapia genica

65. Terapia dopo ripresa di malattia
conclusioni
Ad oggi mancano studi prospettici
randomizzati che dimostrino la possibilità di
modificare la storia naturale del tumore

66. Grazie per l’attenzione !

67. Linee guida ASTRO per bf dopo RT (1)
• Tre incrementi consecutivi di PSA sono
ragionevole definizione di bF dopo RT - Per
trials clinici la datazione della recidiva
dovrebbe essere il punto intermedio fra Nadir
del PSA dopo RT e il primo di 3 aumenti
consecutivi.
• Se isolata non giustifica inizio di trattamento
adiuvante - Non è equivalente a recidiva
clinica - E’ comunque “end point” precoce
appropriato per trials clinici.

68. Linee guida ASTRO per bF dopo RT (2)
• Nessuna definizione di bF è stata considerata
esser surrogato di progressione clinica o
predittiva di sopravvivenza
• Il Nadir del PSA è un robusto fattore
prognostico ma nessun livello assoluto è una
discriminante valida fra successo e insuccesso
terapeutico. Il Nadir del PSA è simile per
valore prognostico alla variabili prognostiche
pre-trattamento
ASTRO, 1997

69. RT esterna per CaP T1-T2
I risultati della RT sono DOSE-CORRELATI
• Esperienza combinata di 9 istituzioni USA con 4839
pazienti T1-T2
A parità di FU ( 5.8 anni ):
• PSA-DFS = 69% dose >= 72 Gy
• PSA-DFS = 63% (p< 0.046) dose < 72 Gy
• Kupelian et Al,2005

70. Recidiva biochimica e clinica dopo RT
definitiva: 285 pz T1 e T2
• Recidiva clinica a 10 anni 52 %
• Recidva biochimica a 10 anni 67 %
Rosenzweig et al., 1995

71. Fattori predittivi per bf dopo RT
• Stadio
• Grading
• Percentuale Biopsie Positive ( PPB)
• PSA pre-trattamento
• Nadir PSA post-RT (< 1 ng/ml)
Rosenzweig et al., 1995

72. Sopravvivenza libera da progressione
in relazione allo stadio
A = stadi A2 e B B = stadi C
Kenneth et al, J Urol, 153/2, 1995

73. Sopravvivenza libera da progressione
in relazione al grading
A = ben diff. B = moderatamente diff. C = poco diff.
Kenneth et al, J Urol, 153/2, 1995

74. Diagnosi di recidiva clinica locale dopo bf
post RT
• Biopsie sistematiche hanno evidenziato che la
clearance delle cellule tumorali può proseguire
anche fino a 30 mesi, con parallela caduta del
PSA
• Inutili biopsie fino a quando non si raggiunge il
nadir del PSA
• Crook et Al., 1996

75. Biopsia prostatica e bf post RT
• PSA > 2,5 ngr/ml  71 % biopsie positive
Dugan et al., 1991

76. Brachiterapia: risultati a 10 anni
• Correlati ai gruppi di rischio
• Basso rischio BSF = 85%
• Rischio intermedio BSF = 77%
• Alto rischio BSF =45%
• Sylvester et Al., 2003

77. Alternative terapeutiche per ripresa di
malattia post RT
• Chirurgia di salvataggio
• Crioterapia
Recidiva locale
• HIFU
• RITA
• Ormonoterapia Recidiva sistemica

78. CHIRUGIA DI SALVATAGGIO POST RT
• Morbidità oggi molto ridotta rispetto al passato
allorchè erano molto elevate le probabilità di:
• Fistola rettale
• Incontinenza urinaria totale
• Stenosclerosi dell’anastomosi uretro vescicale
• Oggi costituisce trattamento ragionevole in pazienti
selezionati con ripresa di malattia dopo RT
• Vaidja e Soloway, 2000; Rigatti, 2002

79. CRIOTERAPIA, HIFU, RF post RT
• Tutti gli Autori che ne dispongono e praticano
routinariamente queste tecniche riportano
risultati mediamente buoni anche se
l’esperienza è in tutti i casi molto limitata e
con FU insufficiente per una valutazione
definitiva

80. ORMONOTERAPIA
Negli USA la tendenza ad utilizzare l’ORMONOTERAPIA
di fronte a una ripresa di malattia dopo RT nei soggetti
sotto i 65 anni riscuote i più alti favori (35%) rispetto alla
PR (25%), alla brachiterapia (20%) e alla vigile attesa
(19%), mentre nei soggetti più anziani trova più favore
l’osservazione senza terapia (43%) rispetto alla terapia
ormonale (35%), alla brachiterapia (17%) e alla PR (4%)
Sylvester et Al., 2001

81. Sopravvivenza attuariale a 10 anni bF+ o bF-
Totale
bF (213) No bF (919) P
(1132)
PSA < 10 93 94 93 0,55
PSA > 10 84 83 91 0,98
T1 – T2a 95 97 95 0,28
> T2b 76 73 88 0,63
Gl. Score < 6 93 90 95 0,80
Gl. Score > 7 86 87 89 0,35
Est. Extracaps. 87 88 89 0,27
Inv. Vescicole 75 69 96 0,61
Margini pos. 85 86 86 0,58
Meta L.N. 85 83 100 ----
Faiyaaz, 1999

82. Quando e come la radioterapia dopo bF ?
• Solo se dimostrata precedentemente recidiva
locale
• ad alte dosi (almeno 70 Gy)
Cadeddu, 1998

83. bF dopo trattamenti con intento radicale:
opzioni terapeutiche
Opzioni di trattamento
Risalita PSA Fattori di rischio
Post RRP Post-RT
PSA > 10 ngr/ml Scinti ossea + ADT
Precoce (PSA-dt
Gleason > 7
rapido) ADT precoce o
Stadio T3 Scinti ossea -
ritardata
Chirurgia di
PSA < 10 ngr/ml RT
salvataggio
Tardiva (PSA-dt Gleason < 7
lento) WW WW
Stadio T2
Nuove terapie Nuove terapie

84. IAD – EORTC: studio “relapse” EC 507
RRP – PSA p.o. < 0,5
PSA relapse > 1,0
AD per 6 mesi = Leuprorelina 11.25 + CPA 1 mese
PSA < 0,5
Intermitente RANDOM Permanente

85. Risultati IAD sulla progressione biochimica
n. cicli 1 2 3 4
n. pazienti 26 13 4 1
PSA medio iniziale 6,3 8,8 17 8
Ciclo non
Durata media ciclo (mesi) 20 17 16
completato
T. Medio senza terapia 58 47 44 “
T. Medio senza terapia % 11,6 8,0 7.0 “
T. Medio di oservazione 48 mesi
N. Casi di progressione ad androgeno-indipendenza = nessuno
Kurek, 1999

86. Conclusioni ?

87. Nomogramma di Partin – 1
Partin et al., Urology 58/6, 2001

88. Nomogramma di Partin – 2
Partin et al., Urology 58/6, 2001

89. Probabilità attuariale di bF in 112 uomini con
GPS 7, margini +, vescicole neg. e L.N. neg.
Pound et al., J Urol 165, 2001

90. Sopravvivenza libera da progressione a 10 anni in
accordo con Gleason score (CaP localizzato)
Autore GPS < 3 GPS 4-6 GPS > 7
Zincke, 1994 71 % 53 % 35 %
Catalona, 1994 89 % 78 % 51 %
Pagano, 1996 -- -- 32,5 %
Omori, 1994 -- -- 45 % a 5 anni
Oefelin, 1997 -- -- 53 %

91. Timing p.o. del PSA
• Predittivo della recidiva locale versus metastasi a
distanza
• 1° anno:
– 1,7% recidiva locale
– 93% metastasi ematogene (+ recidiva locale)
Pound, 1997

92. PSAM RT-PCR preoperatorio e bF
• PSAM RT-PCR preoperatorio positivo
significativamente correlato (p < 0,04) con bF
(50 % vs 18 %) dopo RRP
• Disseminazione ematogena di cellule epiteliali
prostatiche in corso di RRP non è coinvolta nella
bF dopo F.U. medio di 2 anni
Eschwege, 2000

93. Sopravv. attuariale a 10 aa con terapia II linea
bF no terapia bF si terapia
P
(114) (99)
Età < 65 anni 48 54
0,44
Età > 65 anni 52 46
PSA < 10 50 34
0,22
PSA > 10 50 66
T1 – T2a 68 47
0,008
> T2b 32 53
Gl. Score < 6 22 14
0,039
Gl. Score > 7 78 86
Est. Extracaps. 73 93 < 0,001
Inv. Vescicole 30 54 < 0,001
Margini pos. 61 84 < 0,001
Meta L.N. 8 24 0,001

94. Criteri di terapia dopo bF (FU 6 mesi)
% trattati su parametri
% trattati se doubling t.
patologici (pT3,
< 12 mesi
Margini +, Gl.s. > 7)
Sensibilità 100 63
Specificità 61 4
Valore preditt. Pos. 36 17
Valore preditt. Neg. 100 40
Accuratezza 68 20
Pz. Trattati 50 85
Pz. Tratt. senza necess. 32 71

95. Cinetica PSA / risposta alla RT (Egawa, 1999)
Tot. Pz. PSA indosabile dopo RT a mesi:
13-24 25-36 37-48 49-60 P
Nadir del PSA dopo RT
< 0,1 24 3 3 0 0
0,99
> 0,1 14 0 0 2 1
Tempo alla recidiva biochimica
< 12 27 2 0 1 1
0,08
> 12 11 1 3 1 0
PSA pre RT
<1 26 3 3 2 0
0,22
>1 12 0 0 0 1
PSA doubling time
< 12 19 1 0 1 1
0,24
> 12 16 2 3 1 0

96. IAD dopo bF (PR e RT) - protocolli
Autore n. Pz Terapia PSA (ng/ml) Mesi di terapia
Inizio Stop Ripresa Induz. Ri-ter.
Tunn, 96 20 LA+CPA >3 < 0,5 >3 9 9
Higano, 96 10 LA+Flut n.d. <4 <4-40 9-12 9-12
Bales, 96 13 LH+AA n.d. n.d. n.d. >8 n.d.
Crook, 97 3 LA+Nil. n.d. <4 >10 8 8
Goldenberg, 97 15 LH+AA n.d. Nadir 10-20 >6 >6
Nadir
Grossfeld, 98 20 LH+AA n.d. n.d. Nadir Nadir
+2 mm
Kudek, 99 29 LA+CPA >3 < 0,5 >3 9 9

97. Terapia PSA – vaccinica (prostvac)
• 6 pazienti arruolati in un unico studio di fase I
• Somministrazione vaccino per via intradermica
• Nell’intervallo di IAD
• Tollerabilità buona
• Induzione immunità umorale anti-PSA in un solo
caso
Sanda, 1999

98. Nomogrammi
• Alcuni sono basati sullo stadio
patologico e sullo stato dei margini
chirurgici  attendibilità del 90 %
Scardino, 2002

99. PSA post PR e localizzazione recidiva clinica
Intervallo pre bF interv. bF/rec. Clin.
• Recidiva locale 33 mesi 13 mesi
• Recidiva a distanza 20 mesi 18 mesi
Partin, 1994

100. RT-PCR PSA
• Nel sangue periferico
• Nel midollo osseo
• Nei linfonodi

101. RT-PCR PSA midollare e predittività di recidiva
• Metodica ancora sperimentale
• Risultati contrastanti
• Notevoli limitazioni tecniche (standardizzazione)
• Possibile fattore prognostico indipendente
• Non utilità clinica immediata
• Da riservare a trials clinici
Wood, 1994 – Ellis, 1998 – Gao, 1999

102. Finasteride in monoterapia precoce nella bF
• Disegno dello studio: crossover verso placebo 12
+ 12 mesi
• Dosaggio: 10 mg/die
• Pazienti trattati: 120
• PSA d’ingresso: 0,6 – 10 ng/ml
• Risultati: a 2 anni in tutti i pazienti nuovo aumento
del PSA (non differenze significative rispetto al
placebo)
Andriole, 1995

103. Intervallo medio fra PR e recidiva clinica
• Se bF precede difffusione metastatica 
20 + 18 mesi
• Se bF precede recidiva locale  33 + 13
mesi
Partin et al., 1994

104. PSA ultrasensibile
• Correlazione significativa all’analisi multivariata
con
– Volume tumorale
– Margini chirurgici positivi
• Limiti
– La terapia della ripresa di malattia basata sulla sola
progressione biochimica è attualmente in discussione
Yu et al., 1997

105. Correlazione fra tipo di recidiva, grading e
margini
• Gleason > 7 e margini + raramente danno luogo a
recidiva locale isolata
• 112 pazienti  follow-up 10 anni
– bF 40 % a 5 anni 52 % a 10 anni
– Rec. Locale 6 % a 5 anni 6 % a 10 anni
– Rec. Distanza 7 % a 5 anni 16 % a 10 anni
 Implicazioni terapeutiche
Han et al., 2001

106. PSA-free survival a 5 anni
% PSA-free
survival a 5 anni
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
RT adiuvante No RT
Carrol, Eur Urol 40/S2/01

107. TERAPIA ORMONALE PER RIPRESA DI MALATTIA
QUANDO?
• In presenza di bf ad alto rischio di recidiva a
distanza (precoce innalzamento del PSA, PSA
dt < 6 mesi, PSAV >0,75 ng/ml/anno, alto
grado, alto stadio, PSA pre PR > 10)
• Nessuna dimostrazione di efficacia su
– Sopravvivenza
– Progressione di malattia
– Qualità della vita

108. Recidiva locale dopo P.R. per PC
localmente confinato
• Myers, 1983 8%
• Pound, 1997 8%
• Anschers, 1987 26 %
• Oesterling, 1987 25 %
• Walsh, 1988 10 %
• Blute, 1989 22 %
• Studer, 1993 32 %
• Zincke, 1994 25 %